Vieillissement Rénal

Marc Froissart Département de Physiologie, HEGP et INSERM U872-EQ3

La MRC :un concept directement

dépendant d’ un problème de santé publique

Emergence dun nouveau concept :

la Maladie Rénale Chronique (MRC)

directement dépendant d’ un problème de santé publique

Chronic Kidney Disease (CKD)

Quels problèmes pour la santé publique?

• Insuffisance rénale chronique terminale– Le nombre et l’état des patients – Le coût des traitements de suppléance– La mortalité (cardiovasculaire++)– La qualité de vie

• Maladie rénale chronique– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention

Taux d’incidence de l’IRCT traitée au nord (pmh) en 2006

… des patients de plus en plus agés,..

Rapport Rein 2007

0

100

200

300

400

500

600

700

2003 2004 2005 2006 2007

Inci

denc

e st

anda

rdis

ˇe (p

mh)

20-44 ans 45-64 ans 65-74 ans 75-84 ans Total ³ 85 ans

-1%

+2% +1% +10%

+30%

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

nom

bre

de p

atie

nts

en

dial

yse

20-44 45-64 65-74 75-84 >85Age (annˇes)

20032006

… un profil de patients qui évolue,..

USRDS 2006

… et des coûts de plus en plus élevés

Totals are paid claims for all ESRD patients, starting at first ESRD service date & continuing until death or the end of the study period. USRDS 2008 Annual Data Report.

France 2006Coût de la dialyse1,8 milliards euros2% des dépenses

de santé

Quels problèmes pour la santé publique?

• IRCT : en résumé– Le nombre croissant de patients plus « lourds » – Le coût de plus en plus élevé des traitements – La surmortalité cardiovasculaire– La baisse de la qualité de vie

• Maladies rénales chroniques– L’estimation de leur fréquence– Les risques associés– Le défi de la prévention

*valeur de DFG pouvant être normale pour l’âge

Classification de la Maladie Rénale Chronique (KDIGO 2005)

1

2

3

4

5

Stade Description

souffrance rénale + DFG ≥90 mL/min/1.73m2

souffrance rénale + DFG 60–89 mL/min/1.73m2*

DFG 30–59 mL/min/1.73m2

DFG 15–29 mL/min/1.73m2

DFG <15 mL/min/1.73m2 ou dialysis (5D)

StadeTR

1T

2T

3T

4T

5T

Levey AS et al., Kidney Int. 2005, 67: 2089-2100

Coresh: JAMA, Volume 298(17).November 7, 2007.2038–2047.

Prévalence MRC stades 1-4: 10% (1988-94) à 13.1% (1999-2004)

Prévalence des stades de maladie rénale chronique selon l’âge NHANES 1988–1994 and 1999–2004

Kidney Disease Takes a Growing TollBy DAVID TULLE

November 18, 2008

Microalbuminurie (30-299 mg/g): de 7.1 à 8.2% p=0,01Macroalbuminurie (≥ 300 mg/g): 1.1 à 1.3% p=NS

Prévalence de la MRC chez les plus de 70 ansEtude des 3 cités

* en ml/min/1.73m ** albuminurie > 30 mg/g creatinine

Stengel B et al. Presse méd 2007

Stade Dˇfi nition Description MDRD

1,2 MRC DFG* > 60 avec albuminurie** 5,8%

3 IRC Modˇr ˇ e 30Š59 28,1%

4 IRC Sˇv¸re 15Š29 0,7%

5 IRC Terminale < 15 0,1%

1 - 5 Ensemble 34.7%

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

Justification de la classification

Progression de l’IRC: sujet âgé• Suivi prospectif de 2

ans chez 10184 subjects âgés ≥ 66 ans

• Résultats:– DFG initial < 60

ml/min : 35%– DFG (> 15

ml/min/an) : 10-15%

– DFG (moy. + 7 ml/min) : 41%

– Rapport des risques de décès/IRCT vs DFG:

• 30-59: 6/1 • 60-89: 60/1

Hemmelgarn et al, KI 2006

Pourcentage de protéinurie ou de microalbuminurie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG

chez les non diabétiques > 65 ansEtude des 3 cités

Stengel B, Froissart M, Helmer C et al . ASN 2007

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

Justification de la classification

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

90-60 59-50 49-40 39-30 29-20 <19mGFR (ml/min/1,73 m2

AnemiaHyperparathyroidismMetabolic acidosisHyperkaliemiaHyperphosphatemia

Prevalence of metabolic complications

Froissart et al. ERA-EDTA meeting, Barcelona, June 2007.

