DU Douleurs 2004 - 2005

PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS DE LA DOULEUR

Introduction

Alain Leon

Département Anesthésie Réanimation,

Reims

Antalgiques ou Analgésiques« Médicaments capables de diminuer ou d’abolir la perception des sensations douloureuses sans entrainer la perte de conscience » Lechat

Hétérogénéité de la classeMécanismes d’action différents, centraux ou périphériquesConditions d’utilisation différentes : grand public à consommation à usage réservéEffets indésirables

Principes Généraux

Donner le bénéfice du doute au malade et croire ce qu’il dit, faire un test thérapeutique s’il le fautLe premier traitement est celui de la causePrivilégier la voie oraleNe pas prescrire d’antalgiques « à la demande » mais une administration régulièreRéévaluer l’efficacité thérapeutique et adapter les posologies

Règles élémentaires de prescription

Utiliser le produit adapté au type de douleur et à son intensitéRespecter une hiérarchie dans la prescription des antalgiques en choisissant en 1ère intention le moins toxiqueUtiliser une voie d’administration appropriée à l’état du patient en privilégiant la voie orale sauf si urgenceAdministrer les antalgiques à intervalles réguliersConnaître la pharmacologie des produits : intervalle entre chaque prise, dose minimale efficace, dose plafondPrévenir et corriger les effets secondairesEviter les associations médicamenteuses néfastesEnvisager toutes les méthodes thérapeutiques : médicaments, rééducation, chirurgieRé-évaluer régulièrement l’efficacité du traitement et proposer une adaptation individuelle

DENOMINATION

Antalgique, Analgésique ?Antalgique : « qui peut atténuer la douleur » ;

geste thérapeutique susceptible de réduire une sensation désagréable

Analgésique : « qui produit de l’analgésie, qui rend insensible à la douleur » ; préexistence de la douleur pas nécessairement impliquée

CLASSIFICATION

Centraux / Périphériques : morphine à la périphérie, effets centraux des AINS

Morphiniques / Non morphiniques :Efficacité non prise en compte

Hétérogénéité des non morphiniques

Forts / Faibles :Hétérogénéité des groupes

Co-antalgiques

Notion d’Efficacité

Force d’un complexe médicament-récepteur à provoquer la réponse d’un tissu

1. Caractéristiques du tissu (nombre de récepteurs…)2. Caractéristiques du complexe

Définie par l’activité intrinsèque Agoniste : = 1Agoniste partiel : 0 < < 1Antagoniste : = 0

« Réponse maximale provoquée par l’administration d’un agent actif »

Notion de Puissance

Liée à la dose nécessaire pour obtenir un effet (équianalgésie)

1. Caractéristiques pharmacocinétiques (lipophilie : fentanyl, buprénorphine)

2. Affinité pour le site d’action (buprénorphine plus affine pour les récepteurs µ que la morphine)

Définie par la Dose Efficace 50 (ED 50), dose qui induit 50% de l’effet maximal du médicament), utile pour étudier l’efficacité de la rotation des morphiniques

NOTION D'EFFICACITE ET DE PUISSANCE

DE50 DE50

MORPHINE

BUPRENORPHINE

EFFET ANTALGIQUE

DOSES

MORPHINE : Efficacité supérieure Puissance moindre

BUPRENORPHINE : Efficacité moindre Puissance supérieure

+

EFFET ANTALGIQUE

DOSES

8

5

9

7

6

10

4

3

2

1

REDUCTION DES EFFETS

DE L'AGONISTE TOTAL

AGONISTE TOTAL

AGONISTE PARTIEL

=1 =0.25

=1

=1

=1

=2

AGONISTE PARTIEL PLUS AGONISTE TOTAL

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Traitement des Douleurs Nociceptives

Echelle thérapeutique de l’O.M.S pour le

traitement des douleurs par excès de nociception, 1986

Antalgiquesnon opioïdes pourdouleurs faibles coantalgiques

Opioïdes pour douleursfaibles à modérées

non opioïdes coantalgiques

Opioïdes pour douleursmodérées à fortes

non opioïdes coantalgiques

Niveau 1

Niveau 2

Niveau 3

Si la douleur persiste

Thérapeutique et échelle de l’O.M.S

Niveau 1 Paracétamol, acide acétylsalicylique, AINS à dose antalgique…

Niveau 2 Codéine, dihydrocodéine, tramadol, nalbuphine…

Niveau 3 Morphine, autres opioïdes : hydromorphone, fentanyl, oxycodone, buprénorphine

