Epilepsie et Grossesse Actualités.Sep2016

Epilepsie et Grossesse

Dr Luc Valton

Explorations Neurophysiologiques

Hôpital PP Riquet, CHU Toulouse

Epilepsie et Grossesse1. Epileptologie

Dr Marie Denuelle, Marie Christine Perrier, & Luc Valton2. Gynéco obstétrique

Dr Laure Connan, Anne Duclusaud, Béatrice Guyard Boileau

1. Contraception

2. Information pré-conceptionnelle

3. Surveillance de la grossesse

4. Accouchement

5. Allaitement

Epilepsie et maternité

• 100 000 femmes épileptiques en âge de procréer

• Certaines ne sont plus suivies

• Manque d ‘informations ++++

– Jeune femme … et médecins

• Connaissances évoluent :

– Registres Indispensables pour les nouveaux AE /Bien utiles pour les anciens

• Arrêt intempestif du TTT /Modification inadaptée

1.Contraception et TAE

• Informer la patiente et le gynécologue:

?

1.Contraception et TAE

• En cas de TAE inducteurs:

– Barbituriques

– Phénytoïne

– Carbamazepine

– Oxcarbazepine

– Eslicarbazépine

– Topiramate > 200 mg/j

– Perampanel >12 mg/j

Curr Treat Options Neurol (2014) 16:288

1.Contraception et TAE

• Lamotrigine

• Valproate de sodium

• Levetiracetam

• Gabapentine

• Vigabatrin

• Tiagabine

• Zonisamide

• Pregabaline

• Lacosamide

Curr Treat Options Neurol (2014) 16:288

Risque de crise à l’introduction de la CO

2.Pré-conception

Risque tératogène

• Non nul dans la population générale 2,5%

• Légèrement augmenté chez les femmesépileptiques sans TAE 3%

• Augmenté chez les femmes épileptiques sous TAE pdt le 1er trim de grossesse 5-6%

• Augmenté en cas de polythérapie 10%

2.Pré-conception

Le risque de MCM, ne dépend pas que du traitement

• Le FdR principal n’est pas la prise d’un traitement AE mais la survenue d’une MCM chez un parent du 1er degré

• Dépend du contexte : - Racial : Aux EU, risque plus important chez latinos (0.58), puis chez caucasiens (0.22) puis chez afro-américains (0.08).- Socio-économique- Professionnel

• Dépend des comorbidités : diabète, surcharge pondérale, OH…

• Conséquences de crises répétées, des traumatismes 2nd aux crises (?)

2.Pré-conception

Risque de MCM(Malformations Congénitales Majeures)

Lancet Neurol 2012; 11: 803–13

2.Pré-conception

Risque de MCM(Malformations Congénitales Majeures)

11 056 grossesses inclues en prospectifs depuis 199988% Caucasien, 8% asiatique

2.Pré-conception

Taux de malformations 5,2% (N=541)

541 malformations diagnostiquées:• 102 par échographie• 295 à la naissance• 129 à 1 an de vie

2.Pré-conception

2.Pré-conception

Risque de MCM(Malformations Congénitales Majeures)

Entre 1997 et 2014, 8 826 grossesses sous AE dont 5637 en monothérapie durant le 1er trimestre.

2.Pré-conception

Risque de MCM(Malformations Congénitales Majeures)

2.Pré-conception

Risque de MCM(Malformations Congénitales Majeures)

2.Pré-conception

Risque de MCM(Malformations Congénitales Majeures)

• Risque majeur – Valproate 9,3%

• Risque intermédiaire– Phenobarbital 5,5%

– Topiramate 4,2%

• Risque faible– Carbamazepine 2,9%

– Levetiracetam 2,4%

– Oxcarbazepine 2,2%

– Lamotrigine 2,0%Meador. Lancet, on line August 26, 2015

2.Pré-conceptionRisque de MCM

Lancet Neurol 2012; 11: 803–13

2.Pré-conceptionRisque de MCM

MCM les plus fréquentes chez les enfants de mère épileptique sous TAE, sont :

- les cardiopathies, - les fentes palatines / labiales, - les hypospadias, - les malformations de membres- les anomalies du tube neural

2.Pré-conceptionRisque de MCM

Lancet Neurol 2012; 11: 803–13

2.Pré-conception

Risque spécifique de MCM

• Valproate en monotherapie– spina bifida (OR 12·7, 95% CI 7·7–20·7), – craniosynostose (6·8, 1·8–18·8),– Fente palatine/labiale (5·2, 2·8–9·9), – hypospadias (4·8, 2·9–8·1), – Malformations cardiaques (2·5, 1·4–4·4), – polydactylie (2·2, 1·0–4·5).