Concurrent Metabolic Complications

0102030405060708090

100

90-75 74-60 59-45 44-30 29-15 <15

mGFR (mL/min/1.73 m2)

No complication 1 complication 2 complications 3 and + complications

Moranne et al. ASN meeting, San Diego, November 2006.

Pourcentage d’anémie selon le niveau et la vitesse de déclin du DFG chez les non diabétiques > 65 ans

Etude des 3 cités

020406080

³60 45-59 30-44 <30DFG stable

Dˇbit de filtration glomˇrulaire moyen en ml/mn/1,73 m2

Hˇmoglobine < 12 (F) et <13 (H) g/dl DFG stable Dˇclin annuel > 3%

Stengel B, Froissart M, Helmer C et al . ASN 2007

Justification de la classification

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

Morbi-mortalité et MRC (Kaiser Permanente)

Go AS, N Engl J Med 2004

de Jong, P. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:616-623

Figure 2. Incidence of ESRD and cardiovascular disease (CVD) events according to baseline chronic kidney disease (CKD) stage (PREVEND)

QuickTime™ et undécompresseur TIFF (non compressé)

sont requis pour visionner cette image.

O’Hare et al. J Am Soc Nephrol 18: 2758-2765, 2007

210,000 veterans> 18 ans

DFGe<60 ml/mn/1/73 m2

> 3 mois en 2000suivis 3 ans

Risque d’IRT vs risque de décès selon le DFG et l’âge

Mortalité par cause selon le niveau de DFGTaux ajustés sur âge et sexe- Etudes des 3 cités*

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

>=60 45-59 30-44 <30

DFG en ml/min/1,73 m2

AutreInfectionCancerCardiovasculaire

*Stengel B, Froissart M, Helmer C. ASN 2007

Pourquoi évaluer la fonction rénale?

Prise en charge des MRC:

• Ralentir la progression

• Prévenir et traiter les complications

• Diminuer le risque cardiovasculaire

• Préparer aux traitements de suppléance

GFR as a function of S. creat

Froissart M et al. Unpublished results

DOQI/NKF (avril 2002)

from Am. J. Kidney Dis. 39: S17, 2002. (Executive summary).

Généralisation du DFG estimé

Quel traceur ?Quelle formule ?

Pour quels patients ?

Aspects analytiques

Calibration internationale de la créatinine

Exactitude des méthodes

(Miller et al., Arch. Pathol. Lab. Med., 2005)

Erreur par rapport à IDMS + 1,96 SDà 0.902 mg/dl

1 Abbott2 Bayer3 Beckman4 Dade5 Nova6 Olympus7 Roche8 Schiaparelli9 Toshiba0 Vitros

Nécessité de la calibrationDécalage systématique interlaboratoire de 2,3 mg/L (20 µmol/L)

Denver (NHANES III) Cleveland CF (MDRD)

Coresh, Am J Kidney Dis 39:920, 2002

Towards standardization

Quel DFG pour une créatininémie à 80 µmol/L ?

IP[DFG]95% chez les < 65 ansIP[DFG]95% chez les > 65 ans

JafféUltrafiltré ou compensé

Relation IDMS:

IDMS=1.045 Jaffé -6.44 (µM)

Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

Formules…Cystatine C ß Trace Protein

Cl Cr DFG DFG DFG

Edwards (1959) Lubowitz (1967)Jeliffe (1971) Lavender (1969)Mawer (1972)Jeliffe (1973)Cockcroft-Gault (1976)Bjornsson (1979)Hull (1981)Gates (1985) Walser (1993) Le Bricon (2000)Schwartz (1985) Nankivell (1995) Hoek (2003)Salazar (1988) Toto (1997) AASK Filler (2003)Davis (1996) Levey (1999) MDRD Larsson (2004)

Levey (2000) MDRDa Grubb 1 (2005)Grubb 2 (2005)

Levey (2006) MacIsaac (2006)MDRD IDMS Rule (2006)

Stevens (2007) White (2007)

Créatinine

Stevens (2008)

