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IsabelleFajacHôpitalCochin,Paris,France
12èmes JournéesScientifiquesdelaSociétéFrançaisedelaMucoviscidose
Paris– 31mars2017
Cen'estpasunemucoviscidose:
Mauvaisenouvelle?
Cen'estpasunemucoviscidose…
ü Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose
ü Lessymptômesressemblentmaiscen'estpasunemucoviscidose
…etc'estunemauvaisenouvelle!Pourlepatientet/oupourlemédecin?
Deuxcirconstances:
Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose:est-cefréquent?
ü 1990dansRegistreaméricainCFF:17.767patients: 0.5%
ü 2007-2016dansRegistrefrançais:6.000patients: 0.1- 0.3%
Chezlaplupartdecespatients:testdelasueurintermédiaireetpasdemutationCFTR retrouvéeou1mutationdegravitémodérée
Barbero,ArchPediatrAdolescMed1995,149:1341-1344
Diagnosticinitial:ü1970-1994: 18enfantsüDiagnosticfaitdurantla1ère annéedevieüRetardpondéral,sellesanormales,symptômesrespiratoires,[Cl-]sueur:50-70mmol/LüToustraitésparenzymespancréatiques,vitaminesetantibiotiques
Suividansunnouveaucentrespécialisé:üPeriodedepuislediagnostic:3-12ansüAucunsymptômedurantles3-12dernièresannéesüPasd'insuffisancepancréatiqueüRadiothoraxnormale,scannersinusnormaletpasdeP.aeruginosaüPourtous:[Cl-]sueur<50mmol/L,pasdemutationCFTR(quandétudié)
Ø Pasd'argumentpourunemucoviscidosequidoitêtre"dé-diagnostiquée"
Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose
Annulationd'undiagnosticdemucovscidose:Réponsesinattenduesàunebonnenouvelle
Diagnosticdenormalité
Grandeincrédulitéetsuspicion
DemandederéassurancepardestestsrépétésRésistanceàarrêterlestraitements
Impressiondecuremiraculeuse,frustration,colère(surtoutenverslenouveaumédecin!)Jusqu'à4anspourrenonceraudiagnosticetarrêterlestraitements
Enfantfinalementperçucommebienportant,maisvulnérable
Barbero,ArchPediatrAdolescMed1995,149:1341-1344
Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose:Pourquoiest-ceunemauvaisenouvelle?
Barbero,ArchPediatrAdolescMed1995,149:1341-1344
Lesdiagnosticsmédicauxdéfinissentuneimagedesoietsontenracinésdanslapersonnalité:lesétiquettessontcollantesetlesenleverestcompliqué!Unnouveau"soi"doitêtreconstruitetcelaprenddutemps.
Recommandations:üVisitesrégulièresrépétéespourlesuividela"mucoviscidose"üArrêtprogressifdestraitementsüRépéterlestestspourreconfirmerleurnormalitéaprèsl'arrêtdestraitementsüPermettrediscussionsetexpressionsdelacolèreàl'encontreducorpsmédicalüTempspourquecrédibilitéetconfianceenverslenouveaumédecinsedéveloppent
Testdelasueur:qualité,qualité,qualité!
Unexamenbienconnu,facileetstandardisé……avecbeaucoupdepossibilitésd'erreurstechniques!
üGuidelinesnationalesetinternationales+++üDeuxtestsdelasueurüLaboratoireexpérimenté:aumoins150testsparanü[Cl-]>160mmol/Ln'estpasphysiologiquementpossibleüRésultatintermédiaire(30-59mmol/):répéterletestdelasueur,étudecomplètedugeneCFTR,évaluationdansuncentrespécialisé
Legrysetal,JPediatr2007;151:85-9Smythetal,ECFSSoC,JCF2014;13:S23-42
Evaluationcirconspectedes"mutations"CFTR
ü RôlemajeurdeslaboratoiresdegénétiquespécialiséspourévaluerlaresponsabilitédanslamaladiedesvariantsCFTR identifiés
ü AprèsétudeextensivedugèneCFTR,l'absencede2mutationsconnuespourêtreresponsablesdelamaladien'exclutpaslamucoviscidosesilessymptômescliniquesetlestestsphysiologiquessontévocateurs
ü Mais:lespatientsavecdesmutationsàconséquencevariabledoiventêtreévaluésdansdescentresspécialisés
Conway etal,ECFSSoC,JCF2014;13:S3-22Smythetal,ECFSSoC,JCF2014;13:S23-42
Symptômescompatibles n
Dilatationsdesbronchesdiffuse 791Rhiniteousinusitechronique 29Pancreatite ou symptômesdigestifs
19
CBAVD 49Divers 75
Celaressembleàunemucoviscidose,maiscen'estpasunemucoviscidose:mauvaisenouvelle?
