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Brice Richez, DAR I, maternité
Femme enceinte ≠ femme + 12 kg
Complexité; dyade mère-fœtus
Modifications physiologiques de lagrossesse retentissementpharmacodynamique etpharmacocinétique
Placenta organe2
Présence du fœtus tératogénécité,foetotoxicité, accoutumance et sevrage,prématurité
Ex: distilbène:Œstrogène de synthèseAdministré à des femmes de 1950 à 1977 pour prévenir fausses couches…Fœtus exposés femmes présentent des malformations génitales, fausses couches à répétition, troubles de fertilité, grossesses pathologiques cancers
3
Action des agents de l’anesthésie sur lavascularisation utéro-placentaire et sur lemyomètre
Passage des mdt dans le lait maternel
4
5
Femme enceinte exclue des recherchescliniquesExtrapolation à partir des modèlespharmacocinétiques (personnes nonenceintes) impossibleSituations :
Analgésie du travailCésarienneChirurgie non obstétricale chez la femme enceinte
AbsorptionDistributionModèle compartimentalRelation pharmacocinétique/pharmacodynamiqueElimination Intérêt: peu d’étude chez femme
enceinte, pharmaco peut aider à comprendre, anticiper les modifications
6
7
Retard de vidange gastrique: absorption per-os
Absorption retardée du paracétamol entre 12-14 SA
Diminution sécrétion acide: élévation pH
En général, effet faible ou nul sur biodisponibilité (sotalol, propanonol, cefazoline)
8
Diminution de la CRF (-20%)Augmentation de la ventilation minute(+40%): du volume courant (+40%)FR non modifiéeAlcalose respiratoire compensée
Implications:Préoxygénation rapide mais faible réserveet désaturation rapide (Augmentationconso O2)TTT asthme: augmentation de l’absorption91.Cristescu. 2004
10
Augmentation du débit cardiaque dès le début de la grossesse (+40-50% à terme), encore accru durant le travail volume plasmatique ≈ 40% (1)Diminution des résistances vasculairesDébits sanguins régionaux (2):
Utérus 20-25%Reins 20%Foie : débit relatif, ≈ en L/min débit relatif des muscles squelettiques débit mammaire
11
Distribution des médicaments: plus rapide, mdt IVElimination
Sd de compression aorto-cave :Système de dérivation via veines épidurales puis l’azygosEngorgement des veines épidurales
Implications :HypoTA lors des ALRDiminution de l’espace de diffusion des 12
Augmentation du volume distribution:Augmentation vol plasmatiqueAugmentation masse graisseusePour substance hydrophile, lipophile
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HypoalbuminémieDiminution de l’alpha 1 glycoprotéineModification de la fraction libre des mdt,Modifications du volume de distribution et des clairances
14
15
Débit sanguin hépatique peu modifié
Métabolismes:Activité des différents CYP………….Augmentée pour une part et diminuée pour une autreExplique pour une grande part les modifications d’effet pendant la grossesse et les modifications posologiques nécessaires
NB: Activité des pseudocholinestérases16
Augmentation du débit sanguin rénal+ 60-80%Pic au 3e trimestre (1)
Augmentation du débit de filtration glomérulaire de 50%Sécrétion tubulaire inchangée (2)
Implications :Augmentation de la clairance de certains médicaments à élimination rénalePénicillines, digoxine, lithium (3)
17
1.Davidson, 19872. Swartjes, 19983. Anger, 2008, Tomson 2007
Modifications:Progressives du 1er T au post-partumRetour à l’état basal plus ou moins long suivant la fonction concernée
Modifications brutales lors du travail et de l’accouchement
18
Bolus IVAugmentation Vd, diminution albumineAugmentation clairanceC0, C max non modifiéesFraction liée non modifiéeDemi-vie prolongée
19
Augmentation de la demi-vie du thiopental
Récepteurs maternelsUtérus, débit utéro-placentairePassage transplacentaireConséquences foetales
20
augmentation de la sensibilité aux agents de l’anesthésie (halogénés (1), anesthésiques locaux (2), morphiniques…anesthésiques IV ?)Diminution dose propofol pour induction en début de grossesseA priori non liée à la progestérone
Diminution sensibilité aux vasoconstricteurs
21
1.T Gin, anesthesiology 19942. AC Santos, anesthesiology 19893. E Gerdin, Br J Clin Pharmacol 19924. M Bologa, J Pharmacol Exp Ther 1991
OAP liée à la tocolyse:SalbutamolNicardipineMême atosiban
