Chimiothérapie néoadjuvante focus sur les tumeurs du sein ... · « cancer du sein et survie»...

Chimiothérapienéoadjuvantenéoadjuvante

focus sur les tumeursdu sein triple négatives

Frédérique Penault-Llorca, MD, PhDERTICa EA 4677 Université d’AuvergneERTICa EA 4677 Université d Auvergne

Centre Jean PerrinClermont-Ferrand

France

Incidence/mortalité /• 1985 : 25.000 NC et 9 200 décès

• 2002 : 42.000 NC (+ 35 % en 10 ans) et 11 000 décès

• 2012 : 55 000 NC et 11 500 décès• 2012 : 55 000 NC et 11 500 décès

• L'augmentation de incidence intéresse toutes les tranches d'âge - Age moyen de survenue : 57 ans– 50 % surviennent chez les plus de 70 ans50 % surviennent chez les plus de 70 ans

– Rare chez la femme avant 35 ans : 5 %

Ratio incidence/mortalitéRatio incidence/mortalité• Incidence croissante augmentation du Nb de

li é bl f é i=

mortalité stable femmes guéries• Ratio incidence/mortalité en Europe

France 0,29

Pays-Bas 0,35

Danemark 0,39

Espagne 0,39

Italie 0 40Italie 0,40

Royaume-Uni 0,43

« cancer du sein et survie» Données historiques

• Middlesex hospital: données historiquesMiddlesex hospital: données historiques observationnelles sur 250 cancers du sein en situation avancée (74% M, 23% stades III° traités entre 1805 et 1933:

– Survie médiane:2 72,7 ans

– 44% en vie à 3 ans

– 18% à 5 ans4% en vie à 10 ans

A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé– A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé ou III sont décédées

Bloom HJ. The natural history of untreated breast cancer. Ann N Y Acad Sci. 1964 ;114:747-54.

MortalitéMortalité• 2012 : 11 500 décès (18% des décès alors que >1/32012 : 11 500 décès (18% des décès alors que >1/3

cancers)

d i d f d• Taux de survie tous stades confondus :74 % à 5 ans et 58% à 10 ans

• Stabilité, voire légère décroissance de la mortalité globale

• Origine :Origine : – Dépistage (diminution du risque de décès par cancer du sein de

35%)35%)

– Qualité du traitement loco-régional,

D t it t dj t– Des traitements adjuvants

– Et de la personnalisation des traitements

MortalitéMortalité

• Les facteurs de risque potentiellement modifiables expliquent 29% de la mortalité p qsoit plus de 3000 décès par an. – 1/3 dus à l’alcool– 1/3 dus à l alcool– 1/3 au THS (en diminution nette aux USA)– 1/3 au surpoids et à l’inactivité physique

Histoire naturelleHistoire naturelle

• Hippocrate(IV siècle avant JC) : théorie systémique des petits cancers (meilleur pronostic des tumeurs laissées en place, équilibre tumeur-métastases)

Histoire naturelleHistoire naturelle

• Virchow au XIX ème siècle décrit l’anatomiesiècle, décrit l anatomie du sein et développe la théorie loco-régionale, hè à H l d lchère à Halsted, par la

suite (concept ayant dominé la fin du XIX èmedominé la fin du XIX ème et une bonne partie du XXème).

La Maladie Ganglionnaire des cancers du sein:Un Continuum ?

Pas d’ordre de propagation des ç tumorales. Pas d ordre de propagation des ç tumorales

. Traversée lymph. / embolisat°: pas dissect° en bloc

Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas. Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas.

. Ganglion : barrière insuffisante à la diffusion des ç T

. Le cancer du sein = maladie systémique

×

T T

William HALSTEAD 1ere mastectomie en 1882

P ti d h h d t l. Propagation de proche en proche des ç tumorales

. Traversée lymph. / extension: dissection en bloc

Diff i é i ti t d ét tBernard FISHER

. Diffusion gg : précurseur instigateur des métastases

. Ganglion : barrière à la diffusion des ç tumorales

Chef de fil NSABP

. Le cancer du sein = maladie locorégionale

Cancers du sein localisés

Première moitié 20 e siècle :Conception Halsteadienne des cancers du sein

- Propagation de proche en proche à partir de la tumeur principale- Diffusion ganglionnaire, puis métastatique