Perspectived'unmédecind'adultesDe1997à2016,aucentredeDiagnosticCFTR,
DépartementdePhysiologie,HôpitalCochin,Paris
GuidelinesdelaBritishThoracicSociety:diagnosticétiologiquededilatationsdesbronches
Pasteuretal, Thorax2010;65:1-58
Symptômescompatibles n
Dilatationsdesbronchesdiffuse 791Rhiniteousinusitechronique 29Pancreatite ou symptômesdigestifs
19
CBAVD 49Divers 75
n=15119%
n=62279%
n=182%
PatientsavecDDB:recherchedeCF
Concentrationssudoralesdechlorures(mmol/L)
791patients,F/M:558/233,âge:51±17ansNum
brede
patients
0
50
100
150
200
250
300
350
<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 ≥60
n=51876%
n=12919%
n=325%
679patients:étudeCFTR:32(51)mutationslesplusfréquentesSitestdelasueurintermédiaireousiunemutationidentifiée:étudedetoutlegèneCFTR
0
50
100
150
200
250
300
<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 ≥60
PatientsavecDDB:recherchedeCF
Concentrationssudoralesdechlorures(mmol/L)
Num
brede
patients
n=51876%
n=12919%
n=325%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 ≥60
0 mutation 1 mutation 2 mutations
Concentrationssudoralesdechlorures(mmol/L)
Pourcentagesdepa
tients
PatientsavecDDB:recherchedeCF32(51)mutationslesplusfréquentes
Siunemutationidentifiéeoutestdelasueurintermédiaire:étudedetoutlegèneCFTR
PatientsavecDDBet2mutationsCFTR32patients(5%):présentationclassiquedespatientsavecdiagnosticdemucoviscidoseàl'âgeadulte(Hubert etal,JCF2004;3:15-22;Nick&Nichols,ClinChestMed2016;37:47-57)
Caractéristiques Npatients
Agemoyen(ans)No.defemmes[Cl-]sudoraux(mmol/L)Deux"CF-causing"mutationsPlusde20ansofsymptômesVEMS (%predicted)ColonisationàP.aeruginosaSymptômesORLInsuffisancepancréatique
49± 1924
47(11-111)517
77±37%6213
Diagnosticdemucoviscidoseàl'âgeadulteBonneoumauvaisnouvelle?
ü Diagnostic après des années de consultations pour symptômes variés
ü Le pronostic n'est pas perçu comme vraiment menaçant
ü Accès à un suivi standardisé basé sur des preuves
ü Bénéfice possible des avancées récentes
ü Alerte des membres famille et recherche des hétérozygotes
ü 129patients(19%):1mutationCFTR,maispasdediagnosticclairde
mucoviscidose
ü EnFrance:fréquencedesporteurssains:3%
ü FréquenceélevéedemutationsCFTR danslesDDBconnuedepuis1990
Chezcespatients:Anomaliesdescanauxioniques:“Channelopathies”?
üEtudesfonctionnellesdestransportsioniquesdansdifférentstissus
üRecherchedemutationsd'autrescanaux:chancesdesuccès?