Physiopathologie non élucidée: association des modifications grossesse, effets 2nd mdt
22
Utéro relaxants (halogénés, BZD, béta mimétique, adrénaline faible dose, progestérone, inhibiteur calcique, danrtolène, sulfate de magnésium)
Utérotonique (kétamine, gamma OH, prostaglandine (PGE2), adrénaline forte dose, AL forte dose)
Action indirecte d’une ALR23
A terme ≈ 700 ml/min
24
80-85% placenta
5% myomètre
10-15% endomètre
DUP ≈ (PAM utérine – PV utérine) / RV utérines
DUP dépendant de la PA maternelle
25
Facteurs affectant le DUPDiminution de la PA utérine
Augmentation de la pression
veineuse utérine
Augmentation des
résistances vasculaires
utérines-compression aorto-cave-bloc sympathique-hypovolémie-drogues hypotensives
-contraction utérine-hypertonie utérine (ocytocine)-décollement prématuré du placenta-convulsions
-HTA-vasoconstricteurs endogènes (catécholamines, vasopressine)-vasoconstricteurs exogènes (adrénaline, phéniléphrine
26
Effet d’une ALR sur le débit sanguin utéro-placentaire
Augmentation du flux sanguin utérin
Diminution du flux sanguin utérin
Analgésie du travailDiminution de l’activité sympathiqueDiminution de l’hyperventilation maternelle
HypotensionInjection IV d’AL adrénalineRésorption systémique des AL
27
Baisse DUP >> hypoperfusion fœtale >> SFA
28
Débit sanguin utérin (pas autorégulation):Concentration artérielle mdt:
Dose totaleSite d’injectionVitesse d’absorption : débit sanguin local, vasoconstricteur
Interaction mdt et métabolisme
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Propriétés physico-chimiques du médicament :Poids moléculaire (lipophile = 600 Da, hydrophile = 100 Da)Ionisation (fraction non ionisée peut diffuser)Fixation protéique, GB, tissus (forme libre traverse placenta)
Facteurs placentaires :Diffusion passive suivant la loi de Fick
Q/t = K.A.(Cm-Cf)/DQ/t= qtt de mdt transféré par unité de tempsK=constante de diffusionA=surface villositaire (à terme=11m2)Cm=concentration maternelle du mdtCf=concentration fœtale du mdtD=épaisseur de la membrane
30
Transport actif: placenta = organeInhomogénéité de la circulation maternelle et fœtale au niveau de la chambre intervilleuseFixation placentaireMétabolisme placentaire
31
Evaluation :rapport [veine ombilicale/veine maternelle]
32
Propriétés physico-chimiquesLiposolubilitéFixation protéique :
Taux albumine > à celui de la mèreAlpha1 globuline < à celui de la mère
Fraction ionisée du mdt :Equation Henderson-Hasselbalch
pKa = pH + log (cation/base)pH fœtus < pH maternel, forme ionisé coté
fœtal > coté maternelSi acidose fœtale, trapping des bases faibles
(AL)33
Circulation fœtale :3 shunts ; canal d’Arantius, foramen ovale et canal artériel50% du débit cardiaque fœtal vers le placenta sans perfuser les tissus
SNC :Myélinisation inachevéePart relative du débit sanguin cérébral plus importante / adulte
Métabolisme hépatique immature
Filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaires sont réduites
sensibilité particulière aux agents de34
Toute modification anatomique ou fonctionnelle du produit d’une grossesse à la suite d’un traitement administré au cours de celle-ci
35
Balance bénéfice/risque:
Épilepsie, asthme…
Alternative, arrêt ttt possible:
contre-indication
Atteinte fonctionnelle des organes due à une prise médicamenteuse lors de la deuxième partie de grossesse
Rats exposés in utero à isoflurane ont des modifications du comportement
Apoptose neuronale
Pas d’étude possible: éthique
Pas de preuve formelle36
BZD, morphinique: sevrage
Lithium
Prescription:Balance bénéfice-risqueContre-indication absolue: IECSi pas d’alternative: aminosides, diurétiquesUtilisation avec surveillance materno-fœtale: antiépileptiques
37
Médecine fœtale:Ttt des TSV fœtales
Maturation pulmonaire foetaleAction neuroprotectrice du MgSO4 sur le fœtus:
Administrée chez la femme à risque de prématurité avant 34 SADiminution du nbr de ramolissement cérébraux et de déficit moteur d’origine cérébrale (cochrane database)
38
Absorption:Distribution:Effet:Elimination:Passage placentaire
Modifié dans un sens ou dans l’autre en fonction des moléculesPas de règles universelles
Développer des modèles PK/PD: pour chaque molécule, en fonction du terme… 39
40
Compliqué?
