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CancersduSeinMétastatiques« LeretourgagnantdesinhibiteursdePARP »
VéroniqueDiéras
Liensd’intérêt
• Les invitations à des congrès par des entreprises en lien avec des produits de santé
– Roche, Novartis, Pfizer, GSK, EISAI, Astra Zeneca
• Les parts personnelles ou familiales dans le capital des entreprises en lien avec des produits de santé
– Aucune
• Les rémunérations personnelles par des entreprises de produits de santé :
• Consultant : Roche/Genentech, Novartis, Lilly, Pfizer, EISAI, NEKTAR, ABBVIE• Intervention dans des conférences organisées par des entreprises de produits
de santé: Roche, Novartis, GSK, EISAI, Pfizer, Astra Zeneca
Plan
• Introduction• Etudes« preuvedeconcept »inhibiteursdePARP• Etudesrandomisées• Perspectives• Conclusion
INTRODUCTION
DDRPathwayandCell Cycletargets
O’Connor, Molecular Cell,2015
PARP inhibitorsBreast Cancer Clinical Trials
Compound Company Clinical trials BCOlaparibAZD2281 Lynparsa©
Kudos / AstraZeneca
Phase III ABC (OLYMPIAD) Phase III adjuvant (OLYMPIA)
VeliparibABT 888
Abbvie Phase II randomized and III BROCADE MBC BRCAmPhase III BRIGHTNESS Neo-ADJ TNBC
RucaparibAGO4699PF036338
Pfizer/Clovis
Metastatic BRCAnessAdjuvant TNBC + de « BRCAness » no germline mutation BRCA1/2
NiraparibMK4827
Merck/TESARO Phase III ABC (BRAVO)
TalazoparibBMN 673
Biomarin Phase III ABC (EMBRACA) phases II
MuraiJ,CancerRes 2012
PARPInhibitor
LordCJandAshworth A,Science2017
PARP inhibitors
LordCJandAshworth A,Science2017
PARP trappingpotency
Ø# Cytotoxiceffects
ØDesign of combinationtherapies
PARP inhibitors
PARP inhibitor treatment in BRAC1/2 associated and sporadic cancers
BRACness
Ellisen LW Cancer Cell 2011
Resistance toPARPinhibitors
Lord and Ashworth Nat Genet 2014
Loss PARP expression
UpregulationPgP
Inactivation DNA repair
proteins53BP1, REV7
Restauration BRCA1/2
Resistance toPARPinhibitors
Lord and Ashworth Nat Genet 2014
Loss PARP expression
UpregulationPgP
Inactivation DNA repair
proteins53BP1, REV7
Restauration BRCA1/2
Same as platinumdrugs
ETUDES« PREUVEDECONCEPT »MONOTHERAPIE
N% 95%CIOR 812.9 5.7-23.9Stabledisease >8weeks 2947 34-59.9Priorplatinumsalt
NOYES
42049.5
5.7-43.72.7-22.6
N (62)%
BRCA1BRCA2
37 59.72540.3
Priornumber regimensMeanSD
4,62
OLAPARIB MBCBRCA mutated
KaufmanB,JCO2015
OlaparibTripleNegative Breast Cancer
BRCAn=8
NonBRCAn=15
Totaln=23
OR 0 0 0Stabledisease 5(63%) 2(13%) 7(30%)Progressivedisease
3(38%) 12(80%) 15(65%)
Notevaluable 0 1(7%) 1(4%)
GelmonKLancetOncol2011
• Noconfirmed response toolaparib
• Smallsample sizeorheavilypretreated characteristics ?