O ti i ti d t it t l é i l- Optimisation du traitement locorégional +++- Nombre de N+ opérés, sans traitement compl. Ne métastaseront jamais

MAIS : Plus d’1/3 des N- métastasent à 10 ans, & comportements T ≠

Années 1980 : Bernard Fischer / conception systémique

- La maladie est d’emblée systémique- « Traiter l’ensemble plutôt que localement » : avancées chimiothérapies

La vérité est probablement entre les deux et influencée par la biologie tumorale

• Définition de population à risque• Essais cliniques basés sur critères cliniques taille T, envahissement

ganglionnaireganglionnaire• Nécessité de définir des populations de plus en plus grandes pour

tenter de montrer un effet thérapeutique

La Chimiothérapie Adjuvante

G Bonadonna:B Fisherle CMF 1975 B Fisher

Paramètres classiques de prise en chargeParamètres classiques de prise en charge .

• Age et co-morbidités• Paramètres du TNMParamètres du TNM• Grade • Marges tumorales• EmbolesEmboles• RE/RP (années 70-80) et HER2 (années 2000)• Types histopathologiques

Différentes classes de prédictionp

Rechute locale• Qualité d’exérèse

Risque métastatique• Age

TN

• Grade • Types Histologiques

E b l M• Emboles tumoraux

Réponse au traitementRéponse au traitement• Statut ER/PR et Her2

Chez qui la chimiothérapie adjuvante est C e qu a c ot é ap e adju a te estelle utile?

Efficacité du traitement mais toxicité majeure jà long terme (IC, LA…)Succès du

traitement

Déjà guéris par Chirurgie Rechute malgréle traitement

Biologie du cancer du sein

Épidémiologie du cancer du seinp g

Incidence du cancer du sein dans le monde

< 19,3 < 26,1 < 36,0 < 54,2 < 91,6

Saint-Gallen 2003 – D’après Cuzick J, Londres, Royaume-Uni, S12.

Classification intrinsèque et ethniesLum A HER2 enrichi

Lum B

e c

Basal like

African (mean age = 45 y)

African American (premenopausal)

African American (postmenopausal)

White in US (premenopausal)

White in US (postmenopausal)

White in Poland (mean age = 56 y)

Japanese (median age = 54 y)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Breast Cancer is an Heterogeneous Group of Diseases

Sorlie, T et al: PNAS 2001; 98:10869-10874

Sous type n Sites métastatiques

Os Poumon Foie Cerveau plèvre total

luminales A 93 22 2 4 1 5 34

luminales B 68 26 11 2 1 5 45

her2 70 14 4 6 3 0 27

basal 86 5 12 4 8 1 30

normal type 27 4 1 2 1 1 9

T t l 34 1 30 18 14 12 14Total 344

71 30 18 14 12 145

Basal-like subtypey1. 10-25% des tumeurs2. 75% des TN3. Type cellulaire distinct probable arrêt de

HER2 développement4. >50% sont mutés pour p53 5. Associés à BRCA16. Fortement aneuploïde

Basal

Luminal CK 5-6

Proliferation

Sous type l di l« claudin-low »

1. 5-10 % des tumeurs2. Typiquement triple

é tiHER2

négatives3. Expression faible des

protéines des jonctions cellules à cellules

4 I filt ti l h t i

Basal

4. Infiltration lymphocytaires5. Proches des cellules

souches et de la transition epithélio

é h tLuminance mésenchymateuseLuminance

Proliferation

Claudin 3Claudin 4Claudin 7

E-Cadherin

Type « claudin-low »

• Proche du phénotype des cellules souches

• Pourrait bénéficier de thérapeutiques spécifiques

• Serait la première étape de différenciation d’une cellule tumorale

• Ensuite si altération de BRCA1, la cellule se bloque dans le phénotype basalmais p yp

• Le type HER2 serait intermédiaire entre phénotype basal et luminalluminal

Epithelial Cell Differentiation State Predictor

HER2+-enriched tumors1 10 15% des tumeurs

HER2

1. 10-15% des tumeurs2. 20 to 25% des tumeurs sont cliniquement HER2+3. Pas toutes les Tumeurs de ce groupe sont HER2+ (TN)

Basal

ce groupe sont HER2+ (TN)

Basal

LuminalLuminalOptions thérapeutiques1. Sans traitement :

mauvais pronostic

Proliferation

mauvais pronostic2. Fort bénéfice du

trastuzumab3. Bénéfice du lapatinib ?4. Fort bénéfice des

anthracyclines (TOPO2A?)