PatientsavecDDBet1mutationCFTR
FonctiondeCFTRappréciéeparlamesuredeladifférencedepotentielnasal
***
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
Basa
l NPD
(mV)
DB-0 DB-1 DB-2
**
NPD
inde
x
DB-0 DB-1 DB-2
00.20.40.60.8
11.2
****
TransportsNa TransportsNa&Cl
Bienvenuetal,AJRCCM2010;181:1078-84
DDBavecuneseulemutationdeCFTR:groupetrèshétérogèneIntérêtdecombinerdifférentstestsfonctionnels(Ooietal,AnnalsATS2014;11:562-70)
MutationsdugèneENaC
Age$(ans)$
Sexe$$
BMI$$(Kg.m22)$
VEMS$(%pred)$
Mutation$CFTR$
Mutation,ENaCα ,β ,γ $
[Cl2$]$sueur$(mmol/L)$
DDP$basale$(mV)$
Groupe$1$ 66$$62$60$62$35$36$
F$$F$F$F$F$F$
22$$
19$21$19$23$20$
77$$
89$93$70$86$90$
IVS825T$$
F508del$none$none$none$none$
p.Ser82Cys/$p.Trp493Arg$p.Ser82Cys$p.Asn288Ser$p.Val462Ile$p.Pro369Thr$p.Gly183Ser$
44$$
38$57$23$22$7$
2$13$$
2$8$2$10$2$8$2$43$2$39$
Groupe$2$ 67$24$46$78$
M$F$M$F$
20$19$22$26$
80$64$35$91$
IVS825T$none$none$none$
p.Ser82Cys$p.Glu197Lys$p.Glu197Lys$p.Trp493Arg$
28$11$17$38$
2$22$2$17$2$18$2$26$
Fajacetal,RespirRes2008;9:46-53Fajacetal,EurRespirJ2009;34:772-3
MutationsdugèneSLC26A9SLC26A9:échangeurCl-HCO3 interagissantavecCFTRetexprimédansl'appareilrespiratoire
Bakouh etal,HumMutat2013;34:1404-14
147patientsavecDDB:48(7-91)ans2variantsSLC26A9 fauxsens
ü Femme,57ansü PasdemutationCFTRü [Cl-]=45mmol/Lü DDPnasalenormaleü Frèreporteursain
p.Val486Ileü Homme,62ansü F508delhétérozygoteü [Cl-]=52mmol/Lü DDPnasalenormaleü FilleF508delbienportante
p.Arg575Trp
ü PasdeconductanceSLC26A9Cl- pourlesdeuxvariantsü p.Val486Ile:pasd'altérationducourantSLC26A9médiéparCFTRü p.Arg575Trp:altérationducourantSLC26A9médiéparCFTR
Etudesfonctionnellesdansoocyte:
ü Recherchede“channelopathies”
ü C'estencoreuneentitévague(Sermet-Gaudelusetal,EurRespirMon2011;52:150-162)
ü Rechercherarementfructueuse
ü Lespatientsdoiventrecevoiruneinformationaccessible,complèteetcohérente,cequin'estpastrèsfaciledanscescas-là
PatientsavecDDBet1mutationCFTRPasdediagnostic:mauvaisenouvelle!
Bilton&Jones,EurRespirMon2011;52:1-11
PatientsavecDDBetaucunemutationCFTR identifiée
518patients(76%): rechercherd'autresétiologies
Celaressemble,maiscen'estpasunemucoviscidose:mauvaisnouvelle!
ü DDBidiopathiques:unemaladieorphelinetrèshétérogèneetlongtempsnégligée
ü Délaisdepriseenchargequipeuventconduireàuneaggravationdupronostic
ü Pasd'accèsàdescentresdédiésayantuneapprocheunifiéedessoins
ü Lapriseenchargecommenceàêtrebaséesurdespreuvesetdesessaiscliniques
contrôlés
ü Pasdebénéficedesavancéesrécentesdutraitementdelamucoviscidose
Floto&Haworth, EurRespMon2011:52Chalmersetal,ERJ2015;45:1446-62
Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose:“J'entendscequevousmedîtes,maismoi,jesaisquej'ailamucoviscidose”“Jen'aipeut-êtrepaslamucoviscidose,maisjeveuxquandmêmeêtresuiviauCRCM”
Celaressemble,maiscen'estpasunemucoviscidose:“Onestau21ème siècle,etvousnesavezpaspourquoijetousse?”
Proposdepatientsadultes
Cen'estpasunemucoviscidose:mauvaisenouvelle!
Remerciements
CliniciensPR.Burgel,D.Dusser,I.Honoré,J.Chapron,D.Hubert,R.Kanaan,HôpitalCochinB.Crestani,D.Taillé,R.Borie,HôpitalBichatL.Bassinet,HôpitalCréteilLJ.Couderc,D.Grenet,E.Rivaud,HôpitalFochA.Faure,L.Rosencher,ParisS.Dominique,RouenN.Dufeu,MarseilleR.Chiron,Montpellier
Analyse CFTR etdiscussionsE.GirodonT.Bienvenu
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