LES FIBROMES UTERINS SYMPTOMATIQUES DE …gynecocolpoqc.ca/wp-content/uploads/2017/pdf/170209-00RSabbah.pdf · récepteurs à la progestérone ... (préservation de la fertilité

LESFIBROMESUTERINSSYMPTOMATIQUESDE40ANSÀLAMÉNOPAUSE;

TRAITEMENTMÉDICAL,EMBOLISATION

OUCHIRURGIE

[DRROBERTSABBAH,M.D.F.R.C.S.C](JAM2017)

Renseignementsàdivulguerfaculté/présentateur

• Faculté : Université de Montréal• CE PROGRAMME EST ACCREDITÉ PAR L’ UNIVERSITÉ LAVAL

• Relations d’intérêt commerciaux :– Recherche Pan Canadienne sur fibromes utérins : CAPTURE

– Bureau de conférencier/honoraires : honoraires pour conférence

AUCUNS INTERETS FINANCIÉS AVEC L INDUSTRIE

CONFÉRENCIER EN SANTÉ DE LA FEMME EN ÉDUCATION MÉDICAL CONTINU POUR ALLERGAN, MERCK, PFIZER, ORIMED, ABBVIE…

Objectifsd’apprentissage§ Acquérir les connaissances pour amorcer le traitement médical.

§ Maitriser la pharmacologie des modulateurs sélectifs des récepteurs à la progestérone

§ Employer adéquatement les différentes options thérapeutiques

§ Comprendre et savoir quand diriger la patiente en spécialité

Redefining the Management of Uterine Fibroids

A Focus on FibristalTM

ulipristal acetate

A Symposium for Canadian Obstetricians/Gynecologists

L’impactdesfibromes

Lesfibromesutérinssontfréquents

Incidencecumulativedesfibromes

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

36 38 40 42 44 46 48

Âge(années)

Noires

Blanches

Prévalencedesfibromescliniquementpertinents,%

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

36 38 40 42 44 46 48

Âge(années)

Noires

Blanches

AdaptédeBairdDD,etal.AmJObstetGynecol2003;188:100-7

Impactdesfibromesutérinssurlestauxd’hystérectomieauCanada

*Basésurlesdonnéesde2010:CIHI2010Report.https://secure.cihi.ca/free_products/Healthindicators2010_en.pdf †Basésurlesdonnéesde2013:https://secure.cihi.ca/free_products/HI2013_Jan30_EN.pdf

0

20

40

60

80

100

120

140

160

130 135

64

49 4839

108

66

44 45

28 27

Fibromesutérins

Problèmesmenstruels

Prolapsusgénital

Cancersgynéco.

Endométriose Autresconditions

RuralUrban

Tauxnationald’hystérectomieauCanada:320per100000femmes†

Effetsdemasseliésàlataille

etl’emplacementdesfibromes1,2

Troublesdelareproduction1,2

Problèmesdesaignement1,2

Onadémontréquecessymptômespeuventdiminuerlaqualitédevie3

Gammedessymptômesassociésauxfibromesutérins*

1.TropeanoG,etal.HumReprodUpdate2008;14:259-742.DownesE,etal.EurJObstetGynecolReprodBiol2010;152:96-102

3.ViswanathanM,etal.EvidRepTechnolAssess(FullRep)2007;154:1-122*Lesfibromesnesontpastoussymptomatiques

Prèsdelamoitiédesfemmessouffrantdefibromesontdessymptômesimportantsetsouventinvalidants1.

Lesfibromessymptomatiquespeuventêtreliésà3 :



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Diagnostic

Bilandiagnostique§ Investiguer selon la présentation clinique

l Saignements menstruels anormaux1

q Bilan sanguin (hémoglobine, ferritine)q Biopsie de l’endomètre selon les lignes directrices pour

exclure une pathologie

§ Les sarcomes utérins sont rares (3 à 7 / 10 000)2

q L’incidence peut être plus élevée chez les femmes subissant une chirurgie3

q Aucun test diagnostique pour détecter un sarcome

1.SinghS,etal.JObstetGynaecolCan2013;35:473-9;2.BrooksSE,etal.GynecolOncol2004;93:204-8;3.SeidmanMA,etal.PLoSOne2012;7:e50058

Bilandiagnostique(suite)§ L’imagerie est importante pour déterminer l’emplacement des fibromes

et exclure d’autres pathologies

l Sous-séreux, intramuraux, sous-muqueux

§ Échographie pelvienne : endovaginale ou transabdominale

§ Échographie par infusion d’un agent de contraste (gel, sérum physiologique)

§ IRM : permet de determiner l’emplacement, la taille, le nombre et la perfusion des fibromes

§ Hystéroscopie

1.KhanAT,etal.IntJWomensHealth 2014;6:95-1142.SinghS,etal.JObstetGynaecolCan 2013;35(5eSuppl):S1-S28IRM=imagerieparrésonnancemagnétique

Systèmedesous-classificationdesléiomyomes

SM- Sous-muqueux

0 Intracavitaire pédiculé1 <50%intramural2 ≥50%intramural

A- Autre 3 Touchel’endomètre;100%intramural4 Intramural5 Sous-séreux ≥50%intramural6 Sous-séreux <50%intramural7 Sous-séreux pédiculé8 Autre(préciser, p.ex.cervical,parasitaire)