Intrinsic classification easilytranslated by IHC

15 %CK 8 18 19

Luminal A

15 %CK 8, 18, 19

EE 2-3EE 1-2-3

HER2 +

ER /PgR+HER2 -, Ki 67 <

ER /PgR +HER2 -

Luminal B

HER2 +Ki 67 < HER2 , Ki 67 >

60 %

HER2+ER/ PgR+

Basal

60 %

CK 5/6, 14, 17l lik

Claudin LowBasal

Triple negativeER&PgR -,

EGFR, P53, ckitPcad

Normal like

EE 3 HER 2 -15 %

EE 3

Paramètres utiles pour choisir certains traitements médicaux dans les cancers dutraitements médicaux dans les cancers du

sein

• Les récepteurs hormonauxLes récepteurs hormonaux• Le statut HER2

Permettent d’identifier que les patientes non éligibles à un

traitement : PREDICTEURS NEGATIFStraitement : PREDICTEURS NEGATIFS

Rationnel pour la prise en chargeRationnel pour la prise en charge des cancers du sein

Des approches pronostiques auxDes approches pronostiques aux approches prédictives

Développement dans le cancer du sein pp

NEW SINGLE AGENT

2nd LINE M+NEW

COMBINATIONS MCOMBINATIONS M+

1st LINE M+

ADJUVANT

Nabholtz et al. SABCS 1994.

Stratégie de recherche clinique classiqueclassique

• Essais cliniques adjuvants à grande échelle sur des populations de patientes non sélectionnées (millier de patientes) à la recherche de minimes différences statistiques– Sélection basée sur indicateurs

pronostiques (N+ vs N-, taille etc …)pronostiques (N vs N , taille etc …)• Conséquence:

– besoin de méta-analyses afin d'augmenter labesoin de méta analyses afin d augmenter la puissance statistique (Peto et al).

– Nécessité de traiter un grand nombre de patientes pour bénéficier à un petit groupe

Essais adjuvantsEssais adjuvants…..

• Commencent à atteindre leurs limites dans le cancer du sein (survies très longues)( g )

• Ne sont plus basés sur des paramètres cliniques mais surtout sur des paramètrescliniques mais surtout sur des paramètres biologiques (luminal, basal her2….)

• Cependant en moyenne il faut 5 à 7 ans pour avoir les premiers résultats…avoir les premiers résultats…

Clinical Trials GraveyardClinical Trials Graveyard

Dear and DepartedDeparted

1970-2008

UnselectedClinical

Trials withNon-Targeted

Therapies

Courtesy of E. WinerM.J. Piccart-Gebhart shown at EBCC 08

Essais cliniques AdjuvantsEssais cliniques Adjuvants

• Ont permis des avancées majeures– Chimiothérapie (anthracyclines et taxanes)p ( y )– En hormonothérapie (tamoxifène puis anti-

aromatase)aromatase)– Pour le ciblage HER2 (trastuzumab)

i d él i d é i– Ont permis de ne pas sélectionner de stratégies inefficaces comme anti-angiogénique

– Ont été conçus pour évaluer l’intérêt des signatures moléculaires

Role des stratégiesNéoadjuvantes dans la prise en

h d d icharge des cancers du sein

Deux générations au moinsDeux générations au moins

Stratégies NeoadjuvantesPremière génération (1990s)

Question: quel est le rôle de laQuestion: quel est le rôle de la stratégie néoadjuvante par

opposition à la stratégie adjuvante

Stratégies NeoadjuvantesPremière génération

Answers: 1. Neoadjuvant similaire à adjuvant

(Survivie)(Survivie)2. Augmentation des taux de

chirurgie conservatrice3 pCR correlée à la survie3. pCR correlée à la survie

CTNA première générationCTNA première génération

Cependant les taux de réponse pathologique complète restaient bas avecpathologique complète restaient bas avec

drogues classiques => environ 20%

Stratégies NeoadjuvantesDeuxième génération

La quète pour la réponseLa quète pour la réponse pathologique complète (pCR)

