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Vieillissement Rénal
Marc Froissart Département de Physiologie, HEGP et INSERM U872-EQ3
La MRC :un concept directement
dépendant d’ un problème de santé publique
Emergence dun nouveau concept :
la Maladie Rénale Chronique (MRC)
directement dépendant d’ un problème de santé publique
Chronic Kidney Disease (CKD)
Quels problèmes pour la santé publique?
• Insuffisance rénale chronique terminale– Le nombre et l’état des patients – Le coût des traitements de suppléance– La mortalité (cardiovasculaire++)– La qualité de vie
• Maladie rénale chronique– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention
Taux d’incidence de l’IRCT traitée au nord (pmh) en 2006
… des patients de plus en plus agés,..
Rapport Rein 2007
0
100
200
300
400
500
600
700
2003 2004 2005 2006 2007
Inci
denc
e st
anda
rdis
ˇe (p
mh)
20-44 ans 45-64 ans 65-74 ans 75-84 ans Total ³ 85 ans
-1%
+2% +1% +10%
+30%
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
nom
bre
de p
atie
nts
en
dial
yse
20-44 45-64 65-74 75-84 >85Age (annˇes)
20032006
… un profil de patients qui évolue,..
USRDS 2006
… et des coûts de plus en plus élevés
Totals are paid claims for all ESRD patients, starting at first ESRD service date & continuing until death or the end of the study period. USRDS 2008 Annual Data Report.
France 2006Coût de la dialyse1,8 milliards euros2% des dépenses
de santé
Quels problèmes pour la santé publique?
• IRCT : en résumé– Le nombre croissant de patients plus « lourds » – Le coût de plus en plus élevé des traitements – La surmortalité cardiovasculaire– La baisse de la qualité de vie
• Maladies rénales chroniques– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention
*valeur de DFG pouvant être normale pour l’âge
Classification de la Maladie Rénale Chronique (KDIGO 2005)
1
2
3
4
5
Stade Description
souffrance rénale + DFG ≥90 mL/min/1.73m2
souffrance rénale + DFG 60–89 mL/min/1.73m2*
DFG 30–59 mL/min/1.73m2
DFG 15–29 mL/min/1.73m2
DFG <15 mL/min/1.73m2 ou dialysis (5D)
StadeTR
1T
2T
3T
4T
5T
Levey AS et al., Kidney Int. 2005, 67: 2089-2100
Coresh: JAMA, Volume 298(17).November 7, 2007.2038–2047.
Prévalence MRC stades 1-4: 10% (1988-94) à 13.1% (1999-2004)
Prévalence des stades de maladie rénale chronique selon l’âge NHANES 1988–1994 and 1999–2004
Kidney Disease Takes a Growing TollBy DAVID TULLE
November 18, 2008
Microalbuminurie (30-299 mg/g): de 7.1 à 8.2% p=0,01Macroalbuminurie (≥ 300 mg/g): 1.1 à 1.3% p=NS
Prévalence de la MRC chez les plus de 70 ansEtude des 3 cités
* en ml/min/1.73m ** albuminurie > 30 mg/g creatinine
Stengel B et al. Presse méd 2007
Stade Dˇfi nition Description MDRD
1,2 MRC DFG* > 60 avec albuminurie** 5,8%
3 IRC Modˇr ˇ e 30Š59 28,1%
4 IRC Sˇv¸re 15Š29 0,7%
5 IRC Terminale < 15 0,1%
1 - 5 Ensemble 34.7%
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
Justification de la classification
Progression de l’IRC: sujet âgé• Suivi prospectif de 2
ans chez 10184 subjects âgés ≥ 66 ans
• Résultats:– DFG initial < 60
ml/min : 35%– DFG (> 15
ml/min/an) : 10-15%
– DFG (moy. + 7 ml/min) : 41%
– Rapport des risques de décès/IRCT vs DFG:
• 30-59: 6/1 • 60-89: 60/1
Hemmelgarn et al, KI 2006
Pourcentage de protéinurie ou de microalbuminurie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG
chez les non diabétiques > 65 ansEtude des 3 cités
Stengel B, Froissart M, Helmer C et al . ASN 2007
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
Justification de la classification
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
90-60 59-50 49-40 39-30 29-20 <19mGFR (ml/min/1,73 m2
AnemiaHyperparathyroidismMetabolic acidosisHyperkaliemiaHyperphosphatemia
Prevalence of metabolic complications
Froissart et al. ERA-EDTA meeting, Barcelona, June 2007.