• Carbamazepine en monothérapie– Spina bifida (OR 2·6, 95% CI 1·2–5·3) , fente palatine/labiale

• Phenabarbital en monothérapie– Malformations cardiaques– Fente palatine

• Topiramate en monothérapie– Fente palatine (?)

Epilepsia, 50(5):1237–1246, 2009 ; Lancet Neurol 2012; 11: 803–13 ; Neurology, 2012;78:1692–1699

2.Pré-conceptionEffet dose du risque de MCM

Epilepsia, 50(5):1237–1246, 2009; Lancet Neurol 2012; 11: 803–13

2.Pré-conception

Devenir cognitif

• Suivi de 311 enfants dont 224 jusqu’à l’âge de 6 ans

• Exposition in utero en monothérapie à carbamazepine, lamotrigine, phenytoin, ou valproate

• Analyses multivariées: – QI plus faible après exposition au valproate (mean 97, 95% CI 94–101)

– Par rapport à carbamazepine (105, 102–108; p=0·0015), lamotrigine (108, 105–110; p=0·0003), or phenytoin (108, 104–112; p=0·0006).

Lancet Neurol 2013; 12: 244–52

2.Pré-conception

Devenir cognitif

• Doses élevées de VPA corrélées négativement avec:– IQ (r=–0·56, p<0·0001),

– verbal ability (r=–0·40, p=0·0045),

– non-verbal ability (r=–0·42, p=0·0028),

– memory (r=–0·30, p=0·0434),

– and executive function (r=–0·42, p=0·0004),

• Pas pour les autres TAE. (effet dose pour LMT & verbal ability)

Lancet Neurol 2013; 12: 244–52

2.Pré-conceptionRisque cognitif après exposition au VPA

Connu depuis 10 ans!

Abaissement du QI V [Gaily et al., 2004; Adab et al., 2004]

Scores faibles Attention & Mémoire[Vinten et al., 2005; Kantola-Sorsa et al., 2007]

Déficit reconnaissance des visages [Erickson et al., 2005]

Faiblesse habiletés motrices[Thomas et al., 2008]

Augmentation incidence TED [Rasalam et al., 2005; Bromley et al., 2008]

1 : PRE-CONCEPTION Devenir cognitif

Lancet Neurol 2013; 12: 244–52

Dose dépendant pour le VPA

1 : PRE-CONCEPTION Devenir cognitif

Lancet Neurol 2013; 12: 244–52

Pas de corrélation avec le QI maternel pour le VPA

2.Pré-conception

Autisme et spectre autistique

Christensen, JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1696-703.

Etude de cohorte danoise d’après les registres nationaux de naissance, de prescription, d’hospitalisation et de troubles psychiatriques.

2.Pré-conception

Autisme et spectre autistique

Christensen, JAMA. 2013 Apr 24;309(16):1696-703.

2.Pré-conception

Devenir cognitif

• VPA reconnu délétère pour le devenir cognitif des enfants exposés in utero

• Risque faible de déficit cognitif sous:– Lamotrigine

– Levetiracetam

– Carbamazepine

• Attention au topiramate mais effectif faible (n=9) (Rihtman, 2012)

Epilepsy Research 114 (2015) 89–97

2.Pré-conceptionDevenir cognitif

Lancet Neurol 2013; 12: 244–52

Effet bénéfique de la supplémentation en folates

2.Pré-conception

Supplémentation en folates

• A débuter avant la grossesse, et à poursuivre pdt le 1er trimestre pour réduire le risque de ATN et autres MCM

• Efficace en population générale et pour les femmes ayant déjà un enfant atteint d’anomalie du TN

• Pas de données spécifiques fiables chez la femme épileptique

• Recommandée > 0.4 mg / j

• Effet toxique à 5 mg / j ? JAMA Pediatr. 2015 May;169(5):506.