Single Agent Neoadjuvant Taxotere

Fi t Ph S d Ph

After 4 Cycles CVAP

4 cycles of Taxotere

First Phase Second Phase

F

4 cycles of Taxotere

Final A

All Patients

ssess

4 cycles of CVAP 4 cycles of Taxotere

ment // Surge

4 cycles of CVAP

ery

Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002

Objective Response after Eight Cycles of Chemotherapy

4CVAP(162)

No response→ 4Docetaxel

(N 55)

Randomized to 4 CVAP

(N= 52)

Randomized to 4Docetaxel

(N=52)(162) (N=55) (N= 52) (N=52)

cCR+cPR 56% 47% 64% 85%cCR+cPR 56% 47% 64% 85%

Clinical complete response 14% 11% 33% 56%response 14% 11% 33% 56%

PCR: In breast and Axilla. 2% 15% 31%

Breast conserving surgery: CVAP=48% Docetaxel = 67% P=0.01P 0.01

Higher Five yr DFS 90% vs 72% P=0.04 Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002

Stratégies Neoadjuvantesd iè é é tideuxième génération

Réponses:

1. CTNA permet de sélectionner "in vivo" des sous-populations de patients en fonctionsous populations de patients en fonction de leur sensibilité à la thérapie ...

2. Modèle potentiel pour la prédictivité de l' ff é l ff é d l

p p pl'efficacité ou la non efficacité de la thérapie.

3 Potentiel modèle humain pour les3. Potentiel modèle humain pour les développements biologiques

Stratégies Neoadjuvantesd iè é é tideuxième génération

1. Aucune information pour l'optimisation du traitement adjuvant, p j ,sur la base des modifications biologiques induites par l'exposition à g q p pun traitement de chimiothérapie néoadjuvante dans (traitement individualisé)

2. Données limitées provenant d'essais pbiologiques néoadjuvants ...

Stratégies Neoadjuvantesg jtroisième génération (2010s)

du Néoadjuvant aux stratégiesdu Néoadjuvant aux stratégiesadaptatives

CHIMIOTHÉRAPIE NEOADJUVANTEET CANCERS TRIPLE NEGATIFS

Triple nég.

Evolution de la recherche : attaquer sur 4 fronts

EGFR AC et TKI InhibiteursEGFR AC et TKI Inhibiteurs

Antimitotiques

Favoriser les cassures d’ADN

Cibler l’angiogenèseg g

The EGFR axisThe EGFR axis

–2 neoadjuvant trials • TVA trial: 14 French institutions

Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62–Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62

• TENEO trial : 3 centers–Promotion: CJP; 15 pts accrued/ 30

BackgroundBackground

• EGFR overexpression is one of the hallmarks of the “basal-like” TNBC definition by immunohistochemistry (IHC) (Nielsen TO, 2004).

• We conducted a 60 patients phase II neoadjuvantWe conducted a 60 patients phase II neoadjuvant clinical trial targeting EGFR with panitumumab (GETNA 7/ CJP1 0)(GETNA 7/ CJP1.0)

FEC+

TXT+

FEC+

FEC+

FEC+

TXT+

TXT+

TXT+

C1 C3C2 C7 C8C6C4 C5

V VV V V VVV

C1 C3C2 C7 C8C6C4 C5Breast assessment

Breast assessment

Breast assessment

Breast assessment

Breast assessment

Endpoints

Primary:pCR using Chevallier’s classification (breast and nodes)

Secondary Endpoints:Secondary Endpoints:

• pCR rate using Sataloff’s classification (breast and• pCR rate using Sataloff s classification (breast and nodes)• Clinical mammogram and ultrasound response rate• Clinical, mammogram and ultrasound response rate, according to the WHO criteria• Progression free survival• Progression-free survival• Overall survival• Safety• Safety•Translational study

Translational studyTranslational study A l i f t d i i t• Analysis of tumour and micro-environment markers • On FFPE samples IHC / PCR/RT PCR/miRNA• On FFPE samples: IHC / PCR/RT-PCR/miRNA

taken before and after treatment• On frozen samples: NGS screening for EGFR• On frozen samples: NGS screening for EGFR,

KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT-PCR, DNA arrays (Agilent)PCR, DNA arrays (Agilent)

