Hépatologie 2010 Jean-Claude Barbare CHU dAmiens

Hépatologie2010

Jean-Claude BarbareCHU d’Amiens

Fréquence des maladies du foie en France

Prévalence Mortalité*

Cirrhose alcoolique 100.000 6800

VHB 300.000 1500

VHC 500.000 3500

CHC 7100 6500

Hémochromatose 250.000

NASH 100 000

* par an

Les 3 étapes du diagnostic

1 Interrogatoire, examen (foie, HTP, IHC)Biologie simpleEchographie (sauf hépatite aigue virale)

2 Imagerie Marqueurs viraux, AFP, auto-ac, métabol.FOGD

3 PBHEEH +/- CPRE

Tests biologiques hépatiques simples

•ALAT ASAT•PAL GGT (x N)

•Bilirubinémie totale et conjuguée

•TP•Electrophorèse des protides• (Albuminémie)•NFS (plaquettes)

Foie normal Cirrhose

Virus, alcool...

• Ascite

• HD

• Sepsis

• CHC

Patient : anxiété

Médecin : Evaluation à long terme

Tt étiogique

Comment éviter le cancer

primitif du foie ?

Carcinome hépatocellulaire

CHCCHC

CirrhoseCirrhose

Alcool VHC VHB

MCFMCF

SM Fer

CHCCHC

CirrhoseCirrhose

Alcool VHC VHB

MCFMCF

SM Fer

FTt étiologique

Surveillance

Ce qui suppose…

• De dépister les facteurs

étiologiques

• De faire le diagnostic de MCF

• De faire le diagnostic de cirrhose

CHCCHC

CirrhoseCirrhose

Alcool VHC VHB

MCFMCF

SM Fer

FTt étiologique

Surveillance

CHC 91,5%

Cholangiocarcinome

Autres 2,3%

Cancers primitifs du foie

Borie F. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009.

Incidence du CPF dans le monde

Bosch FX. Gastroenterology 2004.

France : 10,4

Augmentation d’incidence dans les pays développésTau

isés /

France

Évolution du nombre de nouveaux cas de cancers digestifs en France

1980 2008

Côlon Rectum 24 000 39 000

Œsophage 5500 4400

Estomac 8900 6600

Foie 1800 7100

Pancréas 2600 7300

333 000 nouveaux cas de cancers en France en 2008

3900032400

147007300 7100

Côlon Rec

Hémat

Foie cirrhotique > 90%

Maladie chronique du foie

Foie non cirrhotique < 10%

Foie sain

très rare

Forte association avec les maladies chroniques du foie

Cirrhose

VHB VHC Alcool

Insulinorésistance

Etiologie

VolumineuxCHC

Petit CHCPetit CHC

Surveillanceéchographique

Traitementcuratif

Prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC)

Thésaurus de bonnes pratiques en cancérologie digestive 2010

Rédacteurs

JC Barbare, V Boige, K Boudjema, G Créhange, T Decaens,

O Farges, B Guiu, R Lecesne, P Merle, J Selves, JC Trinchet.

CHC curable

Child-Pugh A

Transplantable ?

Référer centre TH

Résection

Cirrhose

symptomatique

CP B sa

ns asc

CHC non curable

Child-Pugh A

Flux portal anormal ?

Métastases ?

Chimioembolisation

Sorafenib

Child-Pugh B ou C

Traitement

symptomatiqueEchec :

Sorafenib

Traitements

Chirurgie RF THO CEL CT

Traitement symptomatique

17%16%

8,5%8,5%11%

Traitement curatif : 28%

Survie à 1 an

Programme Hors programme dépistage dépistage

481 malades à 1 an de suivi21 perdus de vue

Survie globale : 34%

p<0,0001

Survie à 1 an : 30%

Survie à 5 ans : 8%

FRANCIM Eur J Cancer 2007.