02

3

14

56

7

02-5

PolypeAdénomyoseLéiomyomeMalignitéethyperplasie

CoagulopathieDysfonctionnementOvulatoire

EndométrialIatrogéniqueNon encoredéterminé

Sous-muqueuxAutre

MunroMG,etal. IntJGynaecolObstet 2011;113:3-13

ClassementPALM-COEINdesSUA

SUA=saignementsutérinsanormaux

PALM = Critères structurelsobjectifs sur le plan visuel

COEI = non liés à des anomalies structurellesN = entités non encore déterminées



ulipristal acetate


Lapriseenchargedesfibromesutérins

Lesoptionspourlapriseenchargedesfibromesutérinssymptomatiques

§ Le traitement idéal devrait être en mesure de :l contrôler les signes et symptômes

l produire une réduction soutenue de la taille des fibromes

l préverver la fertilité s’il y a lieu ou si désiré par la patiente

§ Le choix du traitement est influencé par :

l la gravité des symptômes, le volume, la localisation

l l’âge de la patiente

l les besoins de la patiente (préservation de la fertilité ou de l’utérus)

l l’expérience du clinicien

l la disponibilité du traitement.

l le coût

l Le profil d’effets indésirablesMillerCE.JMinimInvasiveGynecol2009;16:11-21

Lesapprochesdetraitementpourlesfibromesutérins

§ Conservatrices§ Médicales§ Chirurgicales§ Interventionnelles

Uterine artery embolization

MRI-guided focused ultrasound

BrölmannH,etal.InternetJGynecolObstetrics 2007;10.http://ispub.com/IJGO/10/1/6739

DirectivescliniquesdelaSOGC2015 :PriseenchargedesléiomyomesutérinsAlgorithmede

traitementMyomes utérins

Asymptomatiques Symptomatiques

Surveillance clinique Préménopause Postménopause

AutrePréservation de

l'utérusPréservation de la

fertilitéHausse de la

fertilité

Voir la directivepertinente de la

SOGC

SUA

Traitement médical :•SPRM (ulipristal)•CO•Danazol•DIU-LNG•Acide tranexamique•Agonistes de la GnRH ±compensationTraitement chirurgicalMyomectomie•Hystéroscopique•Laparoscopique•Laparotomie

Effets de volume ±SUA

Traitement médical :•SPRM (ulipristal)•Agonistes de la GnRH ±compensation

Traitement chirurgicalMyomectomie•Hystéroscopique•Laparoscopique•Laparotomie

Effets de volume ±SUA

Traitement interventionnel :•EAU•UCG-RM•Myolyse

Traitement chirurgicalMyomectomie ± AE•Hystéroscopique•Laparoscopique•Laparotomie

Analyses :•Biopsie endométriale•Imagerie•Hystéroscopie

Hystérectomie ±SOB

Myomectomie hystéroscopique

SOB=salpingo-oophorectomie bilatéraleAE=ablationdel'endomètreDIU-LNG=dispositifintra-utérinlibérantdulévonorgestrelUCG-RM=ultrasonsconcentrésguidésparrésonancemagnétiqueCO=contraceptifsorauxEAU=embolisationdel'artèreutérine

VilosGAetal.JObstetGynaecolCan 2015;37:157-78

Approchesinterventionnellesdansletraitementdesfibromesutérins

§ Embolisation de l’artère utérine§ Échographie focalisée guidée par imagerie

Traitement des fibromesÉchographie focalisée guidée par résonance magnétique

Fibrome

Bobine pelvienne

Plan focal

Tampon de couplage

Table d’IRMTransducteur

Système de positionnement

Eau dégazée

FibromeParticules de

polyvinyle

Artère utérine

Cathéter

Utérus

EMBOLISATIONDESFIBROMESUTÉRINS(EFU)

§ L’EFU DOIT ÊTRE CONSIDÉRÉE SEULEMENT CHEZ LES PATIENTES SYMPTOMATIQUES DE LEURS FIBROMES OU AVEC UNE PROBLÉMATIQUE RELIÉE AUX FIBROMES CHEZ QUI UNE CHIRURGIE SERAIT ENVISAGÉE ET QUI CHOISISSENT SOIT PAR CHOIX OU POUR D’AUTRES RAISONS DE NE PAS SE FAIRE OPÉRER

§ LA PATIENTE QUI DÉSIRE DE FUTURES GROSSESSES DOIT ETRE AVISÉE ET CONSEILLÉE SUR LES LIMITES DE CETTE PROCÉDURE ET SUR LE FAIT QUE LES DONNÉES À LONG TERME SUR LE DEVENIR DES GROSSESSES POST EMBOLISATION ET SUR LA FERTILITÉ FUTURE SONT TRÈS LIMITÉES.