• Biology BRACness #TNBC
NIRAPARIB
Sandhu SK Lancet Oncol 2013
• Antitumor activity inBRACmtumors
• ORR2/4BRACmBC
• Oraldaily• 30mg→400mg• DLTthrombocytopenia• PhaseII300mg/day
TALAZOPARIB
de Bono Cancer Discovery 2017
• AE: fatigue, anemia• G3/4 anemia, thrombocytopenia
• Recommended dose 1 mg/day
• ORR 50%• CBR 86%• mPFS 34,6 weeks (CI95% 27.1-
54)
• Disparity BRCA1/2 ?• BRCA2 55%• BRCA1 38%
LordCJandAshworth A,Science2017,de Bono Cancer Discovery 2017, Turner ASCO 2017
TALAZOPARIB
50%responserate
La Lettre du Cancérologue
Étude ABRAZO : phase II du talazoparib
Cancers du seinCancers du sein métastatiques
Pourcentage maximal de changement des lésions cibles en fonction des récepteurs hormonaux
Mod
ifica
tion
de la
som
me
des
diam
ètre
s de
s lé
sion
s ci
bles
(%)
Cohorte 1
0
50
100
-100
*-50 **
**
TN (RE– et RP– et HER2–)RH+ RE et/ou RP+
-30 %
Taux de RO pour les TN = 26 %et HR+ HER2± = 29 %
Cohorte 2
0
50
100
-100
-50
-30 %
* Patients en cours de traitement à la date de la fermeture de la base de données le 1er septembre 2016.
* *
*
Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Turner NC et al., abstr. 1007, actualisé
TN (RE– et RP– et HER2–)RH+ RE et/ou RP+
26
Isakoff 2010VELIPARIB
Dosing Schedules of Rucaparibin gBRCA Mutation Carriers
DrewYBritishJournalofCancer2016
NorespondersbyORRtorucaparib inMBC39%SD≥12weeksScheduleordifferences intumor biology orpretreatment ?
Most common toxicities with PARPI
Clinical• Nausea/vomiting• Fatigue• Anorexia• Headache• Diarrhea• Constipation• Dizziness• Alopecia• Dysgueusia
Hematological• Neutropenia• Anemia• Thrombopenia
Moregrades3-4:- Olaparib- Niraparib- Talazoparib
PARPinhibitors assingleagents
• Different compoundsinpreclinical– Catalytic /Trapping
• Efficacy inmBRCA• Different patternoftoxicities• Limits:sizeofpopulations/tumoralheterogeneity :pretreatment
• Headtohead comparaison????
PARPIcombowith cytotoxic CTStudy Tumor type Noof
patientsBC/total(BRCAmBC)
Investigation Results
OlaparibDentR
Balmana J
LeeJ
TNBC
BC OCpancreatic
BRCAm OCandBC
19/19
42/54(17)
8/45(8)
Olaparib 200mgBID+PTX90mg/m²Olaparib 50-200 mgbid continuously vsintermittent+CDDP75mg/m²Olaparib 100-400mgbid +CBDCA(AUC3-5)
ORR37%
ORR41%BRCAm 71%HematologictoxicityORR52%BRCAm 88%
VeliparibIsakoff SJ
Somlo GJ
BC
BRCAm
41/41(8)
26/26
Veliparib 40mgbid+TMZ 150mg/m²Veliparib (50-200mg)+PTX(80mg/m²) +CBDCA(AUC5-6)
ORR13%BRCAm50%ORR46%
ConclusionPARPIcombowithcytotoxic CT
• Enhanced toxicity when combining systemicDNAdamaging agentswith PARPI– OverlappingMoA andresistance
• Less damaging agentandaPARPI/FulldoseofDNAdamaging agent??– « HighPARPI/low Chemo »
• Biomarkers– DNAgenomic– Proteomic
ETUDESRANDOMISÉES
PARPinhibitors pivotal studiesD
iagn
osis
Surg
ery
Met
asta
tic re
laps
e
Neoadjuvantolaparib, veliparib
Adjuvant olaparib
Advanced niraparib, olaparib, veliparib,
talazoparib
PARPImonotherapy vsSOCCTmonotherapy
gBRCA mutationcarriersAnthracyclinetaxane
resistant BCR
PARPIat MTDascontinuousexposure
Physician’schoiceSOC
VinorelbineEribulin
CapecitabineGemcitabine
PFS
Niraparib BRAVOtrialEORTCBIG
TalazoparibEMBRACA
Olaparib OLYMPIAD
La Lettre du Cancérologue
Cancers du sein Cancers du sein métastatiques
Olaparib300 mg p.o. 2 fois/j
CT au choix de l’investigateur• Capécitabine• Éribuline• Vinorelbine
R
• CSM HER2–• RO+ et/ou RP+ ou TN
• Mutation BRCA germinale délétère connue ou suspectée délétère
• Traitements antérieurs par anthracyclines et taxanes
• ≤ 2 lignes antérieures de CT au stade métastatique
• Maladie RH+ ayant progressé sous ≥ 1 HTou inéligible à une HT
• Si traitement antérieurà base de platine
- Pas de progression au cours du traitement adjuvant
- ≥ 12 mois entre la dernière dose de traitement à base de platine et la randomisation
Trai
tem
ent j
usqu
’à p
rogr
essi
on
• Critère principal- SSP (RECIST 1.1,
BICR)
• Critères secondaires - Temps jusqu’à
la 2e progressionou le décès
- SG- Taux de RO- Tolérance- QdV (EORTC-
QLQ-C30)
2:1
CSM : cancer du sein métastatique ; BICR : revue centralisée indépendante en aveugle.
Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
21OlympiAD
Robson M,NEJM2017
OLYMPIAD
OLYMPIAD
La Lettre du Cancérologue
Étude OlympiAD (2)
Cancers du sein Cancers du sein métastatiques
Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Caractéristiques des patients
Olaparib300 mg p.o. 2 fois/j
(n = 205)
Chimiothérapie(n = 97)
Âge, années (médian, écart) 44 (22-76) 45 (24-68)Hommes, n (%) 5 (2) 2 (2)Caucasiens, n (%) 134 (65) 63 (65)Statut BRCA, n (%)BRCA1BRCA2Les 2
117 (57)84 (41)4 (2)
51 (53)46 (47)
0Statut RH, n (%)RE+ et/ou RP+TN
103 (50)102 (50)
49 (51)48 (49)
CT antérieure au stade métastatique, n (%) 146 (71) 69 (71)
Traitement antérieurà base de platine, n (%) 60 (29) 26 (27)
22
La Lettre du Cancérologue
Étude OlympiAD (3)
Cancers du sein Cancers du sein métastatiques
Patient(e)s (n)205 177 154 107 94 69 40 23 21 11 4 3 2 1 097 63 44 25 21 11 8 4 4 1 1 1 1 0 0
Progression/ SSP médianedécès, n (%) (mois)
Olaparib 300 mg x 2/j 163 (79,5) 7,0CT 71 (73,2) 4,2
HR = 0,58 ; IC95 : 0,43-0,80 ; p = 0,0009
Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Survie sans progression, revue centralisée indépendante en aveugle
23
La Lettre du Cancérologue
Patient(e)s (n)205 205 199 189 178 159 146 109 78 46 30 18 14 8 4 097 92 85 78 74 69 62 50 34 24 13 9 7 4 2 0
Décès, SG médianen (%) (mois)
Olaparib 300 mg x 2/j 94 (45,9) 19,3CT 46 (47,4) 19,6
HR = 0,90 ; IC95 : 0,63-1,29 ; p = 0,5665
Étude OlympiAD (4)
Cancers du sein Cancers du sein métastatiques
Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Survie globale : analyse intermédiaire ; maturité des données : 46 %
24
La Lettre du Cancérologue
NauséesAnémieVomissementFatigueNeutropénieDiarrhéeCéphalées Toux Diminution des globules blancsPerte d’appétitPyrexie Augmentation des ALTAugmentation des ASTSyndrome mains-pieds
58 35
40 26
30 15
29 2327 50
21 22
20 15
17 7
16 21
16 12
14 18
11 18
9 17
1 21
5025 750255075Effets indésirables (%)
Olaparib 300 mg 2 fois/j (n = 205)CT (n = 91)
Congrès américain d’oncologie 2017 - D’après Robson ME et al., abstr. LBA4, actualisé
Cancers du sein Cancers du sein métastatiques
Effets indésirables (tous grades) ≥ 15 % des patients
25OLYMPIADTolérance
PhaseIII:Questions
• Biomarqueursderéponse– Mécanismesderésistance/mutations
– ctDNA• Comparaisonen1° ligne?