• Germinal alterations (NGS) • Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gammaAnalysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma

receptor)• BRCA1 and BRCA2 status assessment

Translational studyTranslational study A l i f t d i i t• Analysis of tumour and micro-environment markers • On FFPE samples IHC / PCR/RT PCR/miRNA• On FFPE samples: IHC / PCR/RT-PCR/miRNA

taken before and after treatment• On frozen samples: NGS screening for EGFR• On frozen samples: NGS screening for EGFR,

KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT-PCR, DNA arrays (Agilent)PCR, DNA arrays (Agilent)

• Germinal alterations (NGS) • Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gammaAnalysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma

receptor)• BRCA1 and BRCA2 status assessment

Patients characteristicsCharacteristics N=60 (%)Characteristics N=60 (%)

Patients characteristics

HR status

Negative 59 (98.3)

Median age [years]

Mediane size of T {mm]

50 [27-72]

40 [20-120]g

Positive

Her-2 statusNegative

1 (1.7)

58 (96.6)

T clinicalT2T3

46 (76.6)14 (27.4)

gPositive

Median number of cycles-FEC 100

( )2 (3.4)

4 [1-4]

N clinicalN0N1-2

39 (65.0)21(35.0)

-Taxotere-Panitumumab

Surgery

[ ]4 [0-4]6 [1-8]

N=47

Histological subtypeDuctalOther

58 (96.7)2 (3.3)

SurgeryConservative surgeryMastectomy

N 4741 (87.2)6 (12.8)

SBR modified by Elston & Ellis gradeIIIII

18 (30.0)42 (70.0)

Median residual tumor size (mm) 0 [0-60]

CHEVALLIER’s classification (Chevallier, 1993)• Grade 1

– Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour– Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour

• Grade 2– Presence of carcinoma in situ but disappearance of invasive tumourPresence of carcinoma in situ, but disappearance of invasive tumour,

and/or absence of tumour cells in the node

• Grade 3– Presence of invasive carcinoma with deterioration in stroma or cells

• Grade 4– Little or no change in the original tumour

• Pathological complete response "pCR" corresponds to grades 1 and 2

SATALOFF’s classification (Sataloff et coll J Am Coll Surg 1995 180:297coll., J Am Coll Surg, 1995,180:297-

304).R t th i it• Response at the primary site– T-A: total or practically complete therapeutic effect

h ff b l h h h 0%– T-B: therapeutic effect subjectively higher than 50%– T-C: less than 50% therapeutic effect, but obvious effect– T-D: no therapeutic effect

• Node response– N-A: therapeutic effect, no metastasis– N-B: no metastasis, no therapeutic effect– N-C: therapeutic effect, but presence of metastasis– N-D: viable metastasis, no therapeutic effect

Evaluation of response to treatment

Pathological response N(%)

Chevallier’s classification N= 47Chevallier s classificationComplete (classes 1 & 2)Incomplete (classes 3 et 4)

N= 4722 (46.8)25 (53.2)p ( )

Sataloff’s classification

( )

N= 47Complete (TANA+TANB)Incomplete (others)

26 (55.3)21 (44.7)

pCR according to Chevallier:pCR according to Chevallier: 46.8 % [CI 95%: 32.5-61.1]

IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS EGFR Ki67

EGFR score ≤ 70 vs > 70 Ki67+ ≤ 40% vs > 40%EGFR score ≤ 70 vs > 70pCR = 28% vs 58%p = 0.079RR = 2 0

Ki67+ ≤ 40% vs > 40%pCR = 28% vs 52%p = 0.15RR = 1 8RR 2.0 RR 1.8

Supervised clustering algorithmSupervised clustering algorithmQuinten (Paris, France) performed a complementary analysis, using a non-parametric supervised clustering algorithm (Q-Finder) without assumption regarding the shapes of distribution of the outcome or explanatory variables to predict Ch lli ’ CRChevallier’s pCR. 86% (pCR)

12/14

67% (pCR)14/21

EGFR < 8029% (pCR)2/7

2 10 447 pts

14/21

22% (pCR)

EGFR < 80 43% (pCR)3/6

p= 2 10-4

(pCR)4/16

10% (pCR)1/10

3/6

1/10

Minor expression of CK8-18 + EGFR Expression ≥ 80 have a 86% chance of reaching pCR

IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS IGF-1R: high expression associated with response to Gefitinib in Head & Neck SCC (Thariat Clin cancer Res 2012)

EGFR PARTNERSHER3IGF-1R (score)

IGF-1R score ≤ 90 vs IGF-1R score > 90pCR = 33% vs pCR = 80%IGF-1R (score)

MET

Score IGFR et réponse de Chevallier

pCR 33% vs pCR 80%p = 0.028

RR = 2.4

IGFR score and pCR according to Chevallier

1080%90%

100%

IGFR score and pCR according to Chevallier

20

8

40%50%60%70%80%

pCRnon pCR

2

0%10%20%30%

Score IGFR <= 90 Score IGFR > 90

IGF-1R score= 1 x % + 2 x % + 3 x %

IHC based biomarkers

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR

EGFR PARTNERSHER3IGF 1R

CELL CYCLEKi67PTEN

CK 5/6CK 8/18

IGF-1RMETP53

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM

STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN

SYSTEM

« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L

CD8+ FOXP3+

PREDICTIVE BIOMARKERS CD8+ infiltrateCD8+ infiltrateAntitumor effect

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMLOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+ TIL CD8+ ≤ 118 vs TIL CD8+ > 118

pCR = 10% vs pCR = 84%

CD8 totaux et réponse de Chevallier

pCR = 10% vs pCR = 84%p = 3.4 10-6

RR = 8.4

Total CD8 + and pCR according to Chevallier

2

80%90%

100%

CD8 totaux et réponse de ChevallierTotal CD8 + and pCR according to Chevallier

18

16

30%40%50%60%70%80%

pCRnon pCR

3

0%10%20%

CD8 totaux <= 118 CD8 totaux > 118

Number of CD8+ TILS / 5 HPF

PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS

84% (pCR)16/19

47 pts10% (pCR)2/20

p = 3.4 10-6p

PREDICTIVE BIOMARKERS

FOXP3+ LYMPHOCYTES Pro-tumor effect

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMLOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+

TIL FOXP3+ ≤ 162 vs TIL FOXP3+ > 162pCR = 37% vs pCR = 67%

FOX P3 lymphocytaire total et réponse de Chevallier

p pp = 0.087

RR = 1.8

Foxp3 TILs score and pCR according to Chevallier

10

870%80%90%

100%

17

4

8

20%30%40%50%60%70%

pCRnon pCR

0%10%

FOX P3 lymphocytairetotal <= 162

FOX P3 lymphocytairetotal > 162

Number of FoxP3 TILS / 5 HPF

CD8

FOXP3

PREDICTIVE BIOMARKERS

RATIO CD8+ / FOXP3+LYMPHOCYTESRATIO ANTITUMOR– PRO-TUMOR

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+ CD8+/FOXP3+ ≤ 1.23 vs CD8+/FOXP3+ > 1.23FOXP3+

pCR = 6% vs pCR = 63%p = 0.000085

RR = 12.14

1

90%100%

Rapport CD8 / FoxP3 totaux et réponse de ChevallierRatio CD8+/FOXP3+ and pCR according to Chevallier

17

19

40%50%60%70%80%90%

pCRnon pCR

11

0%10%20%30%40%

Rapport CD8 / FoxP3 Rapport CD8 / FoxP3

non pCR

Rapport CD8 / FoxP3totaux <=1,23

Rapport CD8 / FoxP3totaux >1,23

PREDICTIVE BIOMARKERS

INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR RESPONDERS PROFILE

TUMOR

EGFRCK 5/6CK 8/18

CELL CYCLEHIGH EXPRESSION OF EGFRLOW EXPRESSION OF CK8-18 HIGH EXPRESSION OF IGF-1R

CELL CYCLEKi67PTENP53p53

TUMOR MICROENVIRONMENT

h (TI )

EGFR PARTNERSHER3IGF-1RMET Lymphocytes (TILs)

Numerous CD8+ +Hi h CD8 / FOXP3

MET

STEM CELLS – EMT ALDH1P CADHERIN High CD8+ / FOXP3+P-CADHERIN

LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMTILs CD8+ FOXP3+

DNA arrays and Chevallier’s classification • 32 preTT biospies:

• 14 Class I (pCR) • 21355 probes after filtration• 2778 ≠ expressed between 2 classes