sogc clinical guidelines no 130

EFU§ LA PATIENTE DOIT ETRE INVESTIGUÉE DE FAÇON

APPROPRIÉE AVANT DE SUGGÉRER UNE EFU

§ UNE IRM ET ÉVALUTION DE LA CAVITÉE UTÉRINE DOIVENT ÊTRE FAITES AU PRÉALABLE

§ IL N’EST PAS RECOMMANDÉ DE PROCÉDER A UNE EFU DANS LES CONDITION SUIVANTES;l 1) FIBROME SOUS MUQUEUX

l 2) ADÉNOMYOSE

l 3) FIBROME PÉDICULÉ

EFU(CONTRINDICATIONSABSOLUES)§ INFECTION GÉNITO-URINAIRE§ NÉOPLASIE GYNÉCOLOGIQUE

§ PATIENTES IMMUNO-COMPROMISES§ ATEINTES VASCULAIRES QUI PEUVENT LIMITÉ

L’ACCÈS§ ALLERGIE AUX PRODUITS DE CONTRASTE§ ATTEINTE DE LA FONCTION RÉNALE QUI PEUT

ETRE AGGRAVÉE PAR LES AGENTS DE CONTRASTE

EFU(SYNDROMEPOSTEMBOLISATION)§ AVISER LES PATIENTES DE LA DOULEUR

IMPORTANTE POST EMBOLISATION§ SYNDROME POST EMBOLISATION CHEZ 40% DES PATIENTES

QUI SE MANIFESTE PAR;

l DOULEUR ABDOMINAL DIFFUSE

l MALAISE GÉNÉRALISÉ

l ANOREXIE

l NAUSÉES ET VOMISSEMENTS

l FIÈVRE DE BAS GRADE

l LEUCOCYTOSE

EFU(ÉFICACITÉetRisques)§ Selon certaines études ; ménorragies et symptômes de compression

sont soulagés dans 80 a 90% à 1an.

§ La réduction du volume des fibromes à 1 an est de 50 à 60 %

§ Environ 10% subiront une hystérectomie dans le futur

§ Aviser les patientes que le taux de complications est de 1 à 2% et comprend;

l A) infection et choc septique

l B) hématome au site de ponction

l C) embolie pulmonaire et TEV

l D) douleurs pelviennes résiduelles

Approcheschirurgicalesdansletraitementdesfibromesutérins

§ Myolyse§ Occlusion de l’artère utérine

§ Ablation de l’endomètre§ Hystéroscopie/résection§ Myomectomie§ Hystérectomie

FIBROMESUTERINS;QUIDOITETREOPÉRÉE?

§ 1) ON DOIT OPÉRER SEULEMENT LES PATIENTES SYMPTOMATIQUES ( DOULEURS, SAIGNEMENTS,SIGNES DE COMPRESSION OU PROBLÈMES RELIÉS À LA FERTILITÉ)

§ 2) LA SEULE INDICATION D’UNE HYSTÉRECTOMIE CHEZ UNE PATIENTE ASYMPTOMATIQUE EST UNE PATIENTE EN POST MÉNOPAUSE AVEC CROISSANCE DE FIBROMES QUI N ‘EST PAS SOUS HORMONOTHÉRAPIE (SOGC GUIDELINES)

§ LE TYPE DE CHIRURGIE DOIT ÈTRE INDIVIDUALISÉ SELON LA TAILLE DES FIBROMES ET LEURS LOCALISATIONS ( EG; SOUS MUQUEUX , PRIVILÉGIER APPROCHE HYSTÉROSCOPIQUE, ETC)

Traitementsmédicauxprésentementutilisésdansletraitementdessymptômesdefibromesutérins

Approche Objectifdutraitement

Contraceptifsoraux1,2* Régulariseretdiminuerlessaignementscycliques

Progestatifs1,2* Peuventrégulariseretdiminuerlessaignements

DIUlibérantdulévonorgestrel1* Régularisentetdiminuentlessaignements,peuventéliminerlesrègles

AgonistesdelaGnRH± traitementadditif3

Traitementpré-opératoirechezlesfemmespréménopauséespourrétrécirlesfibromeset/ousoulagerl’anémie

Danazol3* Soulagementdessaignementsmenstruelsabondantsetaucundésirimmédiatdegrossesse

Antifibrinolytiques (acidetranéxamique)4*

Pourdiminuerlefluxpendantlesrègles

*NonindiquépourlesfibromesutérinsGnRH=hormonedelbérationdelagonadotrophineDIU=dispositiveintra-utérin

1. ACOG.ObstetGynecol 2010;115:206-182. MillerCE.JMinimInvasiveGynecol2009;16:11-21

3. DeLeo,etal.DrugSafety 2002;25:759-794. NaoulouB,TsaiMC.ACTAObstetGynecolScand 2012;91:529-37

NOUVELLEOPTION§ NOUVELLE OPTION MÉDICALE DEPUIS L’ARRIVÉE

D’NE NOUVELLE CLASSE DE MÉDICAMENTS ;

lLES MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS DE LA PROGESTÉRONE



ulipristal acetate


Pharmacologie des modulateurs

sélectifs des récepteurs de la

progestérone (SPRM)

BulunS.NEnglJMed2013;369:1344-5WalkerCL,StewartEA.Science2005;308:1589-92

Facteurscontrôlantlacroissancedesfibromes

Modulateurs sélectifs des récepteurs de la progestérone (SPRM)

§ Le premier antagoniste des RP, le mifépristone (RU 486), a été découvert en 1980

§ D’autres ligands des RP ayant une activité mixte ont été développés :

l Agonistes ou antagonistes dépendant du tissu (SPRM) :

BouchardP,etal.FertilSteril2011;96:1175-89FigureadaptéedeSpitzIM.CurrOpinInvestDrugs 2006;7:882-90

Antagonistes AgonistesMésoprogestines

OnapristoneMifépristone

Acétated’ulipristalAsoprisnil

AcétatedetélapristoneJ1042

ProgestéroneR5020(progestine

synthétique)progestin)

RP=récepteurdelaprogestérone

LaclassedesSPRM§ Des composés qui se lient aux récepteurs de la

progestérone

§ Ils modulent la transcription, de façon positive ou négative, de manière spécifique au tissu

§ Effets profonds à court terme sur la prolifération endométriale

§ Ils inhibent la prolifération et induisent l'apoptose dans des cellules de léiomyomes cultivées mais pas dans les cellules du myomètre normal

BouchardP,etal.FertilSteril2011;96:1175-89



ulipristal acetate


Acétate d’ulipristal

(UPA)

Actiondirectesurlesfibromes,enréduisantleurtailleparl’inhibitiondelaproliférationcellulaireetl’inductiondel’apoptose1,2.