Concurrent Metabolic Complications
0102030405060708090
100
90-75 74-60 59-45 44-30 29-15 <15
mGFR (mL/min/1.73 m2)
No complication 1 complication 2 complications 3 and + complications
Moranne et al. ASN meeting, San Diego, November 2006.
Pourcentage d’anémie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG chez les non diabétiques > 65 ans
Etude des 3 cités
020406080
³60 45-59 30-44 <30DFG stable
Dˇbit de filtration glomˇrulaire moyen en ml/mn/1,73 m2
Hˇmoglobine < 12 (F) et <13 (H) g/dl DFG stable Dˇclin annuel > 3%
Stengel B, Froissart M, Helmer C et al . ASN 2007
Justification de la classification
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
Morbi-mortalité et MRC (Kaiser Permanente)
Go AS, N Engl J Med 2004
de Jong, P. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:616-623
Figure 2. Incidence of ESRD and cardiovascular disease (CVD) events according to baseline chronic kidney disease (CKD) stage (PREVEND)
QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)
sont requis pour visionner cette image.
O’Hare et al. J Am Soc Nephrol 18: 2758-2765, 2007
210,000 veterans> 18 ans
DFGe<60 ml/mn/1/73 m2
> 3 mois en 2000suivis 3 ans
Risque d’IRT vs risque de décès selon le DFG et l’âge
Mortalité par cause selon le niveau de DFGTaux ajustés sur âge et sexe- Etudes des 3 cités*
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
>=60 45-59 30-44 <30
DFG en ml/min/1,73 m2
AutreInfectionCancerCardiovasculaire
*Stengel B, Froissart M, Helmer C. ASN 2007
Pourquoi évaluer la fonction rénale?
Prise en charge des MRC:
• Ralentir la progression
• Prévenir et traiter les complications
• Diminuer le risque cardiovasculaire
• Préparer aux traitements de suppléance
GFR as a function of S. creat
Froissart M et al. Unpublished results
DOQI/NKF (avril 2002)
from Am. J. Kidney Dis. 39: S17, 2002. (Executive summary).
Généralisation du DFG estimé
Quel traceur ?Quelle formule ?
Pour quels patients ?
Aspects analytiques
Calibration internationale de la créatinine
Exactitude des méthodes
(Miller et al., Arch. Pathol. Lab. Med., 2005)
Erreur par rapport à IDMS + 1,96 SDà 0.902 mg/dl
1 Abbott2 Bayer3 Beckman4 Dade5 Nova6 Olympus7 Roche8 Schiaparelli9 Toshiba0 Vitros
Nécessité de la calibrationDécalage systématique interlaboratoire de 2,3 mg/L (20 µmol/L)
Denver (NHANES III) Cleveland CF (MDRD)
Coresh, Am J Kidney Dis 39:920, 2002
Towards standardization
Quel DFG pour une créatininémie à 80 µmol/L ?
