Développement dun médicament DCEM1 2009-2010 A.Robinet

Développement d’un médicament

DCEM1 2009-2010A.Robinet

PHARMACOLOGIE

Science des effets (bénéfiques, adverses) Science du devenir

des médicaments dans l’organisme

Pharmacologie va de la naissance à la mort du médicament

Qu’est-ce qu’un médicament?Qu’est-ce qu’un médicament?

Pour un scientifique : C’est une entité moléculaire ou supramoléculaire, voire cellulaire, qui après administration à un être vivant, interfère avec des processus biologiques ou pathologiques de telle manière que l’effet final présente un intérêt thérapeutique. Ces entités sont appelées principes actifs.

Pour un pharmacien : C’est une forme pharmaceutique (galénique) contenant un ou plusieurs principes actifs, accompagnée d’excipients ou adjuvants destinés à obtenir une forme administrable.

Pour un médecin : C’est un des outils thérapeutiques à sa disposition.

Pour le législateur français :

Selon l’article L 511 du Code de la Santé Publique (23.09.67) (livre V)

“On entend par médicament, toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques”.

Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique.

Qu’est-ce qu’un médicament?Qu’est-ce qu’un médicament?

Médicaments = principes actifs + excipients + forme galénique.

Les principes actifsPortent activité pharmacologique, sont désigné par une appellation abrégée en un mot officialisée par l’OMS la dénomination commune internationale ou DCI.

Les excipientsAssurent la conservation du médicament, lui donnent un volume et une présentation utilisable par le malade et permettent son identification.Rôle important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif. Inactifs quant à leur intérêt thérapeutique, ils peuvent cependant entraîner des effets nocifs

Qu’est-ce qu’un médicament?Qu’est-ce qu’un médicament?

Les différents principes actifsLes différents principes actifs

Les petites molécules

•Caractéristiques physicochimiques permettant souvent une absorption orale

•Toutes les voies d’administration sont possibles

Administration:Telle quelleSous forme de précurseur thérapeutiqueSous forme conjuguéesencapsulées dans des vecteurs particulaires (par exemple, liposomes)

•Le plus souvent obtenues par synthèse chimique

•Parfois par extraction à partir d’organisme vivants (bactéries, plantes etc.)

90% de la pharmacopée actuelle

Cibles moléculaires 600 des 30000 gènes humains

Les macromolécules :

Les plus nombreuses sont de nature :

- Protéique : Les protéines recombinantes sont des protéines naturelles à activité biologique, le plus souvent de nature humaine et obtenues par génie génétique.

anticorps monoclonaux ± humanisés inhibition d’activité biologique non désirée.

- Oligonucléotidique :

Des séquences d’ADN ou d’ARNmimer des activités géniques (thérapie génique) inhiber sélectivement l’expression de gènes déterminés (anti-sens – dirigés

contre la séquence codante ou leurres inhibant l’activité des séquences régulatrices -)

Les différents principes actifsLes différents principes actifs

Les différents principes actifsLes différents principes actifs

Les entités macromoléculaires : But : vectoriser des séquences nucléotidiques vers leur site d’action.

Vecteurs viraux et vecteurs non viraux (liposomes cationiques, par exemple).

Les cellules (Thérapies cellulaires) :

But: remplacer ou rétablir les fonctions d’un tissu ou d’un organe en y transférant les cellules adéquates.

Cellules matures (transfusion sanguine)Cellules immatures (cellules souches)

autologues (auto-greffes)allogéniques ou xénogéniques.

Les cellules souchespluripotentes (capacité à générer tous les tissus) (cellules souches

embryonnaires du blastocyste)multipotentes (capacité à générer un nombre limité de tissus) (cellules

souches adultes).

La thérapie cellulaire peut être également utilisée pour la vectorisation de gènes ou de médicaments.

Les formes Les formes galéniquesgaléniques

Administration de principes actifs de petite taille.

Varient selon la voie d’administration. Formes unitaires (gélules, suppositoires, etc)

Formes à diviser (sirop, gouttes, etc).

Les formes liquides =simples solutions, suspensions stabilisées ou solutions colloïdales.

Les formes solidesprincipe actif peut être solubilisé dans un liquide inclus dans une forme réservoir ou

un bien inclus dans une matrice d’excipients

La libération du principe actif peut être immédiate ou contrôlée et/ou retardée.