Consultation pré-conceptionnelle

• Informer des risques (TAE mais aussi ATCD familiaux, tabac…)

• Réévaluer l’intérêt du traitement et ou d’une polythérapie

• Monothérapie si possible avant la conception et à T1

• Prévoir une supplémentation en acide folique (1 mois avant et pendant les 3 premiers mois)

• Conseils : arrêt de l’alcool et du tabac, surveillance du poids, conseils d’hygiène de vie

Informer des risques mais rassurer la patiente (observance++)

Consultation pré-conceptionnelle

Quelle attitude vis-à-vis de l’acide valproïque ?

– Envisager les alternatives avant un souhait de grossesse

– Tenter de réduire les doses (≤ 1000 mg/j)

– Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et maladie mal équilibrée

VPA sur internet

Information sur internet

3. Grossesse

Surveillance neurologique

• Conséquence de la grossesse sur l’épilepsie:

– Pas de modification des crises dans plus de 50 % (35 % � et 10% �)

– La grossesse n’influe pas sur le risque l’état de mal (1,8% vs 1,6%)

– Pas de crise pendant 9 à 12 mois avant la grossesse, => pas de crise pendant la grossesse (= 84 à 92% )

Epilepsia, 50(5):1229–1236, 2009

3. Grossesse

Surveillance neurologique

• Consultations

– A moins 1x/trimestre

– Augmenter en fonction de la clinique

• Adaptation du traitement

– Si grossesse en cours, pas le moment de modifier le traitement (chgt de molécule ou arrêt de traitement) SAUF pour le VPA

– Penser aux autres facteurs de déséquilibre : vomissement, sommeil

– Tenir compte du type de crise

3. Grossesse

Surveillance neurologique

• Dosage des AE

– Risque d’hémodilution surtout au 3ème trimestre

� La patiente est son propre témoin

– Mis en évidence pour LTG, Carbamazépine, Oxcarbazepine , Phénytoine, Levetiracetam

– Pas assez de données pour phenobarbital et VPA

– Fréquence : Tous les trimestres

Tous les mois si mal équilibré, doute sur la compliance

3. Grossesse

Surveillance obstétricale

• Echographie de référence et de bonne qualité– Date :

• 12 SA : CN (cardiopathie), clarté cérébrale (en cours d’évaluation pour le dépistage de Spina Bifida)

• 18 SA uniquement pour les TAE augmentant le risque de ATN (dépakine, tégretol ou polythérapie en particulier avec les nouveaux = principe de précaution)

• 22 SA

• 32 SA

– Echocardiographie fœtale (20 SA)

• VPA, PHB, PHT

• CBZ , OxC

3. Grossesse

Surveillance obstétricale

• La préparation à l’ accouchement = Supplémentation en vit K – Pas de données pour dire que l’administration diminue le risque

d’Hémorragie néonatale

– Que si inducteur par habitude

– Dose : ?

4. Accouchement

Quels conseils en prévision de l’accouchement et

du post-partum?

• Prévenir le risque de crise au cours et dans les suites de l’accouchement favorisé par le manque de sommeil et l’oubli de prise médicamenteuse.

• Conseils pratiques vis-à-vis de la prise en charge de l’enfant:

– Table à langer au sol, assistance pour le bain, tire lait et biberonen relai la nuit ? ....

– Etayage familial, lien PMI, travailleuse familiale

4. Accouchement

Programmation de la naissance ?