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Les antalgiques de niveau 1

1. Les antalgiques antipyrétiques

2. Les antalgiques purs

3. Les AINS (qs)

Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol (I)

Mode d’action Central et inhibition synthèse prostaglandines

Délai d’action < 2 heures

Demi-vie d’action 4 heures

Dose maximale 4 à 6 grammes par jour (AMM : 4g/j)

Dose minimale efficace

500 mg / prise

Principaux effets secondaires

Hépato-toxicité rare en-dessous de 6 g, toxicité si insuffisance hépatique, alcoolique ou utilisation prolongée

Forme injectable

(IM, IV)

Propacétamol (PRO-DAFALGAN ), pro-drogue

et paracétamol (PERFALGAN )

Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol en association (II)

Acide acétylsalicylique

SALIPRAN

Dextropropoxyphène

25 à 65 mg

DI-ANTALVIC , PROPOFAN

Codéine

20 à 30mg

ALGISEDAL , DAFALGAN CODEINE , EFFERALGAN CODEINE, CODOLIPRANE

Acide acétylsalicylique

Codéine

VEGADEINE

Noramidopyrine

Codéine

SALGYDAL

Les antalgiques antipyrétiquesLe paracétamol injectable PERFALGAN(III)

Par voie I.V, les concentrations plasmatiques sont supérieures aux concentrations obtenues par voie oraleLe paracétamol injectable 1 g est bio-équivalent au propacétamol 2 g, pro-drogueAccroissement dose-dépendant et sans effet plafond de l’intensité et de la durée de l’analgésie du paracétamol I.V

Les antalgiques antipyrétiquesMétabolisme du paracétamol

et intoxication (IV)

Systèmes enzymatiques hépatiques microsomiaux aboutissant à la formation de la N-acétyl-parabenzoquinone-imineNeutralisation par conjugaison avec le glutathion hépatocytaire donneur de radicaux thiolsStocks de glutathion pour neutraliser 10 à 15 grammes chez l’adulte, 100mg/kg chez l’enfantNécrose hépatique aiguë potentiellement mortelle (déficit ou inducteurs, temps de Quick, plusieurs jours)Intoxication : Mucomyst, 140mg/kg, puis 70mg/kg/4 heures, 72heures ou Fluimicil IVConditionnement < 8 grammes / boîte

Les antalgiques antipyrétiquesLa noramidopyrine

Mode d’action Pyrazolone, mode d’action proche du paracétamol

Délai d’action < 2 heures

Demi-vie d’action 6 heures, 3 à 4 prises

Dose maximale 750 mg à 3 grammes par jour

Dose minimale efficace

750 mg / prise

Principaux effets secondaires

Réactions immunoallergiques graves et imprévisibles, agranulocytoses

Formes : Cp, suppo, IM et IV

AVAFORTAN (camyfoline), OPTALIDON (cafeine), SALGYDAL , VISCERALGINE FORTE (tiémonium)

Les antalgiques pursLa floctafénine IDARAC

- dérivé de l’amino4quinoléine- réservé à l’adulte- non antipyrétique, non anti-inflammatoire- 4 cp/j, déconseillé au long cours- Accidents d’hypersensibilité+++

Le néfopam ACUPAN - action centrale mal connue, sérotoninergique inhibiteur de la

recapture des monoamines, supra-spinal et spinal- voie parentérale exclusive- 3 à 4 ampoules / j- Effets anti-cholinergiques

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Les Antalgiques de Niveau 2

1. Codéine

2. Tramadol

DextropoxyphèneAnalgésique opiacé dérivé de la méthadone, peu toxicomanogèneDélai d’action, 90 minutes ; durée d’action 4 heuresSeul ou en associations : paracétamol, caféine, aspirine (ANTALVIC , DI-ANTALVIC )Effets indésirables : réactions cutanées allergiques, myosis, hépatites cholestatiques, rectites, interactions avec la carbamazépineSurdosage : tableau d’intoxication morphiniquePosologie : 1 à 2 gélules 3 fois par jour

CodéineAlcaloïde de l’opium, anti-tussif, anti-diarrhéiqueEffet antalgique 5 à 6 fois plus faible que la morphineDélai d’action, 30 minutes, durée d’action environ 5 heuresMétabolisme hépatique, élimination urinaireSeul sous la forme d’un dérivé, la dihydrocodéine : DICODIN d’une durée d’action de 12 heures; ou en association avec le paracétamol ou à l’aspirine (COMPRALGYL )

Effets secondaires : constipation, nausées et vomissements, allergies, bronchospame, dépendance, toxicomanie et surdosage