41
Modèles fiables existent pour certaines moléculesModèle à 3 compartiments pour amoxicilline
Modèle à établir pour chaque moléculeVariabilité pdt grossesse, au cours du travail, lactation, post-partum
42
Définition de la dose:Études pour chaque moléculeEn fonction d’un effet quantifiable:
RachianesthésieTension artérielle
Dosages:LithiumAnticonvulsivantsD’un effet biologique: TCA
Etude des symptômes: 43
44
Anesthésique de référence en obstétrique Vd, fixation protéique =, clairance ½ vie
de la PAS et DUPMais ISR ; IOT entraîne une augmentation de 89% de concentration de NAD avec : 65% de PA et 42% des résistances dans artères utérines de 24% du DUP
Pas tératogène : utilisation ponctuelleEffet sur le nouveau-né :
Dose > 5 mg/kg, diminution du score d’APGAR et des scores neuro- 45
Dose recommandée = 5-7 mg/kg,Délai d’action ≈ 40 sec, durée d’action = 5-8 min
46
Délai d’action 30 sec, pic d’action 1 min, durée d’action 15 minDose d’induction = 1-1,5 mg/kgDose antihyperalgésique: analgésie travail, pas d’intérêt en postopératoire de césarienne
PAS et FC lors de laryngoscopie, pas de modification du DUPUtérotonique si dose > 2mg/kg : CI si hypertonie utérine, SFA, chirurgie non obstétricale, HTA Indications préférentielles : allergie, asthme et instabilité hémodynamique
Pas d’effet tératogène connuEffets sur le fœtus et NNé
[VO/VM] = 1,43Score d’APGAR fonction de la dose 47
Peu de données chez la femme enceinteDose = 0,2-0,3 mg/kgStabilité HD maternelle, mais ne prévient pas réaction sympathique de l’intubationAction sur DUP ?Pas d’effet tératogène connuEffets fœtaux et néo-nataux :
[VO/VM] = 0,58APGAR > 9, scores neuro-comportementaux favorables à 30 min et 2 h de vieInhibition sécrétion de cortisol
48
Pas d’AMM en obstétrique en France
Dose d’induction de 2-2,5mg/kg ; au dessus, dépression néonatale (score APGAR < thiopental, [VO/VM] = 0,67-0,85), délai 30 secGrande variabilité interindividuelle
2mg/kg en induction9-18 mg/kg/h en entretien
Volume de distribution et ½ vie d’élimination ≈ ceux en dehors de la grossesseClairance est augmentée :
Cl = 39 ml/kg/min métabolisme extra-hépatique (induction enzymatique, ou débit régionaux vers poumon et rein)
PA et FC, vasodilatation artères placentaires, DUP stable (1)
491.Soares de Moura. Int J Obstet Anesth 2010
Peu liposolubles, fortement ionisés faible passage placentaire, et absence de retentissement clinique chez le Nne
Succinylcholine 1 mg/kgRocuronium:
Induction: si 0,6 mg/kg mauvaises conditions d’intubation,0,9 mg/kg, mais curarisation prolongée
Passage transplacentaire des curaresmédicaments Dose [VO/VM]Succinylcholine 1mg/kg Indétectable
Atracurium 0,25mg/kg 0,05 à 0,2
50
51
Tératogénécité dans des conditions particulières d’utilisationVasconstriction utérine, action sur la méthionine synthétaseDiminue le risque de mémorisationSi administration < 20 min, pas d’effets néfastes sur le NNe [VO/VM] = 0,79
52
exposition précoce (≈9 SA) et prolongée (>12h)
Diminution de la contractilité utérine de façon dose-dépendante, à faible concentration n’altère pas la réponse du myomètre aux ocytociques
Tératogénécité suspectée, mais jamais démontrée lors d’AG au premier trimestre
Passage placentaire dépend de la liposolubilité[VO/VM]halothane = 0,35 ; [VO/VM]enflurane = 0,60
Coefficient de partition sang-gaz est inférieur chez le NNe élimination rapide
53
CAM diminué de 25-40% pour tous les halogénés
Pas de diminution de la CAM des halogénés (sévoflurane, anesthesiology 2010)
54
Induction: ISR, qualité de la laryngoscopie, conditions d’intubation
Entretien: chirurgie, réveil peranesthésique
55
Sensibilité accrue aux morphiniquesMolécules liposolubles passent la barrière placentaireModification du rythme cardiaque fœtalDépression respiratoire néo-natale
56
57
0
10
20
30
40
50
60
70
0 25 50 75 100 200 300 400 500
Dose morphine IT µg
0
10
20
30
40
50
60
70
0 1,25 2,5 3,75 5
CM Palmer & al Anesthesiology 1999
Dose morphine péridurale mg
[VO/VM]>1, accumulation fœtalePosibilité d’antogonisastion
Sufentanil[VO/VM] = 0,37
Morphinique de choix:Analgésie travail, PCA, APD et RPCRachiAG
0102030405060708090
intrathécal peridural intraveneux
durée d'analgésie (mn)
0123456789
10
EVA moyen1°part.