Effetdirectsurl’endomètre•Stoplessaignementsutérins•Entraînedeschangementsbéninsetréversiblesdansletissuendométrialappelé« changementsendométriauxassociésauxmodulateursdesrécepteursdelaprogestérone »(PAEC) 1,3,4.

Actiondirectesurl’hypophyse,induitl’aménorrhéeenempêchantl’ovulationetenmaintenantl'estradiolauniveaudumilieudelaphasefolliculaire2.

1.Horak P,etal.IntJEndocrinol 2012;2012:436174;2.MonographiedeFibristal.®Mississauga:ActavisSpecialtyPharmaceuticalsCo.,juin2013.

3.DonnezJ,etal.NEnglJMed 2012;366:409-20;4.DonnezJ,etal.NEnglJMed 2012;366:421-32

Acétated’ulipristal :moded’action

HypophyseEndomètreFibromes

Acétated’ulipristal

L’acétate d’ulipristal dans le traitement des fibromes utérins

§ Le premier et le seul médicament approuvé au Canada pour le traitement des signes et symptômes modérés à graves de fibromes utérins chez les femmes adultes en âge de procréer qui sont admissibles à la chirurgie1

§ Réduit rapidement les saignements menstruels abondants tout en réduisant directement la taille des fibromes2,3

§ La réduction de la taille des fibromes s’est maintenue jusqu’à six mois après un traitement de trois mois1,3

§ Bien toléré2,3

1. MonographiedeFibristal®,juin20132. DonnezJ,etal.NEJM2012;366:409-203. DonnezJ,etal.NEJM2012;366:421-32

DirectivescliniquesdelaSOGC2015 :Priseenchargedesléiomyomesutérins

Recommandationsrelativesàl'acétated'ulipristal

Symptôme Recommandation Niveaudepreuves

Saignementsutérinsanormaux(SUA) I

Anémie I-A

Symptômesliésauvolume I

VilosGAetal.JObstetGynaecolCan 2015;37:157-78



ulipristal acetate


Données cliniques sur

l’acétate d’ulipristal :

études cliniques PEARL I et II III

ET IV

Plandel’étude :PEARLIetII

1.Donnezetal.NEnglJMed.2012;366:409–20;2.Donnezetal.NEnglJMed.2012;366:421–32

GnRHa,agoniste delagonadolibérine ;AUP,acétated’ulipristal

*Ladosed’AUP à10 mgn’est pashomologuée

PEARLI

PEARLII

Suivi

Semaine 17

Suivi

Semaine 17

Suivi

Semaine 26

Suivi

Semaine 26

Suivi

Semaine 38

Suivi

Semaine 38

Placebo

GnRHa

5mg

Traitement1

13 semaines

10mg

13 semaines

5mg

Traitement1

10mg

Règles AUP* Comparateur

n = 95n = 98n = 48

n = 97n = 103n = 101

Plandel’étude :PEARLIIIetIV

1.Donnezetal.FertilSteril.2014;101:1565–73.e1-18;2.Donnezetal.FertilSteril.2016;105:165–73.e4 *Ladosed’AUP à10 mgn’est pashomologuée

PEARLIII

PEARLIV

10mg 10mg10mg 10mg

SuiviTraitement 1 Traitement 2 Traitement 3 Traitement 4

12 semaines 12 semaines 12 semaines 12 semaines 3 mois

5mg5mg 5mg

SuiviTraitement 2 Traitement 3 Traitement 4

12 semaines 12 semaines 12 semaines 3 mois

5mg

Traitement 1

12 semaines

10mg 10mg10mg 10mg

Règles AUP* NETA ouplacebo

n = 209

n = 228n = 223

Principaux critères d’efficacité

1.Donnezetal.NEnglJMed.2012;366:409–20;2.Donnezetal.NEnglJMed.2012;366:421–32;3.Donnezetal.FertilSteril.2014;101:1565–73.e1-18;4.Donnezetal.FertilSteril.2016;105:165–73.e4

PBAC,pictorialblood-lossassessmentchart(graphiquedel’évaluationdelapertedesang)

• Maîtrise des saignements utérins (score PBAC de < 75) à la semaine 13• Réduction du volume des fibromes à la semaine 13

PEARLI

• Maîtrise des saignements utérins (score PBAC de < 75) à la semaine 13

PEARLII

• Aménorrhée (c.-à-d. pas plus d’un jour de microrragie pendant toute période de 35 jours) à la fin de chaque cycle de traitement

PEARLIII

• Aménorrhée (c.-à-d. pas plus d’un jour de microrragie pendant toute période de 35 jours) à la fin de toutes les quatre cycles de traitements

PEARLIV

Paramètre

PEARL I(n = 95)

PEARL II(n = 97)

PEARL III(n = 132)

PEARL IV(n = 228)