• 13 Class 3 (partial responders) • 5 Class 4 (non responders)

• 2645 ≠ expressed between class 4 and 1&3

DNA arrays and Sataloff’s classificationDNA arrays and Sataloff s classification • 32 preTT biospies: • 16 good responders (A&B)• 16 partial responders (C&D)

• 20055 probes after filtration• 1288 ≠ expressed between the 2 groups

Top 40 predictive genesTop 40 predictive genes

Immune response involved genesImmune response involved genes

ConclusionConclusion • Prediction of response to panitumumab +

chemotherapychemotherapy– High levels of pCR for low CK8-18, EGFR>90, p= 2 10-4

Tumor levels of IGF-1R (p=0.028) seem to play a determinant role in TNBC response to anti-EGFRdeterminant role in TNBC response to anti-EGFR antibodies, in concordance with our previous observations in a head-and-neck cancer cohort (Thariatobservations in a head-and-neck cancer cohort (ThariatJ, Clin Canc Res 2012).Hi h CD8+ TIL t ( 3 4 10 6) d Hi hHigh CD8+ TIL count (p=3.4 10-6) and High CD8/FOXP3 (p=0.000085) are predictors of response (therape tic opport nit ) in line ith anresponse (therapeutic opportunity ) in line with an upregulation of the immune pathway genes

ConclusionConclusion • Non respondersp

– Showed post TT higher levels of HER3, IGFR1, low CD8 TILs

and / or high FOXP3 TILs and, a downregulation of the

immune pathway genesp y g

Next stepRandomized confirmatory phase 2 study using CK8-18/EGFR

iscoring

Exploratory phase 2 study with immunogenic anti-EGFR

antibodies

HER3 Q

Biomarkers variations EGFR HER3 Q-scores

1400

1600

1800

2000

EGFR Q-scores

200

250

EGFR HER3

600

800

1000

1200

1400

Q-s

core

100

150

Q-s

core

0

200

400

pre-treatment post-treatment

0

50

Q-score pre-treatment Q-score post-treatment

EGFR pre TT: 125 ± 104 (mean ± SD)EGFR post TT: 96 ± 93 (mean ± SD)P 0 05 (paired t test)

HER3 pre TT: 947 ± 492 (mean ± SD)HER3 post TT: 1208 ± 602 (mean ± SD)p = 0 0045 (paired t test)P = 0.05 (paired t-test) p = 0.0045 (paired t-test)

IGF-1R scores

120

140 IGFR1

40

60

80

100

Q-s

core

IGF-1R preTT: 44 ± 48 (mean ± SD)IGF-1R post TT: 63 ± 58 (mean ± SD)p = 0 074 (paired t-test)

-20

0

20

40

pre treatment post treatment

p 0.074 (paired t test)

Nature Reviews Cancer 2007; 7:659

• Models commonly used to investigate breast cancer• Cell lines• Cell lines• Xenografts• Genetically engineered mice (GEM)• Genetically engineered mice (GEM)

• What is the most powerful way to investigate this heterogeneous disease?heterogeneous disease?

• Introducing the patient derived xenografts (PDX)

Tentler JJ 2012 Nature reviews

Orthotopic injectionPrimary Tumors-derived xenografts (PDXs)

1. Conservation of histology and phenotype

2. Conservation of molecular phenotypephenotype

3. Maintain genomic profile

4 M i t i hi hi l4. Maintain a hierarchical organization

Charafe-Jauffret et al, submitted

Primary T XenoT162 BASAL BASAL

T168 BASAL BASAL

T172 ERBB2 ERBB2

T174 claudin-low BASALT174 claudin low BASAL

T177 ERBB2 LUM B

T180 BASAL BASAL

T181 claudin low claudin lowT181 claudin-low claudin-low

T183 BASAL BASAL

T184 NORMAL ERBB2

l di l LUM BT214 claudin-low LUM B

T216 claudin-low BASAL

T224 LUM B LUM B

13724 genes

T226 ERBB2 ERBB2

T236 ND claudin-low

T237 claudin-low LUM B

T256 BASAL BASAL

T258 BASAL BASAL

T268 LUM B LUM B

T272 claudin-low LUM B

T274 claudin-low LUM BE Charaffe-Jauffret, with permission

Personalized medicine and PDXs (1)Using paired patient-PDX for drug efficacy evaluationUsing paired patient PDX for drug efficacy evaluation

