FERTILITE MONDIALE versus FERTILITE «INDIVIDUELLE»

FERTILITE MONDIALE

versus

FERTILITE «INDIVIDUELLE»

FERTILITE PAR PAYS

FERTILITE «INDIVIDUELLE»

Groupe d'Etude sur la Reproduction chez l'Homme et

les Mammifères

Institut de Recherche sur la Santé, Environnement & Travail

Unité 625 Inserm / Université de Rennes 1

GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES

1

HUMAINS ANIMAUX

C. Pineau

HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE

4

S. Cordier

2

M. Primig

3

HUMAINS ANIMAUX

TOXICOLOGIEN. Dejucq

B. Jégou

Création en 2009 de l’Institut de Recherche en

Santé, Environnement, Travail

 Partenaires : Inserm + UR1 + EHESP + UAG + CHU Rennes + CHU Pointe-à-Pitre

Périmètre : Bretagne, Antilles-Guyane

Echelle NATIONALE & INTERNATIONALE

?ENVIRONNEMENT

& REPRODUCTION

PÉRIODES & FENETRES D’EXPOSITION

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

Action sur les cellules germinales

Action sur les cellules germinales

Paternelle

Maternelle

Pré-conceptuelle

Conception //////////////////1er trim.

Teratogénicité

Prénatale Postnatale

Naissance

Allaitement

?

DETERIORATION OR NO DETERIORATIONTHAT IS THE QUESTION…

LA QUALITE SPERMATIQUE

Mardi 28 Novembre 2008

META-ANALYSE

1938-1990 : 61 publications

15 000 hommes

VARIATION SECULAIRE DE LA CONCENTRATION SPERMATIQUE

1940113x106/ml

199066x106/ml

(Carlsen and al., 92)

ETUDE RETROSPECTIVE A

PARTIR DES DONNEES D’UN LABORATOIRE

Concentration spermatique de donneurs parisiens (Million/millilitre)

1973: 89M/ml

1992: 60M/ml

-2.1%

-0.6%: mobilité-0.5%: morphologie

Auger et al. 1994

par an

Mean sperm concentration of healthy men throughout the world

No

23840080963

10451

221 11453

12015001351100307

Mean concentration(x106/ml)

133.9131.5102.999.191.389.072.772.071.266.965.060.054.752.9

Authors

Vierula et al.Fisch et al

Schwartz et alOsser et al

Badenoch et alAabyholmFisch et al

Panidis et alLapidoKirei

SheriffAuger et al.Osegbe et alAribarg et al

Year

19961996198319831989198119961984198019871983199519861986

Adapted from Auger & Jouannet, Andrology 1998; 8: 9-24

COUNTRY

FinlandUSA (New York)

FranceSweden

Great BritainNorway

USA (California)GreeceNigeria

TanzaniaLibyaFranceNigeria

Thaïland

?Variations

géographiques

NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106) Moyenne géomètrique pour un homme de 30 ans

ayant un délai d ’abstinence de 4 jours

Jorgensen et al 2001

80.880.8

98.698.6

58.758.7

102.9102.9

Los AngelesLos Angeles

MinneapolisMinneapolis

New YorkNew York

ColumbiaColumbia

Concentration moyenne de spermatozoïdes de partenaire de femmes enceintes

Valeurs non ajustées

Swann et al, 2003

No

mb

re d

e sp

erm

ato

zoid

es (

x 10

6 /m

l)

0

50

100

150

200

250

300

Lille Rennes Paris Tours Caen Bordeaux Toulouse Grenoble

Auger et CECOS 1997

LE BAROMETRE SPERMATIQUE MONDIALVariations géographiques

AthensPisa

Paris

EdinburghGandMünsterOslo

Sydney

Helsinki

RennesSeattle

Towns where a decline has been noted Towns where no decline has been noted

New-York

-1,5 %

-3,1 %

Tel Aviv Keio

?

?

?

Philadelphia

Los Angeles Sfax

?LA FERTILITE

EST-ELLE EN PERIL

NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES (106) Moyenne géomètrique pour un homme de 30 ans

ayant un délai d ’abstinence de 4 jours

Jorgensen et al 2001

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12MOIS

Tau

x c

um

ula

tif

de g

rossesse (

%)

TurkuCopenhagueEdimbourgParis

79,1% des couples ont conçu en 6 mois à Paris contre 83,1%, 82,8% et 83,0% à Turku, Copenhague et Edimbourg

Valeur moyenne du DNC : 3,8 mois, médiane : 2 mois

Délai nécessaire à concevoir dans les 4 villes européennes

Jensen et al 2001

Un déclin spermatique de 20-50 % ne signifie pas

nécessairement une baisse de la fertilité !