AUP à 5 mg AUP à 5 mg AUP à 10 mg AUP à 5 mg

Âge, années 41,2 ± 5,9 40,1 ± 6,2 40,5 ± 5,8 41,6 ± 5,4

Race

Blanche 88 % 86 % 92 % 93 %

Noire – 9 % 6 % 5 %

Asiatique*/Autre 12 % 5 % 2 % 2 %

Poids, kg 70,1 ± 13,6 68,3 ± 12,3 68,7 ± 13,6 69,2 ± 12,7

IMC, kg/m2 25,9 ± 4,6 25,4 ± 4,1 25,4 ± 4,7 25,2 ± 4,1

PBAC 386 (235–627) 286 (190–457) 235 (142–397) 224 (148–357)

Volume des fibromes†, cm3

100,7(40,0–205,3)

79,6(30,3–151,0)

56,2 (25,7–128,8)

42,6 (24,0–94,2)

Valeurs initiales


IMC,indice demassecorporelle;Lesdonnées représentent lamoyenne± ETsauf pourlescorePBACetlevolumeutérin,quisont présentés comme médiane

(IQR);*PEARLIseulement;†Volumecombiné des3plusgros fibromes PEARLII,III,IV

Effets del’AUP surlamaîtrise dessaignements


Efficacité :aménorrhéeProportion des patientes en aménorrhée à la fin de chaque cycle de traitement

NS,nonsignificatif;*Ladosed’AUP à10 mgn’est pashomologuée

0,06,3

75,380,4 79,5

71,8

88,5

74,1

88,2

73,3

89,7

69,6

0

20

40

60

80

100

Traitement 1 Traitement 2 Traitement 3 Traitement 4

n 94 48 93 92 132 131 225 107228 227228 119

AUPPEARLIV

PlaceboAUP

PEARLI

GnRHaAUP

PEARLIIAUP*

PEARLIII

Patie

ntes

(%)

p < 0,001 p = NS


Efficacité :maîtrise dessaignementsProportion des patientes dont les saignements étaient maîtrisés à la fin de chaque cycle de traitement


91,5

18,8

90,3 89,1 88,6 88,393,9

87,994,1

81,2

93,5

73,3

0

20

40

60

80

100p < 0,001 p = NS

Traitement 1

Traitement 2

Traitement 3

Traitement 4

n 94 48 93 92 132 131 119 107205 199 197 202

Patie

ntes

(%)

AUPPEARLIV

PlaceboAUP

PEARLI

GnRHaAUP

PEARLIIAUP*

PEARLIII

Efficacité :tempspourobtenir uneaménorrhée

Projection de Kaplan-Meier du temps pour obtenir une aménorrhée

*Tempsmédian pourlescyclesdetraitement 1,2et4.Letempsmédian pourobtenir une aménorrhée pourle

cycledetraitement 3était de6jours.

Jours

PEARL IVTraitement 1Traitement 2

Traitement 3Traitement 4

Patie

ntes

(%)

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Donnezetal.FertilSteril.2016;105:165–73.e4

Médiane*

5 jours

§ Au moins 70 % des patientes sont devenues aménorrhéiquespendant chaque cycle de traitement

§ Au moins 73 % des patientes ont réussi à maîtriser leurssaignements

§ L’aménorrhée est apparue rapidement, en une médiane de 5 à 10 jours

§ Les menstruations sont réapparues 3 à 4 semaines après la fin de chaque cycle de traitement

§ L’intensité des menstruations pendant la période sans traitement a progressivement diminué après chaque cycle de traitementsuccessif

Conclusionssurl’efficacité


Effets del’AUP surlaréduction duvolume

desfibromes

50,0

37,2

64,7

53,462,3 61,8

69,863,8

57,764,6

0

20

40

60

80

100

Efficacité :réduction duvolumedesfibromesProportion de patientes ayant obtenu une réduction de ≥ 50 % du volume combiné des 3 plus gros fibromes


Traitement1

Traitement2

Traitement3

Traitement4

Suivi à 3 mois

n 132 131 119 107 –207 189 173 160 158

Patie

ntes

(%)

AUPPEARLIV

AUP*PEARLIII

1.Donnezetal.FertilSteril.2014;101:1565–73.e1-18;2.Donnezetal.FertilSteril.2016;105:165–73.e4

§ Chaque traitement successif produit des réductions supplémentaires du volume des fibromes, jusqu’à un maximum d’environ 70 % après 4 cycles de traitement

§ Plus de 60 % des patientes ont obtenu une réduction d’au moins50 % du volume des fibromes après le troisième cycle de traitement

§ Contrairement au traitement par GnRHa, la réduction du volume des fibromes s’est maintenue pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par l’AUP

§ Environ trois patientes sur quatre ont obtenu une réduction du volume des fibromes de plus de 25 % et une aménorrhée après 4 cycles de traitement par l’AUP à 5 mg

Conclusionssurl’efficacité


Innocuité :effets indésirables


Innocuité :céphaléesProportion de patientes ayant souffert de céphalées


4,0 4,0

26,029,0

14,4

10,0

3,16,0 5,0

2,1

6,5

2,2

0

10

20

30

Traitement 1

Traitement 2

Traitement 3

Traitement 4

n 95 48 97 101 132 131 225 180230 227215 193

AUPPEARLIV

AUP*PEARLIII

Patie

ntes

(%)

PlaceboAUP

PEARLI

GnRHaAUP

PEARLII


Innocuité :bouffées dechaleurProportion de patientes ayant présenté des bouffées de chaleur