EVA moyen2°part.
EVAmediane1°part.
EVAmediane2°part.
bupi 0,015% + sufenta 1µg/ml
bupi 0,015% + fenta 2µg/ml
58
WR Camann Anesthesiology 1992
Alfentanil
Remifentanil: Pharmacocinétique séduisante pour
analgésie du travail par PCA Césarienne sous AG
Forme non ionisée passe la barrière placentairepH acideSFA trapping de l’AL chez le fœtus et toxicité (dose minimale efficace)
Nécessité de diminuer les dosesSensibilitéEspace de diffusion
Effet sur l’utérus:Lié à la technique d’ALRAugmentation tonus utérin aux fortes concentrations (lidocaine>4-7 µg/ml, vasoconstriction artère utérine si > 20 µg/ml)Effets bénéfiques APDDiminution du taux de catécholamine, modification tonus utérin et RCF (CARO 2006)
59
Passage placentaire : [VO/VM] = 0,52-0,69Utilisation intrathécale contre –indiquée (toxicité neurologique, Sd de la queue de cheval)Peu adapté, pour l’analgésie du travail :
Nécessité de nombreuses réinjectionsRisque de bloc moteur (dès 2e injection)Tachyphylaxie
Césarienne +++ en urgences sous APD (5-10-12,5 minutes) 60
[VO/VM] =0,25-0,30Absence d’effets fœtauxBloc dissocié :
Bonne analgésieAbsence de bloc moteur
Pas de tachyphylaxie
Rachi ED 95 10 mg (va à l’encontre des très petites doses)(anesthesiology 2004)Pas de diminution de doses chez l’obèse (anesthesiology 2011)
APD: 0,0625-0,125 mg/ml61
Anesthésiques locaux + Morphiniquesen péridural pour le travai l (2 )
Lyo ns & al Br. J. Anaesth. 1997
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
0 1 2 3 4
Fent any l (µg/ml)
Bup
ivac
aîne
co
ncen
trat
ion(
%)
Ef fet d u fen tan yl péridural su r la [C] d e bup i min imale eff icace ch ez 50% fem mes
[VO]/[VM] = 0,15-0,35Pas d’effets notables sur le NNEMoins puissant que bupi: 0,8Moindre toxicité
62
ALR:Analgésie du travail: bloc différentiel, faibles concentrationsConversion rapide en anesthésie: césarienne, lidocainePas d’échec de rachi: dose bupi >= ED 95 10 mg, morphinique obligatoireAnalgésie post-op: morphine IT, APD
63
Tératogénécité au 1er trimestre
64
Aplatissement des courbes de rythme cardiaque fœtalA la naissance :
Dépression respiratoireSyndrome de sevrageSyndrome extrapyramidal
A éviter si possible
65
Pas de restriction particulière chez la femme enceinteUtilisation systématique, épargne morphinique
66
Absence d’AMM si allaitement et contre-indiqué chez femme enceinteRisque de FCSPas de tératogénécité chez l’HommeRisque de fermeture du canal artériel :
Avec indométacineAprès 27SA, résolutif à l’arrêtEn cas de ttt > 3j
Diminution du débit urinaire fœtalA priori :
absence de risque avec les autres AINSArrêt du ttt 6-8 semaine avant terme
Efficacité remarquable dans l’analgésie post-césariennePasse peu dans le lait maternel, utilisation post-partumUtilisation ponctuelle au 2e T
67
Pas d’AMM si allaitementPrescription ponctuelle
68
Ephédrine : responsable de tachycardie maternelle et d’acidose fœtale
Utiliser en 1ere intention dans choc anaphylactique
Néosynéphrine : risque de bradycardie maternelle, mais pas d’acidose fœtale
Adrénaline et NAD : vasoconstriction utérine et ombilicale avec mauvaise tolérance fœtaleA réserver aux urgences thérapeutiquesChoc anaphylactique : éphédrine puis adréPas d’adré comme adjuvant de l’ALR
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70
AntibiotiquesAnticoagulantsAntiépileptiques…
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Particularités nombreusesImplication :
MaternellesFœtalesDéroulement grossesse
Un ttt mauvais pour la mère estmauvais pour le fœtus (l’inverse n’estpas vrai)
Césarienne = pas d’échec de latechnique
AG diti d’i t b ti72
Moins on en donne…
ALR >> AG
Centre de référence des agents tératogènes: www.lecrat.org/
73