[1500-2000 spermatozoïdes par battement de coeur]

Classe d’hommes à laconcentration haute

Classe d’hommes à laconcentration basse

HAUT

BAS

Bonde et al.: Lancet, 1998.

Probabilité de grossesse à l’issue d’un cycle (%)

Concentration spermatique, millions/ml

%

AMP

RISQUE D’AUGMENTATION

DU RECOURS A L’AMP

INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testosterone

Crude mean TT concentrations, by MMAS study wave (T1, T2, T3) with confidence bands (dotted lines). Estimates are obtained from a generalized additive model with a lowess smoothing term. (Travison et al., 2007)

INDICATEURS DES EVOLUTIONS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testosterone

• Cancer du testicule

CANCER DU TESTICULE

”Association of Nordic Cancer Registries” and ”Cancer in Germany”

0

2

4

6

8

10

12

Inc

ide

nc

e r

ate

s (

pe

r 1

00

,00

0),

WS

P

Denmark

Norway

Germany

Sweden

Finland

Evolution incidence cancer testis région Midi-Pyrénées

1.27 à 3.04/100000 de 1980 à 1999 + 5.7%/an

Walschaerts et al. 2008

Map of Europe showing indence rate of testicular cancer and the annual increase in incidence

Huyghe et al. 2006

Augmentation de l’incidence du cancer testis

INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testostérone

• Cancer du testicule

• Cryptorchidie

Cryptorchidie ?

1. Testicule(s) non descendu(s)2. Position normale des testicules3. Pénis

EVOLUTION DE LA CRYPTORCHIDIE

(L. J. PAULOZZI , 1999)

Year of birth

CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States

Rat

e p

er 1

0 00

0 to

tal b

irth

s

Taux d’orchidopexie / 10 000< 3.003.00 - 4.12>4.12

Niveau d’utilisation de pesticides0 12 3

Pesticides & cryptorchidie : association possible(Garcia-Rodriguez et al., 1996)

INDICATEURS DE LA SANTE REPRODUCTIVE CHEZ L’HOMME

• Production spermatique

• Production de testosterone

• Cancer du testicule

• Cryptorchidie

• Malformations génitales:hypospadias

Hypospadia ?

EVOLUTION DE L’HYPOSPADIAS

(L. J. PAULOZZI , 1999)

CanadaCanada (Alberta)Canada (Ontario)U.S. (Atlanta,GA)United States

Atlanta, GAAtlanta (severe)California (severe)Nationwide

Year of birth

Rat

e p

er 1

0 00

0 to

tal b

irth

s

Taux d’interventions chirurgicales pour Hypospadias en France

Pascal et al 2004

Etude à partir des données duPMSI 1998 - 2001

SIGNAUX D’ALARME ALLUMES …

CHEZ L’HOMME

?

Cancer du sein

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

Endométriose ?

Puberté + précoce

PUBERTE PRECOCEPremières règles

Développement des seinsA 7 ans entre 1997 et 2007

PUBERTE PRECOCE

1/10(x2)

2.5/10(stable)

1.5/10

• Facteurs génétiques• Facteurs nutritionnels• Facteurs environnementaux

INDICATEURS “TENUS”

CHEZ LA FEMME

?LES CAUSES

FACTEURS

ENVIRONNEMENTAUX

BIOLOGIQUES- MST

PHYSIQUES- Radiations- Chaleur…

CHIMIQUES- Divers…

SOCIO-CULTURELS- Drogues- Stress…

ENVIRONNEMENT & REPRODUCTION

Le déclin spermatique

1992

Le déclin spermatique

1992

La perturbation endocrinienne

1991

La perturbation endocrinienne

1991

EUROPEEUROPE USAUSA

LE « BIG BANG »

DEFINITION“Une substance exogène ou un mélange qui altère la/les fonction(s) du système

endocrinien et par voie de conséquence cause un effet délétère sur la santé d’un

individu, sa descendance ou des sous-populations.”

International program on Chemical Safety,WHO, 2002

LA TRAGEDIE DU DIETHYLSTIBESTROL

hypospadias cryptorchidie•Anomalies du spermogramme•Cancer du testicule ?