• Indications spécifique de la mère épileptique:

– Déséquilibre de l’épilepsie

• Modalités:

– Césarienne ou déclenchement fonction de:

• Degré d’urgence

• Du terme et des conditions obstétricales

Periduralepas de CI, au contraire

4. Accouchement

Risque maternel perpartum

• abaissement théorique du seuil épileptogene

– Alcalose de l’hyperventilation / douleur

– Analgésie locorégionale précoce

• En pratique:

– risque de crise et d’état de mal finalement corrélé à l’équilibrede l’épilepsie pdt la grossesse

– pas de CI aux prostaglandines (déclenchement)

– Traitement de CGTC: O2, DLG, si EME AG, naissance immédiate

Shnider and Levinson's Anesthesia for Obstetrics 2002

4. Accouchement

• “Although most women with epilepsy have normal pregnancy outcomes, they and their children are at increased risk of adverse outcomes.”

KJ Meador Lancet 2015

4. AccouchementAugmentation des complications obstétricales- chez femmes épileptiques vs non épileptiques- chez femmes épileptiques avec TAE, vs sans TAE

Risque majoré de complications obstétricales d’environ 2 % :- HTA gravidique et pré éclampsie (1,37)- Hémorragie pendant la grossesse et du post-partum (OR= 1,49 & 1,29)- Césarienne- Prématurité (1,16)- Retard de croissance intra-utérin (1,26)- Apgar < 7- Hospitalisation néonatale

Causes incertaines et facteurs confondants : - Epilepsie- TAE : mono vs polythérapie, certaines molécules- Tabac- Age maternel

Harden et al, 2009; I.BORTHEN, Seizure, 2015, Viale Lancet 2015

5. Allaitement

Que dire à nos patientes?

5. Allaitement

Bénéfices de l’allaitement

• Le plus solide: Moins d’infections

• Le plus débattu : moins d’atopie passée l’enfance

• Le plus (souvent) erroné : le quotient intellectuel

• Le plus troublant : peut-être moins de cancer de l’enfance

• Le plus logique : deux fois moins de maladie digestive

• Les plus modestes : diabète, obésité, CV

5. Allaitement

Bénéfice de l’allaitement

chez les enfants de mères épileptiques??

• 42,9 % des enfants de mères épileptiques sous TAE ont été allaités pendant 7,2 mois en moyenne.

• + 4 pts QI chez les enfants allaités par rapport aux enfants non allaités

Meador et al, JAMA Pediatr 2014 ; K. Inoyama, K.J. Meador / Epilepsy Research 114 (2015) 89–97

5. Allaitement

Risque de l’allaitement chez les enfants de mères épileptiques?

• Peu de données

• Spécificités du nouveau-né: élimination réduite (hépatique et rénale) ; barrière hémato-encéphalique plus perméable..

• Tous les AE sont présents dans le lait maternel à des concentrations variables en fonction de la molécule (Harden et al, 2009)– Primidone, levetiracetam, gabapentin, lamotrigine, topiramate

>> Valproate, phenobarbital, phenytoin, carbamazepine

5. Allaitement

Risque de l’allaitement chez les enfants de mères épileptiques?

• Lamotrigine (Newport, Pediatrics 2008)

– Rapport de concentration lait/plasma extrêmement variable (5,7% à 147,1%), la moyenne est de 41,3%.

– Pas de corrélation significative avec le délai par rapport à la prise médicamenteuse de la mère.

– Concentration plasmatique chez l’enfant représente 18,3% de la concentration plasmatique de la mère.

– La dose théorique reçu par l’enfant est : 0,51 mg/kg/j (indication lamotrigine chez le nn entre 2 et 4 mg/kg/j)

– Rapport de concentration nn/mère est 12,2 fois plus élevé à l’accouchement que pendant l’allaitement (6,2 fois plus élevé pour la lamotrigine libre)

– Pas d’effet secondaire chez les enfants (hormis thrombocytose asymptomatique)

5. Allaitement

Selon les TAE?

« Moderately safe »

LamotrigineOxcarbazepineLevetiracetamTopiramateGabapentinePregabalin

« Safe »

PhenytoineVPA (risque hépatotoxique?)Carbamazepine

« Possibly hazardous »

BZDPhenobarbital

primidone

Seizure Volume 28, May 2015, Pages 57–65

5. Allaitement

En pratique

• Avis multidisciplinaire: information homogène

• À discuter au cas par cas avant l’accouchement

• Pas de CI formelle surtout si monothérapie.