1,1 0,0

26,0

65,0

5,3 5,70,8 3,7 4,2 1,6 0,9 2,8

0

10

20

30

40

50

60

70

Traitement 1

Traitement 2

Traitement 3

Traitement 4

n 95 48 97 101 132 131 225 180230 227215 193

UPAPEARLIV

UPA*PEARLIII

Patie

ntes

(%)

PlaceboUPA

PEARLI

GnRHaUPA

PEARLII

§ Les effets indésirables les plus fréquents avec le traitement par l’AUP étaient des céphalées et des bouffées de chaleur, qui étaient relativement peu fréquentes

§ Les effets indésirables graves et les effets indésirables ayantmené à l’abandon étaient rares

Conclusionssurl’innocuité


Un symposium pour les obstétriciens/gynécologues canadiens

Redéfinir le traitement des fibromes utérins Focus sur FibristalMC

acétate d’ulipristal

ENDOMÈTREETUPA

AdaptédeWilliamsAR,etal,IntJGynecolPathol2012:31:556-69

Épaisseurdel’endomètre>16mmdansPEARLI*etII†

Pourcentagedepatientesdontl’épaisseurdel’endomètreétait>16mm‡

*IRM;†Échographie;‡moyennepondéréedesvaleursdePEARLIetPEARLII

4,4%4,0%

2,1%1,1%

5,4%

2,75%

0

2

4

6

8

10

12

14

Valeurinitiale 13semaines 38semaines

3,6%

Placebo UPAà5mg UPAà10mg GnRH

11,5% 11,6%

3,6%4,2%

Histologiedel’endomètre:PAECbéninsetréversiblesdansPEARLIetII

§ Des changements bénins dans l’endomètre (PAEC) comprennent1 :

l Faible activité mitotique dans les glandes et le stroma

l Vacuoles intranucléaires avortées

l Apoptose

l Absence de dégradation stromale et adossement glandulaire

l Les glandes kystiquement dilatées sont bordées par un épithélium aplati sans pseudostratification nucléaire

§ Observés chez environ 60 % des patientes traitées par l’acétate d’ulipristal2

§ Les changements sont réversibles après l’arrêt du traitement1

§ Si les biopsies sont envoyées pour analyse, il est important que le gynécologue informe le pathologiste que la patiente prend l’acétate d’ulipristal, et que ces changements peuvent se produire1

1.WilliamsAR,etal.IntJGynecol Pathol 2012:31:556-692.MonographiedeFibristal®.Mississauga:ActavisSpecialtyPharmaceuticalsCo.,juin2013.

Sommairedelarevuecliniquedel’UPAà5mg(suite)

§ Un épaississement réversible de l'endomètre se produit chez une minorité de cas (10 à 15 % des patientes)

§ Des changements bénins et réversibles de l'endomètre (PAEC) ont été observés chez 60 % des patientes traitées avec l‘UPA pendant 3 moisl Les changements sont revenus à la normale 6 mois

après la fin du traitement

DonnezJ,etal.NEnglJMed2012;366:409-20MonographiedeFibristal®.juin2013

Sommairedelarevuecliniquedel’UPAà5mg

§ Il a arrêté rapidement les saignements excessifs : saignements menstruels normalisés chez 75 % des patientes (7 jours), aménorrhée (10 jours) chez 50 % des patientes2

§ Après un traitement de 3 mois : saignements menstruels excessifs contrôlés chez 90 à 92 % des patientes, aménorrhée provoquée chez 73 à 75 % des patientes1,2

§ Il a réduit significativement le volume des trois plus gros fibromes1

l l’effet s’est maintenu jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement1

§ Les règles et l’ovulation ont repris chez la majorité des femmes un mois après la fin du traitement1,2

1. PEARLIIDonnezJ,etal.NEJM2012;366:421-322. PEARLIDonnezJ,etal.NEJM2012;366:409-20

Conclusionsrelativesàl'innocuité§ Effets indésirables

l La majorité des EI étaient légers ou modérés, en plus d'être moins fréquents dans le second cycle de traitement

§ Histologie de l'endomètrel PAEC observés chez 16 % et 19 % des patientes traitées par de

l'AUP à 5 mg et à 10 mg, respectivement

l Des cycles répétés d'AUP n'ont pas fait augmenter la fréquence des PAEC

l L'incidence de l'hyperplasie endométriale après 2 cycles de traitement par l'AUP était < 1 %, ce qui correspond à la fréquence prévue chez les femmes de cette tranche d'âge qui présentent des saignements utérins anormaux

DonnezJ,etal. Fertil Steril 2015;103:519-27DonnezJ,etal. Fertil Steril 2016;105:165-73.e4

Acétated’ulipristal :Posologie§ Posologie

l La dose habituelle est d'un comprimé de 5 mg par jour, pendant 3 mois d'utilisation continue

l L’intervalle sans traitement recommandé entre deux cycles de traitement est de deux cycles menstruels.

l L’instauration du traitement doit coïncider avec le début des règles :q le premier cycle de traitement débutera dans les 7 premiers jours des règlesq le second cycle de traitement débutera, dans les meilleurs délais, pendant la

première semaine des deuxièmes règles qui suivent la fin du premier cycle de traitement

MonographiedeFibristal®,décembre2015

SANTÉCANADA§ SANTÉ CANADA APPROUVE L’UTILISATION DE

L’ACÉTATE D’ULIPRISTAL POUR LE TRAITEMENT DES FIBROMES UTÉRINS INTERMITTENTS ÀLONG TERME

§ APPROUVÉ EN NOVEMBRE 2016 PAR SANTÉ CANADA POUR LE TRAITEMENT À LONG TERME VEUT ESSENTIELLEMENT DIRE QU’IL N ‘Y A PAS DE RESTRICTION DE DURÉE DE TRAITEMENT AVEC L’UPA EN AUTANT QUE L’ON RESPECTE LA POSOLOGIE INTERMITENTE.