CHCCHC

CirrhoseCirrhose

Alcool VHC VHB

MCFMCF

SM Fer

FTt étiologique

Surveillance

cirrhose

• Porteurs chroniques de l’AgHBs– Cirrhose

– > 40 ans et élévation des ALAT et/ou ADN>2000 UI

– Histoire familiale de CHC

– Africains > 20 ans

– Hommes asiatiques > 40 ans

– Femmes asiatiques > 50 ans

Messages « Cirrhose »

• Faire le diagnostic « précoce »

• Echographie « ciblée » / 6 mois

• FOGD / 1 à 3 ans

CHCCHC

CirrhoseCirrhose

Alcool VHC VHB

MCFMCF

SM Fer

FTt étiologique

Surveillance

Prise en charge des MCF

•Traitement étiologique

– Alcool

– Traiter les infections virales

– Prendre en charge les SNA et les surcharges en fer

– Penser aux comorbidités

•Faire le diagnostic de fibrose

Traiter l’infection chronique par le VHC

Histoire naturelle de l’infection VHC

CONTAGECONTAGE

GUERISONSPONTANEE

CIRRHOSE

DECOMPENSATION HEPATIQUECANCER DU FOIE

15 % 85 %

20% en 10 à 20 ans

3 à 5 %/an

HommesVIH+VHB+

Age>40 ansAlcool>50g/j

HEPATITE CHRONIQUE

HEPATITE AIGUEasymptomatique (80% des cas)

INCUBATION4 à 12S

Arbre décisionnel après dépistage VHC

Pas d'infection VHC(sauf immunodéprimés**)

Infection chronique VHC

GénotypeCharge virale

DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC *

Guérison probable(répétition ARN-VHC et

ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation)

PCR (ARN VHC)

PositifNégatif

• Questions : – Le virus (génotype, charge virale)

– Le foie (fibrose)

– La personne (QdV, psy, social..)

– Les facteurs de risque

– L’entourage (dépistage, prévention)

– Les possibilités de traitement

• Décisions : – Traitement ?

– Surveillance

ARN-VHC +

HISTORIQUE DES TRAITEMENTS

IF 24 s IF 48 s IF+R Peg IF+R

54 %54 %

6 %6 %

16%16%

41 %41 %

Peg-IF

Réponse virologique prolongée

• ARN négatif 6 mois après la fin du traitement

• Guérison de l’infection

• Possibilité de régression des lésions hépatiques

• Diminution du risque de cirrhose, de complications et de CHC

Le traitement actuel

•Peg interféron SC– Alpha 2a PEGASYS® 180 µg / sem – Alpha 2b VIRAFERON PEG® 1,5

µg/kg/sem

•Ribavirine po– COPEGUS®

•1000 mg si < 75 kg•1200 mg si ≥ 75 kg

– REBETOL ®

REPONSE VIRALE PROLONGÉE

Tous génotypesGen. 1Gen. 2-3

Tous génotypes

Gen. 1

Gen. 2-3

IFN + R Peg 2b 1,5 + R

IFN + R Peg 2a 180 + R

79% 54%

61% 56%

Indication traitement : génotype 1

Stade de fibrose

Grade d’activité

Nulle Minime Modérée Sévère

Pas de fibrose F0 A0 A1 A2 A3

Fibrose portale F1 A0 A1 A2 A3

Quelques septa

F2 A0 A1 A2 A3

Nombreux septa

F3 A0 A1 A2 A3

Cirrhose F4 A0 A1 A2 A3

Traitement non recommandé Surveillance par marqueurs non invasifs

Traitement indiqué

Indication traitement Génotypes 2/3

Un traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique

Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

Ce qui a changé récemment

• Durée de traitement adaptée au génotype et :

– à la réponse virologique

– à la charge virale initiale

– à la fibrose

Définition des réponses virologiques

RV / ARN S4 S12 S24

Rapide - - -

Précoce + - -

Lente + Dim > 2log

NR + Dim < 2log

Génotype 1 (et 4)Charge virale faible (600 / 800 000

UI/mL) et F<4 (3)

RV Durée traitement (semaines)

Rapide 24

Précoce 48

Lente 72

NR Arrêt à S 12

Génotype 1

Génotypes 2 et 3

• Charge virale faible et RVR : 16

semaines

• Autres cas : 24 semaines

• Absence de RVR / CV élevée / F>3 : 48

semaines ?