IP[DFG]95% chez les < 65 ansIP[DFG]95% chez les > 65 ans
JafféUltrafiltré ou compensé
Relation IDMS:
IDMS=1.045 Jaffé -6.44 (µM)
Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005
Formules…Cystatine C ß Trace Protein
Cl Cr DFG DFG DFG
Edwards (1959) Lubowitz (1967)Jeliffe (1971) Lavender (1969)Mawer (1972)Jeliffe (1973)Cockcroft-Gault (1976)Bjornsson (1979)Hull (1981)Gates (1985) Walser (1993) Le Bricon (2000)Schwartz (1985) Nankivell (1995) Hoek (2003)Salazar (1988) Toto (1997) AASK Filler (2003)Davis (1996) Levey (1999) MDRD Larsson (2004)
Levey (2000) MDRDa Grubb 1 (2005)Grubb 2 (2005)
Levey (2006) MacIsaac (2006)MDRD IDMS Rule (2006)
Stevens (2007) White (2007)
Créatinine
Stevens (2008)
Bouvet (2006)
Biais en fonction de l’âge, du sexe et du DFG
> 60 mL/min/1.73m2 > 60 mL/min/1.73m2
M F M F M F M F< 65 < 65> 65 > 65 Age
Gender
Bia
s (e
GFR
-mG
FR) m
L/m
in/1
.73m
2
GFR
Cockcroft M
DR
D
mGFR > 60 mL/min/1.73m2
mGFR < 60 mL/min/1.73m2
Absolute(mL/min/1.73m2) MDRD GFR CG GFRRelative (%) Male Female Male Female
High GFRAge � 65 yr. -5.9 / 12.1
-8.0 / 16.2-1.6 / 11.5-1.0 / 14.2
-14.5 / 10.4-19.7 / 13.4
-10.7 / 12.2-12.4 / 13.5
Age < 65 yr. -0.6 / 16.4-0.2 / 18.6
-6.1 / 19.3-5.4 / 20.7
3.2 / 17.14.1 / 19.2
2.5 / 22.23.7 / 22.7
Low GFRAge � 65 yr. 0.5 / 6.7
5.6 / 31.41.2 / 8.27.6 / 34.1
-2.3 / 7.2-0.2 / 32.0
-0.1 / 8.07.6 / 36.2
Age < 65 yr. 1.4 / 8.27.0 / 27.5
2.3 / 10.710.5 / 41.6
5.9 / 8.824.8 / 35.2
8.7 / 10.532.8 / 43.6
High GFR : � 60 mL/min/1.73m2, Low GFR : < 60 mL/min/1.73m2
Bias depending on age, gender and level of GFR
Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.
Modélisation Cockcroft- Gault et MDRD simplifiée en fonction de l’âge
Données :
– Age variable– Créatininémie : 80
µM– Poids : 70 kg– Taille : 1.75 m– Sexe : masculin– Caucasien
Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005
Performance of each formula in order to classify older patients
Subjects withmeasured GFR
(mL/min/1.73m2)
Percentage of subjects who did not changestage when classified by estimated GFR
MDRD CG
< 65 yr. � 65 yr. < 65 yr. � 65 yr.
≥ 90 (stage 1) 66.2 % 75.9 % 75.3 % 24.1 %
60 – 89 (stage 2) 64.6 % 61.0 % 64.1 % 41.8 %
30 – 59 (stage 3) 78.0 % 78.2 % 76.6 % 79.9 %
15 – 29 (stage 4) 76.2 % 82.1 % 57.0 % 80.7 %
< 15 (stage 5) 64.9 % 64.7 % 36.4 % 52.9 %
Prediction Interval for MDRD eGFR
Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.
Creatinine urinary clearances vs. GFR
24h urine collection 6 x 30 min collections
Froissart M et al. Preli;inqry dqtq
Cystatine C
• Protéine non-glycosylée - Inhibiteur des protéases • PM = 13250 Da• Production cellulaire à taux constant (après 3 mois de vie)
– Cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l) – Indépendant de la masse musculaire, du sexe, et de l’age (entre 3 mois et 70 ans)
» Avant 3 mois : plus élevée» Après 70 ans : augmente avec le déclin du DFG
• Filtration glomérulaire– Non sécrété par le tubule– Réabsorbé par tubule mais quasi-totalement dégradé
• Plusieurs kits de dosage– Méthodologie PENIA ou PETIA (FDA) (référence : Dade-Behring)– Transférabilité ?