•Anatomie du développement de l'appareil reproducteur

•Stérilité•Cancers de l'appareil reproducteur

DES

Distilbène

• Hormones naturelles• Phytohormones• Hormones synthétiques• Produits phytosanitaires• Autres produits chimiques• Médicaments …

PERTURBATEURS ENDOCRINIENS

« Les anomalies observées résultent d'une altération du développement gonadique pendant la vie fœtale »

LE POSTULAT DE SHARPE & SKAKKEBAEK

Exemples de perturbateurs endocriniens

GROUPE D'ETUDE SUR LA REPRODUCTION CHEZ L’HOMME ET LES MAMMIFERES

HUMAINS POPULATIONSEPIDEMIOLOGIE

S. Cordier

HUMAINS ANIMAUX

TOXICOLOGIE

B. Jégou

SITES D’ETUDE

BRETAGNE

AGRICULTURE INTENSIVE

CONSOMMATION DE PRODUITS DE LA MER

LE PROBLEME DES PHTALATES

Rennes

64

?

PHTALATES Produits chimiques apparentés à l’acide phtalique

Plastifiants des matières plastiques pour les rendre souples

Les cosmétiques sont leur deuxième domaine d’application

Biodégradables mais peuvent persister plus longtemps dans certains milieux

Utilisés depuis 50 ans et produits à 3 millions de tonnes/an

TEXAS

Orchidectomy from prostate cancer patients

permeable membrane0.3 µM

2 explants/insert1 ml medium34°C, 95%02, 5% CO2

Ketoconazole 10-5M

Or MEHP / DEHP 10-4 or 10-5M•Testosterone and

precursors RIAs

• Steroidomics (GC-MS/MS)

• q-PCR

• Micro-arrays

• Immunohistochemistry

3 mm3

explants

ÉTUDE PÉLAGIE BRETAGNE(Influence de l’Environnement sur la Grossesse)

S. Cordier & son équipe

Quels facteurs environnementaux ? •Pesticides, solvants, métaux lourds …

Quels troubles ?•Anomalies du développement intra-utérin ou postnatal de l’enfant

Quels sont les risques de l’environnement sur la reproduction des populations ?

Cohorte mères-enfants Pélagie

3421 femmes enceintes

Ille-et-Vilaine, Finistère, Côtes d’Armor

2002-2005

NaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ans

Etude PELAGIE

S. Cordier

NaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ans

NaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ans

Recueil d’informations

Etude PELAGIE

S. Cordier

NaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ans

- insecticides organophosphorés et aux herbicides- éthers de glycol et aux solvants chlorés

NaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ansNaissanceInclusion:1er trimestre

Questionnaire

+

Urines

Dossier maternité

+

Sang du cordon,Fragments placenta,Cheveux

Questionnaires(mère, père, enfant)

2 ans

Questionnaires+ Suivi médical(médecinescolaire)

4 ans

- insecticides organochlorés, PCBs et composés bromés- métaux lourds

Dosages chimiques (biomarqueurs d’exposition)

Recueil d’informations

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

S. Cordier

Consommation de produits de la mer

et grossesse

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

Principaux résultats (1)

Fréquence mensuelle consommation de produits de la mer :

7,6 fois par mois en moyenne

4,6 fois par mois pour le poisson

3,0 fois par mois pour les autres produits

de la mer(coquillages et crustacés)

Consommation maternelle de produits de la meret issues de grossesse

S. Cordier

Principaux résultats (2)Réduction du risque de RCIU avec l’augmentation de la

consommation de poisson: Consommation < une fois par mois référence<= 1 fois par semaine OR = 0.7 (0.4-1.2) >= 2 fois par semaine OR = 0.6 (0.3-1.0)

Augmentation du risque de RCIU avec l’augmentation de la consommation de coquillages et crustacés:Consommation < une fois par mois référence<= 1 fois par semaine OR= 1.3 (0.8-2.1)>= 2 fois par semaine OR = 2.1 (1.1-4.1)

Ajustement sur tabac, alcool, taille, IMC et âge de la mère, statut marital,

niveau d’éducation, parité, diabète, sexe de l’enfant

Consommation maternelle de produits de la meret issues de grossesse

S. Cordier

Expositions professionnelles maternelles aux

solvants et malformations congénitales

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales

Contexte

Solvants organiques, très largement répandus,

notamment dans l’environnement professionnel:

peintures, encres, colles, produits de nettoyage…

Plusieurs études suggèrent un effet sur la survenue

d'avortements spontanés, de malformations

congénitales, sur la croissance foetale

* Odds ratio ajusté sur l’âge maternel, la consommation de tabac et d’alcool et le niveau d’études

en particulier les fentes orales (lèvres/palais), malformations urinaires, malformations de l’appareil génital du garçon

Principaux résultats

Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales

Augmentation du risque de malformations congénitales avec l’exposition professionnelle de la mère aux solvants en début de grossesse