Déterminants de la « résistance »

• Facteurs liés au patient– Surpoids

– Insulinorésistance

– Alcoolisation excessive (diminue l’observance)

• Quantité de traitement insuffisante– Non respect de la posologie de ribavirine (adaptée au

poids) Dosage ribavirine

– Défaut d’observance

– Effets secondaires cliniques et/ou biologiques

• Durée de traitement insuffisante chez les répondeurs lents (augmente le taux de rechûte)

• Résistance virologique vraie : 12 % des patients

Adaptation des doses

Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?)

Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)

Anémie

La 3ème révolution dans le traitement de l’hépatite C

Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002

Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype 1

Interferon IFN+Ribavirine PEGIFN+Riba PEG+R+StatC

Traiter l’infection chronique par le VHB

Contage 70% asymptomatique 30% symptomatique

1% fulminante TH

Hépatite aigüe

Histoire naturelle du VHB

IgM anti-HBc(Ag HBs+)

Pas de traitement antiviral au stade aigu de l’infectionsauf: - dans les formes sévères - dans les formes prolongées: persistance del’ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)

1% fulminante TH

Guérison

90-95%

Hépatite aigüe

Ag HBs-AntiHBs+ & HBc+

1% fulminante TH

Guérison

90-95%

Infection chronique

Hépatite aigüe

Ag HBs+(> 6 mois)

1% fulminante TH

Guérison

90-95%

Infection chronique

Portage inactif

Hépatite chronique

Cirrhose

20% (3-5%/an)

Hépatite aigüe

Ag HBs+

ADN VHB++ALT aN (75%) ADN VHB+/-

ALT N (85%)

20062007

Interféron

Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j

Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j

Intérféron Pégylé Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an

Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ jTelbivudine Sébivo ® 600 mg/ jTénofovir Viread ® 300 mg/ j

2008 ? Clévudine

Pradéfovir …..

Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B

Evaluation pré-thérapeutique

Réplication virale B ADN VHB par PCR en temps réel

Recherche co-facteurset co-morbidités

Hépatite DeltaHépatite C, HIVAlcool, facteurs d’insulino-résistance

Sévérité de la maladie * critères indirects

ASAT, ALAT, Ph.Alc, GGTTP, Albumine, NFS, plaquettesEcho-doppler hépatique

* Critère direct Biopsie de foie* - si ADN VHB > 2000 UI/ml - et/ ou ALAT > N

Buts du traitement

• Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de l’hépatite chronique vers la cirrhose et ses complications menaçant le pronostic

• Cet objectif clinique peut être obtenu en supprimant durablement la réplication virale B, ce qui est associé à une amélioration histologique et une histoire naturelle plus favorable.

Critères de jugement de l’efficacité du traitement

Critère minimal : Indétectabilité

ADN VHB 123

Critère idéal : Disparition de

l’AgHBs

Critère satisfaisant : Séroconversion e

durable

EASL Clinical Practices Guidelines, J Hepatol in Press, AOP : www.easl.ch

ETVETV11 LAMLAM1,1,

ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22

années

Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez les patients

AgHBe positifs

36%40%

68%39%48%

TDFTDF55

Négativation AgHBs chez patients AgHBe

positifs

ETV1 LAM1 LdT2 PEG-IFN3 ADV4 TDF4

NégativationAgHBs à 1an 2% <1% <1% 3% 0% 3%

Résistance VHB (Ag HBe+)

ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66

annéesFTCFTC55

<1<10,70,7

0,70,7

TDFTDF77

ETVETV11 LAMLAM1,1,

années

Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe négatif

19%51%

TDFTDF55

Résistance VHB (Ag HBe-)

ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66

annéesFTCFTC55

10,810,8<1<1

0,70,7

TDFTDF77

Indications thérapeutiques

• Identiques chez AgHBe + etAgHBe -

• Hépatite chronique B active:

- ADN VHB > 2000 UI/ ml et/ou ALT >N

- Maladie du foie significative A et/ou F ≥ 2

• Situations particulières:

- Cirrhose avec ADN sérique détectable

- Personnel soignant avec ADN VHB > 2000 UI/ ml

- Avant tt immunosuppresseur

PEG-IFN Analogues

Avantages

Durée limitée

Absence de résistance

Taux élevé de séroconversion

Puissance anti-virale forte

Bonne tolérance

Voie orale

Inconvénients

Puissance anti-virale faible

Mauvaise tolérance

Voie injectable

Durée indéfinie

Risque de résistance

Taux faible de séroconversion

Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml

Interféron pégylé alpha-2a

48 semaines

Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml - ALAT > 3 N - Absence de cirrhose décompensée (Ag HBe+, Génotype A)