p0-p16-18 months

Expansion

p2

Testing drug panel

TT1 TT2 TT3 TT4 TT5 …

Personalized medicine and PDXs (2)Using representative PDX panels to match tumor

fil d dprofiles and drug response

Collection of characterized PDX

The neoadjuvant modelThe neoadjuvant model

• Residual tumor following neoadjuvant CTX may be t ti f f t t t i l irepresentative of future tumor component in relapsing

patients• About 50% of patients with residual disease will progress to• About 50% of patients with residual disease will progress to

metastatic disease within 2 years• Drug response characteristics of residual tumor may predictDrug response characteristics of residual tumor may predict

tumor drug response upon progression at relapse

• => generate PDX from post NACT residual tumor

Neo adjuvant studyNeo adjuvant studyP i d i l i bl id l• Patients and material: viable residual tumor at surgery following neoadjuvant CTX of triple-negative breast cancer (TNBC)( )

• TNBC engraftment success rate is about 30-40%, while it is less than 3% for lower-risk luminal breast cancers

• Treat engrafted human tumor pieces at early passage (e.g. p2) to avoid drifting of tumor characteristics and obtain a personalized drug response score to variouspersonalized drug response score to various chemotherapeutics prior to patient’s relapse

• Time needed to generate drug response data is 6 to 18 months from surgery and initial tumor grafting, preceding time to progression in most patients

PDXs and drug development in oncology

Preclinical Research Clinical Research

RepositioningBiomarker validation

Cell line xenografts

Murinetumors

In vitro tests

Fonctionaltests Phase I Phase II

Patienttumor

ft

Phase IIIxenograftstumorsteststests xenografts

Predict safety

III

Predict safetyPredict clinical efficacyOrient drugs to specific tumor indicationsBiomarker discovery for patients’ stratification

Proof-of-concept studies are going on…

EvolutionEvolution

Dé i t t l tit f ibl• Dépistage : tumeurs plus petites, faible envahissement GG

• Chirurgie conservatrice et minimaliste• Chirurgie conservatrice et minimaliste• Radiothérapie

T i dj é dj• Traitements adjuvants et néoadjuvants– Mortalité

P èt d l t– Paramètres de la tumeur• Traitements hormonaux

T it t ti HER2• Traitements anti HER2• Connaissance de plus en plus fine de la biologie

LE MODÈLE NÉOADJUVANT PERMET D’AVANCER PLUS VITE

“From humans to the lab, back to humans”instead of “from the lab to humans”instead of from the lab to humans

• Identification of abnormalities in biologically defined sub-populations: Prognostic value with p p gconfirmation of relevance in human cancers (PDXenografts).

• Exposition to new therapies targeting the p p g gabnormalities.

• Development of tests for targeting patient subpopulations: Confirmation of potential p p ppredictive value.

• Study of mechanisms of resistance to therapy: predictive tests

• Prerequisite to pivotal clinical development (Phase II,III) in selected sub- populations.– Towards the concept of adaptative neoadjuvantp p j

strategies instead of “blind adjuvant approaches”

Prospective

New strategy of Translational Research BCNew strategy of Translational Research BC

• Components of the problem:Components of the problem:– Screening in the West:

• 70% T1Nx• 70% T1Nx• 20% T2-3Nx

– No organized strategies in this large group ofNo organized strategies in this large group of patients

• Still surgery first – “blind” adjuvant therapiesStill surgery first blind adjuvant therapies– Ideal for individualized approaches– Future of breast cancer therapies– Future of breast cancer therapies

Neoadjuvant strategiesS i h b fSystemic therapy before surgery

The Quest for Pathologic CompleteThe Quest for Pathologic Complete Response (pCR)

New strategy of Translational Research BCNew strategy of Translational Research BC

• Concept: Can we use the biology to avoid surgery in T1Nx?– Neoadjuvant Pragmatic approach towards pCR Series

of biologically-directed Phase II trials.– Serial biopsies (initial, after 2-3 weeks) then at surgery

if CRif no pCR– Concept of Intelligent (adapted) adjuvant therapy post

neoadjuvant therapyneoadjuvant therapy• Extension to T2-3Nx

MERCI DE VOTRE ATTENTION