Chlorhydrate de TramadolMélange racémique d’un énantiomère, + à forte affinité pour les récepteurs µ et inhibiteur de la recapture de la sérotonine, - inhibiteur de la recapture de la sérotonine et monoaminergique (opioïde like)Effet antalgique 4 fois moins puissant que la morphineDélai d’action, 30 minutes, durée d’action environ 6 heuresComprimés à libération immédiate : CONTRAMAL , TOPALGIC 50 mg, ou libération prolongée (12 heures): CONTRAMAL , TOPALGIC , 100 à 200 mg ZAMUDOL, 50 mg

Effets secondaires : constipation, nausées et vomissements (20%)Nécessité d’augmenter progressivement les doses chez le sujet âgé.

Prévention des Effets Indésirables

Antinauséeux (halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide, setrons)

Laxatifs osmotiques ou stimulants

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Les Antalgiques de Niveau 3

1. Morphine

2. Buprénorphine

3. Hydromorphone

4. Péthidine

5. Fentanyl transdermique

6. Oxycodone

7. Méthadone

Conversion Equianalgésique des Opiaces

Opiacés Traitement antérieur

Posologie correspondant à 60 mg de sulfate de

morphine (MOSCONTIN, SKENAN LP)

Opioïdes

Agonistes purs Morphine PO, IM

Hydromorphone (SOPHIDONE LP) PO

Péthidine (DOLOSAL) IM

60 mg, 20 mg

8 mg

150 mg

Agoniste partiel

Buprénorphine

(TEMGESIC) IM, PO 0,9 mg, 1,6 mg

Agonistes

Antagonistes

Nalbuphine (NUBAIN) IM

Pentazocine

(FORTAL) PO, IM

20mg

360 mg, 120 mg

Opioïdes faibles

Dextropropoxyphène

Codéine

Tramadol

600 mg

400 mg

240 mg

Particularités chez le Sujet AgéAspects digestifs : respecter la galénique (Moscontin cp, qu’on ne peut écraser, Skénan gel. qu’on peut ouvrir)Modifications pharmacocinétiques (augmentation du volume de distribution des médicaments liposolubles et risque d’accumulation, diminution pour les médicaments hydrosolubles avec risque d’effet brutal, fonction rénale Cl créatinine = [(140-Age) x Poids] / créatinine (mmol/L), (X 1,25 homme)Modifications pharmacodynamiques : sensibilité récepteursInteractions médicamenteuses (poly-médication)

Le Traitement est-il un échec ?

1. Le bon antalgique pour le bon niveau OMS ?

2. Bonne posologie ?

3. Intervalles adéquats entre les prises ?

4. Bons traitements adjuvants ?

5. Traitement d’une douleur neurologique ou psychogène ?

6. Bonne observance ?

7. Bonne prise en charge relationnelle ?

Quand passer des antalgiques du niveau 1 à ceux du niveau 2 de l’OMS ?

Lorsque la douleur le justifie par son intensité ou qu’elle résiste aux posologie usuelles

Sous réserve d’un bon usage des médicaments

Substitution des antalgiques des niveaux 1 et 2 par la morphine dans le traitement des douleurs

d’origine cancéreuses

La morphine est indiquée lorsque les antalgiques de niveau 1 et 2 ne suffisent plusLa substitution se fait en suivant la table de conversion équianalgésique

Codéine, mg X 0,15 = Morphine, mg ( X 25%)

Titration :Sulfate de morphine (SEVREDOL ) ou chlorhydrate de morphine, 10,

puis 20 mg/4heures ; puis la dose répartieen 2 prises journalières (MOSCONTIN )

Si agoniste-antagoniste : wash out de quelques heures

Définition de la Bonne Posologie

Dose optimale est définie par la dose la plus faible, à priori la mieux tolérée, susceptible de donner l’effet antalgique recherchéLa meilleure posologie est personnalisée, en privilégiant l’administration du soirLa posologie idéale serait définie par le rapport risque/bénéfice le mieux adapté au malade X à l’instant T

Traitement des Douleurs Neurogènes

Antidépresseurs tricycliques

Neuroleptiques

Anticonvulsivants

Antiparkinsoniens

Antimigraineux

Traitements Adjuvants

Corticoïdes

Diphosphonates

Antispasmodiques

Myorelaxants

Co-analgésiques…

Conclusions

Nombreux principes actifs, nombreux médicaments

MaisBesoins de mieux comprendre les mécanismes

d’action pour mieux prescrire

et

Besoins de molécules nouvelles