ALERTE§ TOUJOURS INVESTIGUER

UN SAIGNEMENT ANORMAL APRÈS 40 ANS (BIOPSIE ENDOMÈTRE)

§ MÉFIER VOUS DES FIBROMES ÀPROGRESSION RAPIDE

§ MÉFIER VOUS DES FIBROMES QUI PROGRESSENT EN MÉNOPAUSE

§ MÉFIER VOUS DES FIBROMES QUI PROGRESSENT MALGRÉ UN TRAITEMENT MÉDICAL

RISQUEETINCIDENCEDESARCOMESUTÉRINS

§ L’INCIDENCE DE SARCOME UTÉRIN DANS LA POPULATION GÉNÉRALE EST DE 3 A 7/100,000

§ L’INCIDENCE DE DÉCOUVERTE FORTUITE DE SARCOME UTÉRIN CHEZ LES FEMMES QUI SUBISSENT UNE MYOMECTOMIE OU HYSTÉRECTOMIE EST DE 0,20% EN MOYENNE SOIT UN SUR 500: CECI VARIE DE 0,05 % ( 1 SUR 2000) A 0,28% SOIT 1 SUR 352.

§ LA MAJORITÉ SONT DES LEIOMYOSARCOMES

RISQUEETINCIDENCEDESARCOMESUTÉRINS

§ L’aâe de la patiente est un facteur crucial;

§ L’incidence est beaucoups plus élevée après 40 ans

§ Le risque de cancer occulte selon l’âge est;

§ Moins de 40 ans; 1 sur 2337

§ 40 a 49 ans; 1 sur 702

§ 50 a 59 ans; 1 sur 154

§ Plus de 60 ans; 1 sur 31

§ LA RACE NOIRE EST UN FACTEUR DE RISQUE POUR LES FIBROMES UTÉRINS ET POUR LES SARCOMES. LE RISQUE DE SARCOME UTÉRIN EST LE DOUBLE CHEZ LES FEMMES DE RACE NOIRE COMPARÉ AUX FEMMES DE RACE BLANCHE

§ Ceci supporte la recommendation du FDA que la morcellation de fibromes utérins ne devrait pas se faire chez les femmes en péri oupost menopause

RECOMMANDATIONDUFDA

§ La morcellationUTÉRINE OU de FIBROMES ne devrait pas se faire chez les femmes enpéri ou post menopause

§ PRUDENCE APRES 40 ANS



ulipristal acetate


Présentationsdecas1. Évitement de la chirurgie, quel que

soit le désir de préserver la fertilité

2. Saignements aigus, en vue d'optimiser l'état de santé de la patiente avant une CONSULTATION EN GYNECO

3. TRAITEMENT CHEZ LA PATIENTE PERIMÉNOPAUSÉ OU POST MENOPAUSÉ

1ER cas :Objectifsd'apprentissage§ Examiner les options de traitement offertes aux

femmes qui présentent des fibromes utérins symptomatiques, ne souhaitent pas préserver leur fertilité pour l'avenir, mais voudraient éviter l'hystérectomie

Sylvie§ Femme de 45 ans ayant des

fibromes symptomatiques, des cycles menstruels réguliers et abondants, et une symptomatologie liée au volume des fibromes

§ Ne veut pas d'hystérectomie, voudrait préserver son utérus

Questionspourdiscussion§ Comment évalueriez-vous

et traiteriez-vous cette patiente?

45 ans, avec saignements menstruels abondants,

symptômes de tension et fibromes

Sylvie :analysesàfaire1. Analyses des saignements

utérins abondants

2. Analyseshématologiquesappropriées

3. Imagerie appropriée



Sylvie :résultats§ Hémoglobine 100 g/L,

VGM 72, ferritine 14 µg/L

§ Échographiel Utérus au volume accru, porteur

de 5 fibromes de 4 à 8 cm

l Cavité sans lésion, mais auvolume accru avec importantedistorsion

l Sans urétérohydroseni hydronéphrose

VGM=Volumeglobulairemoyen



Commenttraiteriez-vouscettepatiente?1. Traitement médical2. Traitement chirurgical3. Traitement

interventionnel4. Traitement martial



Commenttraiteriez-vouscettepatiente?1. Myomectomies multiples

2. Embolisation de l'artère utérine

3. Traitement intermittent par un SPRM

4. Traitement à long terme parun agoniste de la GnRH aveccompensation et surveillancede la santé osseuse

5. Ablation de l'endomètre

6. Myolyse 45 ans, avec saignements menstruels abondants,


Algorithmedetraitementdesfibromesutérins

SinghS,etal. CurrMedResOpin2015;31:1-12

Asymptomatiques

Fibromesutérins

Symptomatiques

Fertilité nondésirée

Fertilitédésirée

Désir depréserver l'utérus

Sans désir depréserver l'utérus

Attentevigilante

HystérectomieTx médicalpréchirurgical

Tx médicalà long terme

Myomectomie

Embolisation del'artère utérine

Myolyse

Ablation del'endomètre

Tx médicalpréchirurgical


Myomectomie


Tx médicalpréchirurgical

Le traitement médical comprend :1.traitements axés sur les fibromes : acétate d'ulipristal et agonistes de la LH-RH2.traitements de soulagement des symptômes (p. ex. CO,DIUlibérantdulévonorgestrel, danazol)