Arrêt si non réponse primaire ie :Diminution de ADN VHB <1 log à S12

Interféron pégylé alpha-2a

48 semaines

Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml - ALAT > 3 N - Absence de cirrhose décompensée (- Ag HBe+, Génotype A)

Arrêt si non réponse primaire ie :Diminution de ADN VHB <1 log à S12

Analogue nucléos(t)idiquepuissant et à haute barrière génétique en monothérapie

Entecavir ou Tenofovir

pendant une durée prolongée- AgHBe + : jusqu’à séroconversion e- Ag HBe - : jusqu’à disparition AgHBs

Arrêt possible 6 à 12 mois après séroconversion e stable, sauf chez patients atteints de cirrhose

Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml

Echecs thérapeutiques

Délai Définition

Non-réponse primaire

12 semaines ↓ < 1 log

Réponse virologique 24 semainesADN-VHB < 2.000

Réponse sérologique

Post-traitement Séroconversion HBe

Délai Définition

Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log

Réponse virologique partielle

24 – 48 semaines*↓ > 1 log maisADN-VHB +

Réponse virologique 48 semaines ADN-VHB –

Echappement Sous traitement↑ > 1 log/ nadir

Interféron PégyléInterféron Pégylé

AnaloguesAnalogues

Echecs thérapeutiques• Rechercher mauvaise compliance +++

• Rechercher et caractériser mutation(s) de l’ADN polymérase

• Traitement de 2ème ligne

Association avec analogue sans résistance croisée

Tt de 1ère ligne Traitement de 2ème ligne recommandé

Lamivudine Lamivudine + Ajout Ténofovir

Adéfovir Switch pour Ténofovir + Ajout nucléosidique

Telbivudine Telbivudine + Ajout Ténofovir

Entécavir Entécavir + Ajout Ténofovir

Ténofovir Ténofovir + Ajout nucléosidique

Laisser fer ?

Hyperferritinémie

H > 300 µg/LF > 200 µg/L

Ferritinémie

H : 55 - 345 µg/LF réglée : 16 - 76 µg/L

F ménopausée : 29 – 166 µg/L

Hyperferritinémie

Lyse cellulaire (muscle, foie)

Augmentation de synthèse

Induction : surcharge en fer, OH, inflammation

Dérégulation génétique : gène L ferritine

1. Rechercher le CIDA

• Cytolyse

• Inflammation

• Dysmétabolisme

• Alcoolisme

• Cytolyse

• Inflammation

• Dysmétabolisme

• Alcoolisme

Causes très fréquentes (> 90%)

De diagnostic facile

Associées à surcharge nulle ou modérée

• Cytolyse : ALT/AST, NF réticulo, CK

• Inflammation : CRP

• Dysmétabolisme

– SM évident ou non

– Intérêt IRM

– Association à stéatopathie non alcoolique (à

évaluer)

• Alcoolisme

2. En l’absence de CIDA et CST > 45%

• Cirrhose évoluée

• Dysmyélopoièse compensée (âge, anémie,

VGM) ou décompensée (transfusions)

•Hémochromatose HFE (C282Y)

• En l’absence d’homozygotie C282Y,

rechercher hémochromatoses non HFE

(hémojuvéline, hepcidine, RTf2)

2 bis. En l’absence de CIDA et CST ≤ 45% IRM

• Surcharge hépatique

– Hépatosidérose dysmétabolique– Hémochromatoses

• Ferroportine

• Céruloplasmine

• DMT1

• Pas de surcharge hépatique – Gaucher, dysthyroïdie, cancer,

hyperferritinémie-cataracte

Ferritine

+/- HSD

+++ H4 (ferroportine)

acéruloplasm.

