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DU Douleurs 2004 - 2005
PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DE LA DOULEUR
Introduction
Alain Leon
Département Anesthésie Réanimation,
Reims
Antalgiques ou Analgésiques« Médicaments capables de diminuer ou d’abolir la perception des sensations douloureuses sans entrainer la perte de conscience » Lechat
Hétérogénéité de la classeMécanismes d’action différents, centraux ou périphériquesConditions d’utilisation différentes : grand public à consommation à usage réservéEffets indésirables
Principes Généraux
Donner le bénéfice du doute au malade et croire ce qu’il dit, faire un test thérapeutique s’il le fautLe premier traitement est celui de la causePrivilégier la voie oraleNe pas prescrire d’antalgiques « à la demande » mais une administration régulièreRéévaluer l’efficacité thérapeutique et adapter les posologies
Règles élémentaires de prescription
Utiliser le produit adapté au type de douleur et à son intensitéRespecter une hiérarchie dans la prescription des antalgiques en choisissant en 1ère intention le moins toxiqueUtiliser une voie d’administration appropriée à l’état du patient en privilégiant la voie orale sauf si urgenceAdministrer les antalgiques à intervalles réguliersConnaître la pharmacologie des produits : intervalle entre chaque prise, dose minimale efficace, dose plafondPrévenir et corriger les effets secondairesEviter les associations médicamenteuses néfastesEnvisager toutes les méthodes thérapeutiques : médicaments, rééducation, chirurgieRé-évaluer régulièrement l’efficacité du traitement et proposer une adaptation individuelle
DENOMINATION
Antalgique, Analgésique ?Antalgique : « qui peut atténuer la douleur » ;
geste thérapeutique susceptible de réduire une sensation désagréable
Analgésique : « qui produit de l’analgésie, qui rend insensible à la douleur » ; préexistence de la douleur pas nécessairement impliquée
CLASSIFICATION
Centraux / Périphériques : morphine à la périphérie, effets centraux des AINS
Morphiniques / Non morphiniques :Efficacité non prise en compte
Hétérogénéité des non morphiniques
Forts / Faibles :Hétérogénéité des groupes
Co-antalgiques
Notion d’Efficacité
Force d’un complexe médicament-récepteur à provoquer la réponse d’un tissu
1. Caractéristiques du tissu (nombre de récepteurs…)2. Caractéristiques du complexe
Définie par l’activité intrinsèque Agoniste : = 1Agoniste partiel : 0 < < 1Antagoniste : = 0
« Réponse maximale provoquée par l’administration d’un agent actif »
Notion de Puissance
Liée à la dose nécessaire pour obtenir un effet (équianalgésie)
1. Caractéristiques pharmacocinétiques (lipophilie : fentanyl, buprénorphine)
2. Affinité pour le site d’action (buprénorphine plus affine pour les récepteurs µ que la morphine)
Définie par la Dose Efficace 50 (ED 50), dose qui induit 50% de l’effet maximal du médicament), utile pour étudier l’efficacité de la rotation des morphiniques
NOTION D'EFFICACITE ET DE PUISSANCE
DE50 DE50
MORPHINE
BUPRENORPHINE
EFFET ANTALGIQUE
DOSES
MORPHINE : Efficacité supérieure Puissance moindre
BUPRENORPHINE : Efficacité moindre Puissance supérieure
+
EFFET ANTALGIQUE
DOSES
8
5
9
7
6
10
4
3
2
1
REDUCTION DES EFFETS
DE L'AGONISTE TOTAL
AGONISTE TOTAL
AGONISTE PARTIEL
=1 =0.25
=1
=1
=1
=2
AGONISTE PARTIEL PLUS AGONISTE TOTAL
DU Douleurs 2004 - 2005
Traitement des Douleurs Nociceptives
Echelle thérapeutique de l’O.M.S pour le
traitement des douleurs par excès de nociception, 1986
Antalgiquesnon opioïdes pourdouleurs faibles coantalgiques
Opioïdes pour douleursfaibles à modérées
non opioïdes coantalgiques
Opioïdes pour douleursmodérées à fortes
non opioïdes coantalgiques
Niveau 1
Niveau 2
Niveau 3
Si la douleur persiste
Thérapeutique et échelle de l’O.M.S
Niveau 1 Paracétamol, acide acétylsalicylique, AINS à dose antalgique…
Niveau 2 Codéine, dihydrocodéine, tramadol, nalbuphine…
Niveau 3 Morphine, autres opioïdes : hydromorphone, fentanyl, oxycodone, buprénorphine
DU Douleurs 2004 - 2005
Les antalgiques de niveau 1
1. Les antalgiques antipyrétiques
2. Les antalgiques purs
3. Les AINS (qs)
Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol (I)
Mode d’action Central et inhibition synthèse prostaglandines