Exposition déclarée

0

1

2

3

4

5

6

Jamais Occasion Régulière

Exposition (Matrice)

0

1

2

3

4

5

6

Non Moyenne Importante

Exposition maternelle aux solvants et malformations congénitales

S. Cordier

Expositions environnementales

aux pesticides

et développement intra-utérin

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

Les 52 molécules recherchées dans les urines- Usage agricole en Bretagne entre 2002 et 2005- Usage par les collectivités (voiries, …), ou à domicile (sur les plantes, contre insectes, …)

Herbicides Triazines: atrazine, simazine + leurs principaux produits de dégradation(interdits en 2003 mais persistants dans l’environnement)

Herbicides Amides: alachlore, métolachlore, acétolachlore + leurs principaux produits de dégradation

Insecticides Organophosphorés: chlorpyrifos, dichlorvos, fenthion, parathion, malathion, phoxim, phorate, etc… + leurs principaux produits de dégradation

Insecticide Carbamate: propoxur et son principal métabolite

Exposition aux pesticidesExposition aux pesticideset développement intra-utérin

S. Cordier

à suivre…

Les premiers résultatsConsommation de produits de la mer pendant la grossesse

et issues de grossesse(cf.lettre d’information)

Expositions professionnelles maternelles aux solvants et risque de malformations congénitales

(en cours de publication)

Analyses en cours portant surLes pesticidesLes sous-produits de la chloration de l’eauLes composés chlorés (PCBs) et bromés (retardateurs de flamme bromés)Les métaux lourds

Etude PELAGIEEtude PELAGIE

À suivre…

AUTRES ETUDES : Guadeloupe

•Cohorte Ti-moun

•Cancer de la Prostate

•Rat / Homme

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en Guadeloupe et en Martinique.

Guadeloupe et Martinique subissent une pollution environnementale au chlordécone depuis le milieu des années 70, entrainant une contamination des populations.

Le chlordécone est un insecticide organochloré de type perturbateur endocrinien.

CONTEXTE

Cancer de la Prostate

Répondre à la question suivante:

L’exposition au chlordécone augmente t-

elle

le risque de survenue du cancer de la

prostate ?

OBJECTIF PRINCIPAL

Cancer de la Prostate

L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue du cancer de la prostate.

L’augmentation du risque n’est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés, c’est-à-dire lorsque les concentrations en chlordécone sont supérieures à 1 microgramme par litre de sang.

Quel est le risque de survenue du cancer de la prostate en fonction du niveau d’exposition ?

L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue de la maladie chez les patients ayant déclaré des antécédents familiaux de cancer de la prostate.

L’augmentation du risque est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés.

Cette augmentation du risque est-elle distribuée de manière homogène au sein de la population ?

L’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de survenue de la maladie chez les hommes ayant résidé plus d’un an dans un pays industrialisé.

L’augmentation du risque est statistiquement significative chez les hommes les plus exposés.

Cette augmentation du risque est-elle distribuée de manière homogène au sein de la population ?

CONCLUSION N° 1

L’exposition au chlordécone est associée à un risque

augmenté de survenue du cancer de la prostate.

Cette augmentation de risque est significative chez les

hommes ayant été les plus exposés.

Cancer de la Prostate

Deux groupes apparaissent à risque :

Ceux qui ont des antécédents familiaux de cancer de la prostate: - Facteurs héréditaires - Environnement commun aux membres d’une famille

Ceux qui ont séjourné antérieurement plus d’un an dans un pays industrialisé: - Co-exposition à d’autres agents (pollution) - Adoption de modes alimentaires à risque

CONCLUSION N° 2

Cancer de la Prostate

Cette étude suggère fortement l’existence d’un lien entre l’exposition au chlordécone et la survenue du

cancer de la prostate.

De présomption « d’innocence » on est passé à une présomption de « culpabilité ».

CONCLUSION N° 3

Cancer de la Prostate

L’exposition au chlordécone ne peut en aucune manière expliquer la totalité des cas de cancer de la prostate.

Le chlordécone pourrait expliquer un certain nombre de cas parmi les 1000 nouveaux cas enregistrés chaque année en

Guadeloupe et Martinique.

L’exposition au chlordécone apparait comme un facteur de risque supplémentaire

CONCLUSION N° 4

Cancer de la Prostate

Rattus rattus

Mus musculu

s

Herpetes javanicus

SUGAR

CANE

BANANA

FIELD

TROPICAL

FOREST

DRY COASTALFOREST

GUADELOUPE

Rattus norvegicusPESTICIDES & FAUNE

SAUVAGE EN GUADELOUPE

Disponible depuis le

28 août 2009