IsabelleFajacHôpitalCochin,Paris,France

12èmes JournéesScientifiquesdelaSociétéFrançaisedelaMucoviscidose

Paris– 31mars2017

Cen'estpasunemucoviscidose:

Mauvaisenouvelle?

Cen'estpasunemucoviscidose…

ü Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose

ü Lessymptômesressemblentmaiscen'estpasunemucoviscidose

…etc'estunemauvaisenouvelle!Pourlepatientet/oupourlemédecin?

Deuxcirconstances:

Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose:est-cefréquent?

ü 1990dansRegistreaméricainCFF:17.767patients: 0.5%

ü 2007-2016dansRegistrefrançais:6.000patients: 0.1- 0.3%

Chezlaplupartdecespatients:testdelasueurintermédiaireetpasdemutationCFTR retrouvéeou1mutationdegravitémodérée

Barbero,ArchPediatrAdolescMed1995,149:1341-1344

Diagnosticinitial:ü1970-1994: 18enfantsüDiagnosticfaitdurantla1ère annéedevieüRetardpondéral,sellesanormales,symptômesrespiratoires,[Cl-]sueur:50-70mmol/LüToustraitésparenzymespancréatiques,vitaminesetantibiotiques

Suividansunnouveaucentrespécialisé:üPeriodedepuislediagnostic:3-12ansüAucunsymptômedurantles3-12dernièresannéesüPasd'insuffisancepancréatiqueüRadiothoraxnormale,scannersinusnormaletpasdeP.aeruginosaüPourtous:[Cl-]sueur<50mmol/L,pasdemutationCFTR(quandétudié)

Ø Pasd'argumentpourunemucoviscidosequidoitêtre"dé-diagnostiquée"

Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose

Annulationd'undiagnosticdemucovscidose:Réponsesinattenduesàunebonnenouvelle

Diagnosticdenormalité

Grandeincrédulitéetsuspicion

DemandederéassurancepardestestsrépétésRésistanceàarrêterlestraitements

Impressiondecuremiraculeuse,frustration,colère(surtoutenverslenouveaumédecin!)Jusqu'à4anspourrenonceraudiagnosticetarrêterlestraitements

Enfantfinalementperçucommebienportant,maisvulnérable

Barbero,ArchPediatrAdolescMed1995,149:1341-1344

Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose:Pourquoiest-ceunemauvaisenouvelle?

Barbero,ArchPediatrAdolescMed1995,149:1341-1344

Lesdiagnosticsmédicauxdéfinissentuneimagedesoietsontenracinésdanslapersonnalité:lesétiquettessontcollantesetlesenleverestcompliqué!Unnouveau"soi"doitêtreconstruitetcelaprenddutemps.

Recommandations:üVisitesrégulièresrépétéespourlesuividela"mucoviscidose"üArrêtprogressifdestraitementsüRépéterlestestspourreconfirmerleurnormalitéaprèsl'arrêtdestraitementsüPermettrediscussionsetexpressionsdelacolèreàl'encontreducorpsmédicalüTempspourquecrédibilitéetconfianceenverslenouveaumédecinsedéveloppent

Testdelasueur:qualité,qualité,qualité!

Unexamenbienconnu,facileetstandardisé……avecbeaucoupdepossibilitésd'erreurstechniques!

üGuidelinesnationalesetinternationales+++üDeuxtestsdelasueurüLaboratoireexpérimenté:aumoins150testsparanü[Cl-]>160mmol/Ln'estpasphysiologiquementpossibleüRésultatintermédiaire(30-59mmol/):répéterletestdelasueur,étudecomplètedugeneCFTR,évaluationdansuncentrespécialisé

Legrysetal,JPediatr2007;151:85-9Smythetal,ECFSSoC,JCF2014;13:S23-42

Evaluationcirconspectedes"mutations"CFTR

ü RôlemajeurdeslaboratoiresdegénétiquespécialiséspourévaluerlaresponsabilitédanslamaladiedesvariantsCFTR identifiés

ü AprèsétudeextensivedugèneCFTR,l'absencede2mutationsconnuespourêtreresponsablesdelamaladien'exclutpaslamucoviscidosesilessymptômescliniquesetlestestsphysiologiquessontévocateurs

ü Mais:lespatientsavecdesmutationsàconséquencevariabledoiventêtreévaluésdansdescentresspécialisés

Conway etal,ECFSSoC,JCF2014;13:S3-22Smythetal,ECFSSoC,JCF2014;13:S23-42

Symptômescompatibles n

Dilatationsdesbronchesdiffuse 791Rhiniteousinusitechronique 29Pancreatite ou symptômesdigestifs

19

CBAVD 49Divers 75

Celaressembleàunemucoviscidose,maiscen'estpasunemucoviscidose:mauvaisenouvelle?