Délai d’action < 2 heures
Demi-vie d’action 4 heures
Dose maximale 4 à 6 grammes par jour (AMM : 4g/j)
Dose minimale efficace
500 mg / prise
Principaux effets secondaires
Hépato-toxicité rare en-dessous de 6 g, toxicité si insuffisance hépatique, alcoolique ou utilisation prolongée
Forme injectable
(IM, IV)
Propacétamol (PRO-DAFALGAN ), pro-drogue
et paracétamol (PERFALGAN )
Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol en association (II)
Acide acétylsalicylique
SALIPRAN
Dextropropoxyphène
25 à 65 mg
DI-ANTALVIC , PROPOFAN
Codéine
20 à 30mg
ALGISEDAL , DAFALGAN CODEINE , EFFERALGAN CODEINE, CODOLIPRANE
Acide acétylsalicylique
Codéine
VEGADEINE
Noramidopyrine
Codéine
SALGYDAL
Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol injectable PERFALGAN(III)
Par voie I.V, les concentrations plasmatiques sont supérieures aux concentrations obtenues par voie oraleLe paracétamol injectable 1 g est bio-équivalent au propacétamol 2 g, pro-drogueAccroissement dose-dépendant et sans effet plafond de l’intensité et de la durée de l’analgésie du paracétamol I.V
Les antalgiques antipyrétiquesMétabolisme du paracétamol
et intoxication (IV)
Systèmes enzymatiques hépatiques microsomiaux aboutissant à la formation de la N-acétyl-parabenzoquinone-imineNeutralisation par conjugaison avec le glutathion hépatocytaire donneur de radicaux thiolsStocks de glutathion pour neutraliser 10 à 15 grammes chez l’adulte, 100mg/kg chez l’enfantNécrose hépatique aiguë potentiellement mortelle (déficit ou inducteurs, temps de Quick, plusieurs jours)Intoxication : Mucomyst, 140mg/kg, puis 70mg/kg/4 heures, 72heures ou Fluimicil IVConditionnement < 8 grammes / boîte
Les antalgiques antipyrétiquesLa noramidopyrine
Mode d’action Pyrazolone, mode d’action proche du paracétamol
Délai d’action < 2 heures
Demi-vie d’action 6 heures, 3 à 4 prises
Dose maximale 750 mg à 3 grammes par jour
Dose minimale efficace
750 mg / prise
Principaux effets secondaires
Réactions immunoallergiques graves et imprévisibles, agranulocytoses
Formes : Cp, suppo, IM et IV
AVAFORTAN (camyfoline), OPTALIDON (cafeine), SALGYDAL , VISCERALGINE FORTE (tiémonium)
Les antalgiques pursLa floctafénine IDARAC
- dérivé de l’amino4quinoléine- réservé à l’adulte- non antipyrétique, non anti-inflammatoire- 4 cp/j, déconseillé au long cours- Accidents d’hypersensibilité+++
Le néfopam ACUPAN - action centrale mal connue, sérotoninergique inhibiteur de la
recapture des monoamines, supra-spinal et spinal- voie parentérale exclusive- 3 à 4 ampoules / j- Effets anti-cholinergiques
DU Douleurs 2004 - 2005
Les Antalgiques de Niveau 2
1. Codéine
2. Tramadol
DextropoxyphèneAnalgésique opiacé dérivé de la méthadone, peu toxicomanogèneDélai d’action, 90 minutes ; durée d’action 4 heuresSeul ou en associations : paracétamol, caféine, aspirine (ANTALVIC , DI-ANTALVIC )Effets indésirables : réactions cutanées allergiques, myosis, hépatites cholestatiques, rectites, interactions avec la carbamazépineSurdosage : tableau d’intoxication morphiniquePosologie : 1 à 2 gélules 3 fois par jour
CodéineAlcaloïde de l’opium, anti-tussif, anti-diarrhéiqueEffet antalgique 5 à 6 fois plus faible que la morphineDélai d’action, 30 minutes, durée d’action environ 5 heuresMétabolisme hépatique, élimination urinaireSeul sous la forme d’un dérivé, la dihydrocodéine : DICODIN d’une durée d’action de 12 heures; ou en association avec le paracétamol ou à l’aspirine (COMPRALGYL )
Effets secondaires : constipation, nausées et vomissements, allergies, bronchospame, dépendance, toxicomanie et surdosage
Chlorhydrate de TramadolMélange racémique d’un énantiomère, + à forte affinité pour les récepteurs µ et inhibiteur de la recapture de la sérotonine, - inhibiteur de la recapture de la sérotonine et monoaminergique (opioïde like)Effet antalgique 4 fois moins puissant que la morphineDélai d’action, 30 minutes, durée d’action environ 6 heuresComprimés à libération immédiate : CONTRAMAL , TOPALGIC 50 mg, ou libération prolongée (12 heures): CONTRAMAL , TOPALGIC , 100 à 200 mg ZAMUDOL, 50 mg
Effets secondaires : constipation, nausées et vomissements (20%)Nécessité d’augmenter progressivement les doses chez le sujet âgé.