Bouvet (2006)

Biais en fonction de l’âge, du sexe et du DFG

> 60 mL/min/1.73m2 > 60 mL/min/1.73m2

M F M F M F M F< 65 < 65> 65 > 65 Age

Gender

Bia

s (e

GFR

-mG

FR) m

L/m

in/1

.73m

2

GFR

Cockcroft M

DR

D

mGFR > 60 mL/min/1.73m2

mGFR < 60 mL/min/1.73m2

Absolute(mL/min/1.73m2) MDRD GFR CG GFRRelative (%) Male Female Male Female

High GFRAge � 65 yr. -5.9 / 12.1

-8.0 / 16.2-1.6 / 11.5-1.0 / 14.2

-14.5 / 10.4-19.7 / 13.4

-10.7 / 12.2-12.4 / 13.5

Age < 65 yr. -0.6 / 16.4-0.2 / 18.6

-6.1 / 19.3-5.4 / 20.7

3.2 / 17.14.1 / 19.2

2.5 / 22.23.7 / 22.7

Low GFRAge � 65 yr. 0.5 / 6.7

5.6 / 31.41.2 / 8.27.6 / 34.1

-2.3 / 7.2-0.2 / 32.0

-0.1 / 8.07.6 / 36.2

Age < 65 yr. 1.4 / 8.27.0 / 27.5

2.3 / 10.710.5 / 41.6

5.9 / 8.824.8 / 35.2

8.7 / 10.532.8 / 43.6

High GFR : � 60 mL/min/1.73m2, Low GFR : < 60 mL/min/1.73m2

Bias depending on age, gender and level of GFR

Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.

Modélisation Cockcroft- Gault et MDRD simplifiée en fonction de l’âge

Données :

– Age variable– Créatininémie : 80

µM– Poids : 70 kg– Taille : 1.75 m– Sexe : masculin– Caucasien

Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

Performance of each formula in order to classify older patients

Subjects withmeasured GFR

(mL/min/1.73m2)

Percentage of subjects who did not changestage when classified by estimated GFR

MDRD CG

< 65 yr. � 65 yr. < 65 yr. � 65 yr.

≥ 90 (stage 1) 66.2 % 75.9 % 75.3 % 24.1 %

60 – 89 (stage 2) 64.6 % 61.0 % 64.1 % 41.8 %

30 – 59 (stage 3) 78.0 % 78.2 % 76.6 % 79.9 %

15 – 29 (stage 4) 76.2 % 82.1 % 57.0 % 80.7 %

< 15 (stage 5) 64.9 % 64.7 % 36.4 % 52.9 %

Prediction Interval for MDRD eGFR

Froissart M, J Am Soc Nephrol, 16, 763-73, 2005.

Creatinine urinary clearances vs. GFR

24h urine collection 6 x 30 min collections

Froissart M et al. Preli;inqry dqtq

Cystatine C

• Protéine non-glycosylée - Inhibiteur des protéases • PM = 13250 Da• Production cellulaire à taux constant (après 3 mois de vie)

– Cellules nuclées (taux sanguin de 0,50 à 0,98 mg/l) – Indépendant de la masse musculaire, du sexe, et de l’age (entre 3 mois et 70 ans)

» Avant 3 mois : plus élevée» Après 70 ans : augmente avec le déclin du DFG

• Filtration glomérulaire– Non sécrété par le tubule– Réabsorbé par tubule mais quasi-totalement dégradé

• Plusieurs kits de dosage– Méthodologie PENIA ou PETIA (FDA) (référence : Dade-Behring)– Transférabilité ?

Keller CR, Shlipak MG, Kidney Int, 2007

Formules d estimation du DFG recemment publiees et s appuyant sur de grandes series de mesures (1600 a 3400 sujets explores). Traceur Formule de DFG estime (DFGe) Creatinine, colorimetrie Jaffe (reference : Cleveland Clinic Foundation)

MDRD simplifiee (2): SCr en mg/dL:

DFGe = 186 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/L:

DFGe = 32789 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain)

Creatinine, Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS (reference : standard de reference IDMS, NIST 914a)

MDRD simplifiee recalculee pour IDMS (1) : SCr en mg/dL:

DFGe = 175 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain) SCr en µmol/L: DFGe = 30850 x (Scr)-1,154 x (age)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,212 si Afro-Americain)