– Anthracyclines,taxanes,platines• Bénéficeensurvie?• QuiddesautresPARPis?
– PARPtrapping
PARPImonotherapy vsSOCCTmonotherapy
• Exclusioncriteria:resistance toplatinum salts• NoPlatinum salt incontrolarm(SOC)…• Nostratificationaccording BRACmutation• OLYMPIADandEMBRACAimprove PFS• Others phaseIIIBRAVO• Other strategies asmaintenancetherapy ?
PARPIincombination with CTvsSOCCT
Primary endpoint:PFSSecondary endpoints OS,CBR,ORR,Safety andtolerability
Han,Dieras,Annals Oncology2017
PARPIincombination with CTvsSOCCTBROCADE2
Han,Dieras,Annals Oncology2017
PARPIincombinationwith CTvsSOCCT:BROCADE2
Han,Dieras,Annals Oncology2017
Comparable safety profile
VELIPARIBTEMOZOLOMIDE
Han,Dieras,Annals Oncology2017
PERSPECTIVES
Adaptative Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatmentin Breast Cancer
Rugo HS N Eng J Med 2016
TNBC
Neo-adjuvant setting
DNARepair Pathways
DingJ,TrendsinPharmacologicalSciences2006
DNARepair PathwaysTargets under investigation
DingJ,TrendsinPharmacologicalSciences2006
O-BGPatrin
Methoxyanine(TRC102)CRT0044876AR03
RucaparibOlaparibVeliparibNiraparibtalazoparib
KAAStimasterolOleanolicacidEdgeworinBetulinicacid
ATMiKU55933CP466722ATRiSC202994NU6027AZ20VE821
MP470
NU7441AMA37IC60211IC86621
PARPTargeted combinationscurrently inclinical trials
• +Immunecheckpointinhibitors– Higher mutagenic load
• +VEGF/Rinhibitors– bevacizumab,cedinarib
• +DNAdamageresponse inhibitors– ATRinhibitor
> 70 clinical trials: clinicaltrials.gov
Biomarkers of PARP inhibitor sensitivity
• BRCA1/2 sporadic mutation• BRAC1 promoter methylation• PTEN deficiency• ATM mutation• MRE11 dominant negative
mutations• FANCF promoter
methylation….• PARP1 levels ?• PAR polymer levels…
• SLFN11
• Gene expression signatures• Genomic instability• Complex mutations (TP53)• Genomic « scar » of HR
deficiency
Turner N, Aschworth A BCRT 2011
Single gene biomarkers BRCAness
Complexicity added withcombinations
CONCLUSION
Evidenceavailable
• DNAdamage/repair pathways
Evidenceavailable
• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality
Evidenceavailable
• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality• BRAC1/BRCA2mutation
Evidenceavailable
• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality• BRAC1/BRCA2mutation• Acquired loss ofBRCA1function/defects inHRRother than BRCA1/2
Evidenceavailable
• DNAdamage/repair pathways• Conceptsynthetic lethality• BRAC1/BRCA2mutation• Acquired loss ofBRCA1function/defects inHRRother than BRCA1/2
• ProlongationPFSinclinical trialswith PARPinhibition– OLYMPIAD/EMBRACA
Unsolved problems• Early stages
– BRIGHTNESS– OLYMPIA
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation• Combination therapies
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation• Combination therapies• Newtreatment targets forHRR-proficientcases
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation• Combination therapies• Newtreatment targets forHRR-proficientcases
• Mechanisms ofclinical resistance
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation• Combination therapies• Newtreatment targets forHRR-proficientcases
• Mechanisms ofclinical resistance• Predictive biomarkers
Unsolved problems• Early stages• Bestagentineach clinical context• Longterm side effects• OSprolongation• Combination therapies• Newtreatment targets forHRR-proficientcases
• Mechanisms ofclinical resistance• Predictive biomarkers
MERCIDEVOTREATTENTION
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