DIU=dispositifintra-utérinTx=Traitement

PEARLIV :utilisationintermittentedel'acétated'ulipristalàlongterme

§ Critère d'évaluation principal : contrôle des saignements

Atteint dans les 5 jours (médiane) suivant le début du traitement

> 90 % des patients ont terminé les 2 cycles de traitement

62 % des sujets ont reçu AUP 5 mg et 73 %, AUP 10 mg

§ Critères d'évaluation secondaires : aménorrhée/contrôle des saignements et réduction du volume des fibromes

Après 2 cycles de traitement

> 70 % en aménorrhée

> 87 % ont obtenu le contrôle des saignements

Pour les 3 gros fibromes, > 50 % de réduction du volume des fibromes

§ Douleur et QdV

Après un traitement par l'AUP, les mesures de la QdV correspondaient à celles de témoins en bonne santé

une partie des améliorations s'est maintenue dans la période sans traitement

Moins de 2 % des patientes ont abandonné l'étude pour subir une intervention chirurgicale

DonnezJ,etal. FertilSteril2015;103:519-27

1ER cas :principauxpoints§ Le choix du traitement pour la prise en charge des fibromes

repose sur :l l'intensité des symptômes (douleur, saignements)

l les caractéristiques de la tumeur (volume, emplacement)

l l'âge de la patiente

l son désir de préserver l'utérus et la fertilité

§ Si la patiente veut préserver son utérus, le recours à un traitement médical pourrait éviter ou retarder la chirurgie :l traitements axés sur les fibromes : acétate d'ulipristal et agonistes

de la LH-RH

l traitements de soulagement des symptômes (p. ex. CO,DIU libérant du lévonorgestrel, danazol)

2E cas :Objectifsd'apprentissage§ Examiner la prise en charge des saignements aigus

pour optimiser l'état de santé de la patiente, y compris la correction de l'anémie et le rétrécissement du volume des fibromes et de l'utérus avant LA PRISE EN CHARGE PAR UN GYNECOLOGUE

Chantal§ Femme de 41 ans qui présente

des saignements vaginaux abondants, aigus ou chroniques

§ N’ A PAS DE DÉSIR DE GROSSESSE

§ Souhaite VOIR UN GYNÉCOLOGUE , LE RENDEZ VOUS EST DONNÉ DANS 3 MOIS

FEMMEDEPLUSDE40ANSQUISAIGNEANORMALEMENT

§ TOUTE FEMME DE PLUS DE 40 ANS AVEC SAIGNEMENTS DOIT ÊTRE INVESTIGUÉE AVANT TOUT TRAITEMENT

§ IL FAUT ÉLIMINER LA POSSIBILITÉ DE NÉO DE L’ ENDOMÈTRE

§ DOIT AVOIR BILAN SANGUIN ET UNE ÉCHO ET BIOPSIE DE L’ENDOMÈTRE

§ IL EST ACCEPTABLE DE DÉBUTER UN TRAITEMENT ÀCOURT TERME POUR CORRIGER LES SAIGNEMENTS SI VOUS NE FAITES PAS DE BIOPSIE EN S’ASSURANT QUE LA PATIENTE SERA VUE DANS UN DÉLAI RAISONABLE ( 3 MOIS OU MOINS)

CHANTAL§ DANS CE CAS ; 2 OPTIONS S’OFFRENT A VOUS;§ 1) ULIPRISTAL POUR 3 MOIS EN ATTENDANT LA

CONSULTE EN GYNÉCO§ 2) DÉPOT LUPRON À UNE DOSE POUR UNE

DURÉE DE 3 MOIS EN ATENNDANT LA CONSULTE EN GYNÉCO

§ LE TRAITEMENT DÉFINITIF DÉPENDRA DE LA TAILLE ET LOCALISATION DES FIBROMES

Conclusion§ 1) Le traitement médical des fibromes a évolué et en

2017 est une option qui doit être envisagée pour tenterd’éviter la chirurgie

§ 2) Chez la femme de plus de 40 ans une investigation appropriée doit être entreprise et les options thérapeutiques ainsi que les risques de chacune bienexpliqués à la patiente

§ 3) Les 2 options médicales les plus efficaces pour contrôler les saignements et les douleurs sontl’Ulipristal acétate ou les analogues LHRH

Conclusion(suite)§ 4) L’ulipristal contrôle les saignements très rapidement

en moyenne 7 jours

§ 5) Les analogues LH-RH semblent réduire le volume des fibromes de façon plus significative

§ 6) Il est tout à fait acceptable chez la femme près de la ménopause et bien investiguée de donner un traitement médical prolongé jusq’à la ménopause

§ 7) TOUJOURS ÊTRE ALLERTÉ DES RISQUES DE NÉO OU SARCOME CHEZ UNE PATIENTE CHEZ QUI LES FIBROMES PROGRESSENT RAPIDEMENT PARTICULIEREMENT APRES LA QUARANTAINE OU EN POST MENOPAUSE

MERCI

Questions?

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