Cystatine C, nephelometrie Dade-Behring/Siemens

CKD-EPI cystatine seule (3): SCys en mg/L:

DFGe = 127.7 x (SCys)-1,17 x (age)-0,13 x (0,91 si femme) x (1,06 si Afro-Americain)

Creatinine et Cystatine C, SCys: nephelometrie Dade-Behring/Siemens SCr: Jaffe recalcule pour calage sur enzymatique RocheØ calibre IDMS

CKD-EPI mixte (3): SCr en mg/dL et SCys en mg/L: DFGe = 177.6 x (Scr)-0.65 x (SCys)-0.57 x (age)-0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain)

SCr en µmol/L et SCys en mg/L:

DFGe = 3271 x (Scr)-0.65 x (SCys)-0.57 x (age)-0,20 x (0,82 si femme) x (1,11 si Afro-Americain)

1. Levey, AS, Coresh, J, Greene, T, Stevens, LA, Zhang, YL, Hendriksen, S, Kusek, JW & Van Lente, F: Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate. Ann Intern Med, 145: 247-54, 2006.

2. Levey, AS, Greene, T, Kusek, JW & Beck, GJ: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J. Am. Soc. Nephrol., 11: 155A, 2000. 3. Stevens, LA, Coresh, J, Schmid, C, Greene, T, Feldman, HI, Froissart, M, Kusek, JW, Rossert, J, Van Lente, F, Zhang, YL & Levey, AS: Estimating Glomerular Filtration

Rate Using Serum Cystatin C Alone and in Combination with Serum Creatinine: A Pooled Analysis of 3418 Individuals. Am J Kidney Dis, 51: 395-406, 2008.

Clinical Circumstances in which Clearance Measurements May Be Necessary to

Estimate GFR

Clinical Circumstances

Extremes of age and body size

Severe malnutrition or obesity

Diseases of skeletal muscle

Paraplegia or quadriplegia

Vegetarian diet

Rapidly changing kidney function

Prior to dosing drugs with significant toxicity that are

excreted by the kidney

Prior to kidney donation

Clinical research projects with GFR as a primary outcome

Quand et comment mesurer le DFG ? KDIGO 2005

Levey, Kidney Int, 67: 2089, 2005

Quelles normes ?

Valeurs normales de l ’adulte

Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004

Rule AD, Am J Kidney Dis, 46:112, 2004

PHRC National NOFIGAGENOrmes de FIltration Glomérulaire du sujet AGE

• Multicentrique

• 260 volontaires sains de 65 à 90 ans des 2 sexes– 3 sites de mesure de DFG 51Cr-EDTA(egp, tnn, bch)– 3 services de néphrologie (egp, tnn, bch)– 5 services de gériatrie-gérontologie (bch, brc, ccl, cfx, egp)– CIC HEGP + 1 centre de bilan de santé (IPC)

• Démarrage : juillet 2006

NOFIGAGE :

01.56.09.23.50

Mécanismes de l’atteinte rénale du vieillissement

Une pathogénie intriquée à la pathologie intercurrente

Etape majeure : atteinte vasculaire artérielle rénale

Effecteurs complémentaires:-Dysfonctionnements voie du NO-Facteurs diététiques (charge en NaCl, apport calorique…)-Déterminants génétiques : sexe, Klotho…

Progression de la MRC (?)

Mécanismes de l’atteinte rénale du vieillissementL’exemple de la perte du pouvoir

de concentration

290H2O

NaCl

290 150 290

H2OH2O

600 600 450 600

H2ONaCl

NaCl

H2O

1000 1000 850 1000

1200 1200

Cortex

Medullaireexterne

Medullaireinterne

H2O

Réa

bsor

ptio

n de

H2O

var

iabl

e en

fonc

tion

des

appo

rts h

ydriq

ues

Concentration: gradient osmotique cortico-médullaire

furosémide

+

ADH

BSC1V2R

AQP2

NHE3

BSC1= Na/K/2ClNHE3= Na/H

Gra

dien

t

GSAC

PKA

ATP cAMP

Basolatéral

H2O H2OApical (luminal)

Collecteur médullaire

AQP3

AQP2

AVP

V2R

Perte du pouvoir de concentration

Cortex Medullaire externe