Perspectived'unmédecind'adultesDe1997à2016,aucentredeDiagnosticCFTR,

DépartementdePhysiologie,HôpitalCochin,Paris

GuidelinesdelaBritishThoracicSociety:diagnosticétiologiquededilatationsdesbronches

Pasteuretal, Thorax2010;65:1-58

Symptômescompatibles n

Dilatationsdesbronchesdiffuse 791Rhiniteousinusitechronique 29Pancreatite ou symptômesdigestifs

19

CBAVD 49Divers 75

n=15119%

n=62279%

n=182%

PatientsavecDDB:recherchedeCF

Concentrationssudoralesdechlorures(mmol/L)

791patients,F/M:558/233,âge:51±17ansNum

brede

patients

0

50

100

150

200

250

300

350

<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 ≥60

n=51876%

n=12919%

n=325%

679patients:étudeCFTR:32(51)mutationslesplusfréquentesSitestdelasueurintermédiaireousiunemutationidentifiée:étudedetoutlegèneCFTR

0

50

100

150

200

250

300

<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 ≥60

PatientsavecDDB:recherchedeCF

Concentrationssudoralesdechlorures(mmol/L)

Num

brede

patients

n=51876%

n=12919%

n=325%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 ≥60

0 mutation 1 mutation 2 mutations

Concentrationssudoralesdechlorures(mmol/L)

Pourcentagesdepa

tients

PatientsavecDDB:recherchedeCF32(51)mutationslesplusfréquentes

Siunemutationidentifiéeoutestdelasueurintermédiaire:étudedetoutlegèneCFTR

PatientsavecDDBet2mutationsCFTR32patients(5%):présentationclassiquedespatientsavecdiagnosticdemucoviscidoseàl'âgeadulte(Hubert etal,JCF2004;3:15-22;Nick&Nichols,ClinChestMed2016;37:47-57)

Caractéristiques Npatients

Agemoyen(ans)No.defemmes[Cl-]sudoraux(mmol/L)Deux"CF-causing"mutationsPlusde20ansofsymptômesVEMS (%predicted)ColonisationàP.aeruginosaSymptômesORLInsuffisancepancréatique

49± 1924

47(11-111)517

77±37%6213

Diagnosticdemucoviscidoseàl'âgeadulteBonneoumauvaisnouvelle?

ü Diagnostic après des années de consultations pour symptômes variés

ü Le pronostic n'est pas perçu comme vraiment menaçant

ü Accès à un suivi standardisé basé sur des preuves

ü Bénéfice possible des avancées récentes

ü Alerte des membres famille et recherche des hétérozygotes

ü 129patients(19%):1mutationCFTR,maispasdediagnosticclairde

mucoviscidose

ü EnFrance:fréquencedesporteurssains:3%

ü FréquenceélevéedemutationsCFTR danslesDDBconnuedepuis1990

Chezcespatients:Anomaliesdescanauxioniques:“Channelopathies”?

üEtudesfonctionnellesdestransportsioniquesdansdifférentstissus

üRecherchedemutationsd'autrescanaux:chancesdesuccès?

PatientsavecDDBet1mutationCFTR

FonctiondeCFTRappréciéeparlamesuredeladifférencedepotentielnasal

***

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

Basa

l NPD

(mV)

DB-0 DB-1 DB-2

**

NPD

inde

x

DB-0 DB-1 DB-2

00.20.40.60.8

11.2

****

TransportsNa TransportsNa&Cl

Bienvenuetal,AJRCCM2010;181:1078-84

DDBavecuneseulemutationdeCFTR:groupetrèshétérogèneIntérêtdecombinerdifférentstestsfonctionnels(Ooietal,AnnalsATS2014;11:562-70)