Prévention des Effets Indésirables
Antinauséeux (halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide, setrons)
Laxatifs osmotiques ou stimulants
DU Douleurs 2004 - 2005
Les Antalgiques de Niveau 3
1. Morphine
2. Buprénorphine
3. Hydromorphone
4. Péthidine
5. Fentanyl transdermique
6. Oxycodone
7. Méthadone
Conversion Equianalgésique des Opiaces
Opiacés Traitement antérieur
Posologie correspondant à 60 mg de sulfate de
morphine (MOSCONTIN, SKENAN LP)
Opioïdes
Agonistes purs Morphine PO, IM
Hydromorphone (SOPHIDONE LP) PO
Péthidine (DOLOSAL) IM
60 mg, 20 mg
8 mg
150 mg
Agoniste partiel
Buprénorphine
(TEMGESIC) IM, PO 0,9 mg, 1,6 mg
Agonistes
Antagonistes
Nalbuphine (NUBAIN) IM
Pentazocine
(FORTAL) PO, IM
20mg
360 mg, 120 mg
Opioïdes faibles
Dextropropoxyphène
Codéine
Tramadol
600 mg
400 mg
240 mg
Particularités chez le Sujet AgéAspects digestifs : respecter la galénique (Moscontin cp, qu’on ne peut écraser, Skénan gel. qu’on peut ouvrir)Modifications pharmacocinétiques (augmentation du volume de distribution des médicaments liposolubles et risque d’accumulation, diminution pour les médicaments hydrosolubles avec risque d’effet brutal, fonction rénale Cl créatinine = [(140-Age) x Poids] / créatinine (mmol/L), (X 1,25 homme)Modifications pharmacodynamiques : sensibilité récepteursInteractions médicamenteuses (poly-médication)
Le Traitement est-il un échec ?
1. Le bon antalgique pour le bon niveau OMS ?
2. Bonne posologie ?
3. Intervalles adéquats entre les prises ?
4. Bons traitements adjuvants ?
5. Traitement d’une douleur neurologique ou psychogène ?
6. Bonne observance ?
7. Bonne prise en charge relationnelle ?
Quand passer des antalgiques du niveau 1 à ceux du niveau 2 de l’OMS ?
Lorsque la douleur le justifie par son intensité ou qu’elle résiste aux posologie usuelles
Sous réserve d’un bon usage des médicaments
Substitution des antalgiques des niveaux 1 et 2 par la morphine dans le traitement des douleurs
d’origine cancéreuses
La morphine est indiquée lorsque les antalgiques de niveau 1 et 2 ne suffisent plusLa substitution se fait en suivant la table de conversion équianalgésique
Codéine, mg X 0,15 = Morphine, mg ( X 25%)
Titration :Sulfate de morphine (SEVREDOL ) ou chlorhydrate de morphine, 10,
puis 20 mg/4heures ; puis la dose répartieen 2 prises journalières (MOSCONTIN )
Si agoniste-antagoniste : wash out de quelques heures
Définition de la Bonne Posologie
Dose optimale est définie par la dose la plus faible, à priori la mieux tolérée, susceptible de donner l’effet antalgique recherchéLa meilleure posologie est personnalisée, en privilégiant l’administration du soirLa posologie idéale serait définie par le rapport risque/bénéfice le mieux adapté au malade X à l’instant T
Traitement des Douleurs Neurogènes
Antidépresseurs tricycliques
Neuroleptiques
Anticonvulsivants
Antiparkinsoniens
Antimigraineux
Traitements Adjuvants
Corticoïdes
Diphosphonates
Antispasmodiques
Myorelaxants
Co-analgésiques…
Conclusions
Nombreux principes actifs, nombreux médicaments
MaisBesoins de mieux comprendre les mécanismes
d’action pour mieux prescrire
et
Besoins de molécules nouvelles
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