Keller CR, Shlipak MG, Kidney Int, 2007
Formules d estimation du DFG recemment publiees et s appuyant sur de grandes series de mesures (1600 a 3400 sujets explores). Traceur Formule de DFG estime (DFGe) Creatinine, colorimetrie Jaffe (reference : Cleveland Clinic Foundation)
MDRD simplifiee (2): SCr en mg/dL:
DFGe = 186 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/L:
DFGe = 32789 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain)
Creatinine, Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS (reference : standard de reference IDMS, NIST 914a)
MDRD simplifiee recalculee pour IDMS (1) : SCr en mg/dL:
DFGe = 175 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/L: DFGe = 30850 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain)
Cystatine C, nephelometrie Dade-Behring/Siemens
CKD-EPI cystatine seule (3): SCys en mg/L:
DFGe = 127.7 x (SCys)-1,17 x (age)-0,13 x (0,91 si femme) x (1,06 si Afro-Americain)
Creatinine et Cystatine C, SCys: nephelometrie Dade-Behring/Siemens SCr: Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS
CKD-EPI mixte (3): SCr en mg/dL et SCys en mg/L: DFGe = 177.6 x (Scr)-0.65 x (SCys)-0.57 x (age)-0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain)
SCr en µmol/L et SCys en mg/L:
DFGe = 3271 x (Scr)-0.65 x (SCys)-0.57 x (age)-0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain)
1. Levey, AS, Coresh, J, Greene, T, Stevens, LA, Zhang, YL, Hendriksen, S, Kusek, JW & Van Lente, F: Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med, 145: 247-54, 2006.
2. Levey, AS, Greene, T, Kusek, JW & Beck, GJ: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J. Am. Soc. Nephrol., 11: 155A, 2000. 3. Stevens, LA, Coresh, J, Schmid, C, Greene, T, Feldman, HI, Froissart, M, Kusek, JW, Rossert, J, Van Lente, F, Zhang, YL & Levey, AS: Estimating Glomerular Filtration
Rate Using Serum Cystatin C Alone and in Combination with Serum Creatinine: A Pooled Analysis of 3418 Individuals. Am J Kidney Dis, 51: 395-406, 2008.
Clinical Circumstances in which Clearance Measurements May Be Necessary to
Estimate GFR
Clinical Circumstances
Extremes of age and body size
Severe malnutrition or obesity
Diseases of skeletal muscle
Paraplegia or quadriplegia
Vegetarian diet
Rapidly changing kidney function
Prior to dosing drugs with significant toxicity that are
excreted by the kidney
Prior to kidney donation
Clinical research projects with GFR as a primary outcome
Quand et comment mesurer le DFG ? KDIGO 2005
Levey, Kidney Int, 67: 2089, 2005
Quelles normes ?
Valeurs normales de l ’adulte
Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004
Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004
PHRC National NOFIGAGENOrmes de FIltration Glomérulaire du sujet AGE
• Multicentrique
• 260 volontaires sains de 65 à 90 ans des 2 sexes– 3 sites de mesure de DFG 51Cr-EDTA(egp, tnn, bch)– 3 services de néphrologie (egp, tnn, bch)– 5 services de gériatrie-gérontologie (bch, brc, ccl, cfx, egp)– CIC HEGP + 1 centre de bilan de santé (IPC)
• Démarrage : juillet 2006
NOFIGAGE :
01.56.09.23.50
Mécanismes de l’atteinte rénale du vieillissement
Une pathogénie intriquée à la pathologie intercurrente
Etape majeure : atteinte vasculaire artérielle rénale
Effecteurs complémentaires:-Dysfonctionnements voie du NO-Facteurs diététiques (charge en NaCl, apport calorique…)-Déterminants génétiques : sexe, Klotho…
Progression de la MRC (?)
Mécanismes de l’atteinte rénale du vieillissementL’exemple de la perte du pouvoir
de concentration
290H2O
NaCl
290 150 290
H2OH2O
600 600 450 600
H2ONaCl
NaCl
H2O
1000 1000 850 1000
1200 1200
Cortex
Medullaireexterne
Medullaireinterne
H2O
Réa
bsor
ptio
n de
H2O
var
iabl
e en
fonc
tion
des
appo
rts h
ydriq
ues
Concentration: gradient osmotique cortico-médullaire
furosémide
+
ADH
BSC1V2R
AQP2
NHE3
BSC1= Na/K/2ClNHE3= Na/H
Gra
dien
t
GSAC
PKA
ATP cAMP
Basolatéral
H2O H2OApical (luminal)
Collecteur médullaire
AQP3
AQP2
AVP
V2R
Perte du pouvoir de concentration
Cortex Medullaire externe
Recommended