Elle met en jeu différentes forces physiques (diffusion, cisaillement, osmose…)

Gélule à double libération    

Les formes Les formes galéniquesgaléniques

Le médicament

– Vaccins, produits de contraste, agents diagnostic, solutés de perfusion, produits dérivés du sang, hormones, contraceptifs oraux… sont des médicaments.

– Mais pas les matériaux (prothèses, stérilets…).

Fonction du médicament

Fonction thérapeutique: préventive

collective

curative Fonction diagnostic

Origine des médicaments

Chance

Recherche orientée

Imitation de la concurrence

Recherche systémique

Origine des médicaments

Origine végétale: les alcaloïdes, les gommes, les glycosides.

Origine animale: Extrait de sang humain, enzymes, kinases, insulines, excipients pharmaceutiques…

Origine synthétique

Origine biogénétique

Dénomination des médicaments

Nom chimique

Code produit

Dénomination commune internationale ou DCI

Nom de spécialité

Noms: exemples

Noms DCI. .diazépam

. bromazépam

. halazépam

. flunitrazépam

. clorazépate

. triazolam

. propranolol

. acébutolol

. aténolol

. bétaxolol

.

Noms de spécialité

.Valium®

. Lexomil®

. Havlane®

. Rohypnol®

. Tranxène®

. Halcion®

. Avlocardyl®

. Sectral®

. Tenormine®

. Kerlone®

Enjeux en relation avec le médicament

Scientifique: connaissance des modes d’action: amélioration des connaissances biologiques, genèse et développement des maladies.

Santé publique: amélioration de la santé des populations, appréciation des bénéfices et risques.

Les disciplines du médicament

Pharmacologie expérimentale Pharmacologie clinique:

Pharmacodynamie

Pharmacocinétique

Pharmacogénétique

Pharmacovigilance

Pharmacoépidémiologie

Pharmacoéconomie

Effet Placebo

Modification de l’état de santé ou de bien être d’un sujet non explicable par une propriété pharmacologique connu du médicament, a priori en rapport avec le contexte psychologique lié à la prescription, son environnement ou la confiance du malade dans l’efficacité du médicament.

S’observe également avec des traitements non médicamenteux.

Le développement du médicament

Ensemble d’étapes obligatoires afin de disposer des données pour juger du rapport bénéfices risques du médicament avant son autorisation de commercialisation.

Le développement du médicament

Développement pré-clinique

Pharmacotechnie,

Toxicologie,

Pharmacologie

● Développement clinique

● Enregistrement

Pharmacotechnie

Mise en place des structures de synthèse ou de fabrication du produit; pour le développement pré-clinique, clinique et commercialisation.

Le développement pré-clinique

Pharmacodynamie (cellules organes isolés, animal).

Identification des propriétés pharmacologiquesde la molécule.Pharmacologie expérimentaleReceptologieÉbauche d’action thérapeutique (modèlepathologique)

Le développement pré-clinique

Toxicologie

Toxicologie aïgue (DL50)

Toxicologie chronique

Risque tératogène

Risque périnatal

Risque cancérigène

Risque mutagenèse

Reproduction

Le développement pré-clinique

Pharmacocinétique chez l’animal

Absorption

Distribution

Métabolisation (interactions enzymatiques)

Élimination

Le développement clinique

Phase I: Tolérance

Première administration chez l’homme

Chez des volontaires sains

Tolérance

Pharmacocinétique

Le développement clinique

Phase II: Efficacité

Chez les malades sélectionnés

Démonstration d’un effet thérapeutique

Détermination de la dose qui produit un effet

Détermination de la voie d’administration

Ajustements galéniques

Le développement clinique

Le développement clinique

Phase III: Expertises cliniques

Essai de taille suffisante pour démontrer un

effet

Tolérance et efficacité sur une population non

sélectionnée

Positionnement marketing

Enregistrement

Obtention de l’AMM

Obtention du prix

Obtention du statut de remboursement

Le développement clinique

Phase IV ou post AMM

Compléter l’AMM: sujets agés, études

complémentaires, Phase II et III.

Nouvelles indications: retour phase I II III

Sécurité et pharmacovigilance