MutationsdugèneENaC

Age$(ans)$

Sexe$$

BMI$$(Kg.m22)$

VEMS$(%pred)$

Mutation$CFTR$

Mutation,ENaCα ,β ,γ $

[Cl2$]$sueur$(mmol/L)$

DDP$basale$(mV)$

Groupe$1$ 66$$62$60$62$35$36$

F$$F$F$F$F$F$

22$$

19$21$19$23$20$

77$$

89$93$70$86$90$

IVS825T$$

F508del$none$none$none$none$

p.Ser82Cys/$p.Trp493Arg$p.Ser82Cys$p.Asn288Ser$p.Val462Ile$p.Pro369Thr$p.Gly183Ser$

44$$

38$57$23$22$7$

2$13$$

2$8$2$10$2$8$2$43$2$39$

Groupe$2$ 67$24$46$78$

M$F$M$F$

20$19$22$26$

80$64$35$91$

IVS825T$none$none$none$

p.Ser82Cys$p.Glu197Lys$p.Glu197Lys$p.Trp493Arg$

28$11$17$38$

2$22$2$17$2$18$2$26$

Fajacetal,RespirRes2008;9:46-53Fajacetal,EurRespirJ2009;34:772-3

MutationsdugèneSLC26A9SLC26A9:échangeurCl-HCO3 interagissantavecCFTRetexprimédansl'appareilrespiratoire

Bakouh etal,HumMutat2013;34:1404-14

147patientsavecDDB:48(7-91)ans2variantsSLC26A9 fauxsens

ü Femme,57ansü PasdemutationCFTRü [Cl-]=45mmol/Lü DDPnasalenormaleü Frèreporteursain

p.Val486Ileü Homme,62ansü F508delhétérozygoteü [Cl-]=52mmol/Lü DDPnasalenormaleü FilleF508delbienportante

p.Arg575Trp

ü PasdeconductanceSLC26A9Cl- pourlesdeuxvariantsü p.Val486Ile:pasd'altérationducourantSLC26A9médiéparCFTRü p.Arg575Trp:altérationducourantSLC26A9médiéparCFTR

Etudesfonctionnellesdansoocyte:

ü Recherchede“channelopathies”

ü C'estencoreuneentitévague(Sermet-Gaudelusetal,EurRespirMon2011;52:150-162)

ü Rechercherarementfructueuse

ü Lespatientsdoiventrecevoiruneinformationaccessible,complèteetcohérente,cequin'estpastrèsfaciledanscescas-là

PatientsavecDDBet1mutationCFTRPasdediagnostic:mauvaisenouvelle!

Bilton&Jones,EurRespirMon2011;52:1-11

PatientsavecDDBetaucunemutationCFTR identifiée

518patients(76%): rechercherd'autresétiologies

Celaressemble,maiscen'estpasunemucoviscidose:mauvaisnouvelle!

ü DDBidiopathiques:unemaladieorphelinetrèshétérogèneetlongtempsnégligée

ü Délaisdepriseenchargequipeuventconduireàuneaggravationdupronostic

ü Pasd'accèsàdescentresdédiésayantuneapprocheunifiéedessoins

ü Lapriseenchargecommenceàêtrebaséesurdespreuvesetdesessaiscliniques

contrôlés

ü Pasdebénéficedesavancéesrécentesdutraitementdelamucoviscidose

Floto&Haworth, EurRespMon2011:52Chalmersetal,ERJ2015;45:1446-62

Annulationd'undiagnosticdemucoviscidose:“J'entendscequevousmedîtes,maismoi,jesaisquej'ailamucoviscidose”“Jen'aipeut-êtrepaslamucoviscidose,maisjeveuxquandmêmeêtresuiviauCRCM”

Celaressemble,maiscen'estpasunemucoviscidose:“Onestau21ème siècle,etvousnesavezpaspourquoijetousse?”

Proposdepatientsadultes

Cen'estpasunemucoviscidose:mauvaisenouvelle!

Remerciements

CliniciensPR.Burgel,D.Dusser,I.Honoré,J.Chapron,D.Hubert,R.Kanaan,HôpitalCochinB.Crestani,D.Taillé,R.Borie,HôpitalBichatL.Bassinet,HôpitalCréteilLJ.Couderc,D.Grenet,E.Rivaud,HôpitalFochA.Faure,L.Rosencher,ParisS.Dominique,RouenN.Dufeu,MarseilleR.Chiron,Montpellier

Analyse CFTR etdiscussionsE.GirodonT.Bienvenu