• Si allaitement:

– Surveillance clinique et dosage plasmatique chez le nn

– Allaitement mixte à discuter

• Si allaitement artificiel: Bromocriptine possible

Ce document ne remplace pas le protocole

Version du12 Novembre 2014

CONTACTSL’objectif de l’Observatoire est de surveiller lesgrossesses exposées aux médicamentsantiépileptiques, pour déceler les signes detératogénicité et toutes autres anomalies quisurviendraient chez l’enfant au cours de sondéveloppement.

OBJECTIFS PRINCIPAUX

Evaluer et déterminer de façon comparativele profil de sécurité des traitementsantiépileptiques chez le fœtus humain :� Anciens et nouveaux traitements

antiépileptiques� Traitements seuls ou en polythérapie

Objectifs secondaires et tertiaires� Identifier, s’il y a lieu, les types de

malformations majeures associées àl’utilisation de traitements antiépileptiques,seuls ou en polythérapie

� Evaluer les relations effet-dose� Décrire de façon précise les syndromes

spécifiques à chaque médicament (le caséchéant)

� Fournir des données de référence pour :- Les consignes d’utilisation chez les femmes

ayant un désir de maternité- L’élaboration de recommandations

Observatoire National des

grossesses sous antiépileptiques

EURAP-FRTout médecin qui souhaite participer à cet observatoire doit s’enregistrer auprès de CLINACT (par téléphone ou email):

CLINACT6-10 rue Troyon92310 Sèvres

01 46 90 27 27

Observatoire-grossesse@clinact.com

Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie

Avec le soutien de la Ligue Française Contre l’Epilepsie

Avec le support d’UCB

http://www.fondation-epilepsie.fr/

http://www.lfce.fr/

Promoteur:

CRITERE D’INCLUSION

Toutes les femmes exposées à des traitementsantiépileptiques au moment de la conception et latoute la durée de la grossesse sont éligibles.L’Observatoire n’est pas restreint aux femmesépileptiques. Les femmes recevant des traitementsantiépileptiques pour une autre indication (parexemple trouble bipolaire, …) sont aussi éligibles.

*******

SUIVIS DES PATIENTES

o Inclusion (Sub-form A)

o A la fin du 1er trimestre (Sub-form B)

o A la fin du 2ème trimestre (Sub-form C)

o Après l’accouchement (Sub-form D)

o Aux 12 mois de l’enfant (Sub-form E)

*******RECUEIL DES DONNEES

- Via l’e-CRF (compte sécurisé pourchaque médecin)

OU

- Via module papier (à envoyer aprèschaque visite à CLINACT)

Visite après l’accouchement o Récupérer la « Note d’information Père de l’enfant », dûment COMPLÉTÉE et SIGNÉE par

le père de l’enfant OU la patiente si le père n’a pas l’autorité parentale

o Recueil des données (papier ou électronique)

Visite Fin 2ème Trimestre o Remettre à la patiente la « Note d’information Père de l’enfant », car son accord est

OBLIGATOIRE pour le recueil des données sur le bébé (s’il est titulaire de l’autoritéparentale)

o Lui demander de la rapporter dûment COMPLÉTÉE et SIGNÉE par le père de l’enfant à lavisite suivante

o Recueil des données (papier ou électronique)

Visite d’inclusion

o Explication de l’étude et obtention de consentement éclairé SIGNÉ et mentionner dans ledossier source la participation de la patiente à l’observatoire.

o Recueil des données (papier ou électronique)

o Formulaire d’inclusion à envoyer à CLINACT par email (observatoire-grossesse@clinact.com)

Visite aux 12 mois de l’enfant

o Recueil des données (papier ou électronique)

Visite Fin 1er Trimestre

o Recueil des données (papier ou électronique)

Tout médecin qui souhaite participer à cet observatoire doit s’enregistrer auprès de CLINACT (par téléphone ou email)

Les patientes peuvent être incluses à n’importe quel moment de la grossesse

EURAP

• https://eurap-fr.clinfile.com/

EURAP

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