Gaucher

0 cataracte

activ macroph

Thyr, cancer

Cirrhose grave

Dysmyélopoièse

+/+ HFE-H1

Non HFE (H2, H3)

ALT/AST/CK/CRP

NF IMC

Hyperferritinémie et SHNA

Ne pas faire C 282 Y si CST normal

Eliminer autres causes d’hyperferritinémie

IRM pour quantifier la concentration hépatique en fer

CHF>100: saignées si pas de contre-indication

Hémochromatose:

Suivi et Traitement

Surcharge en fer

chronique

génétique

Hémojuvéline

Hepcidine

HFEType 1

Type 3

Ferroportine

Type 4Type 2

JUVENILE2B

C282Y +/+

mutation fréquente Prévalence population : 2 à 8 /

1000 pénétrance

Signes biologiquesSignes biologiques

+/-+/-

symptômessymptômes

Risque vital

Modulation par sexe, alcool, virus, autres gènes…

Mutation

Sat.Tf

Ferritine

Sat.Tf

Ferritine

Qualité de vie

Sat.Tf

Risque vital

Ferritine

Qualité de vie

Sat.Tf

Suivi prétraitement

Traitement et son suivi

Sat.Tf Sat.Tf

Ferritine Ferritine

Qualité de vie

Sat.Tf

Risque vital

Ferritine

Sat.Tf

Qualité de vie

Evaluation clinique

/ 3 ans / an

STf + Ferritinémie

/ 3 ans / an

Evaluation biologique

Sat.Tf Sat.Tf

Ferritine Ferritine

Qualité de vie

Sat.Tf

Risque vital

Ferritine

Sat.Tf

Qualité de vie

Traitement et son suivi

Phase d’induction

IRONSTORES

7ml/kg (≤550ml)

IRONSTORES

7ml/kg/semaine

STOCKde FER

Ferritine≤50

(≤550ml)

IRONSTORES

Début des saignées

STOCKde FER

Ferritine

«Désaturation»

Tous les mois

300 (H)200 (F)

Toutes les 2 saignées

IRONSTORES

Début des saignées

STOCKde FER

«Désaturation»

Tous les mois

300 (H)200 (F)

Toutes les 2 saignées

(>11 g/dl)

Phase d’entretien

Objectif

Ferritine ≤ 50

Ferritine toutes les 2 saignées

Hb avant saignée

Hôpital

Cabinet médical

Cabinet IDE

Domicile

Déférasirox (Exjade®) ?

Clip HFE

Hémojuvéline

Hepcidine

En complément des saignées

Clip HFE

Hémojuvéline

Hepcidine

En substitution des saignées

Élévation chronique des transaminases

Que faire quand on a rien trouvé ?

Continuer à chercher ?

Surveiller ?

Rien ?

Élévation chronique inexpliquée des transaminases

Consommation d’alcool < 50 g/j

Ag HBs, anticorps anti-VHC

FAN, AML, AMT, anti-microsomes

Alpha-1-anti-trypsine

Céruloplasmine, cuprurie

Saturation de la Tf, ferritinémie

Tests normaux ou Tests normaux ou négatifs :négatifs :

Facteurs d’élévation des transaminases chez des sujets sains

Interférence analytique

Repas, exercice

Garrot

Alcool, médicaments

Sexe masculin

Age 18 - 45 ans

Causes inhabituelles d’élévation chronique des transaminases

Affection Test diagnostique

Hyperhémolyse NFS, réticulocytes

Atteintes musculaires CPK

Macro-ASAT Électrophorèse

Hyper ou hypothyroïdie TSH

Insuffisance surrénale T. au Synacthène ®

Maladie cœliaque Anti-endomysium

Causes occultes d’élévation chronique des transaminases

Affection Test diagnostique

Infection virale B ou C PCR

Hépatite auto-immune Score, PBF

Cholangite sclérosante Bili-IRM, PBF

Wilson, déficit alpha-1-AT PBF

Atteinte cardio-vasculaire Écho cœur, PBF

Alcool (< 50 g/j, déni) Interr, CD-tect, PBF

Toxicité Chronologie, exclusion,

littérature, +/- PBF

Élévation chronique des transaminases

Qu’est-ce qu’il ne faut pas faire quand on a rien trouvé ?

PBF demain matin

Que faire ? Chercher encore

Interrogatoire (famille, alcool, poids, médic.)

Recherche de signes d’hépatopathie chronique

examen clinique

échographie

TP, EP, plaquettes, immunoglobulines

Eléments d’orientation ?

Bilan biologique « exhaustif »

Proposition de bilan

NFS, réticulocytes

CPK, TSH

CD-tect

Anti-HBc, anti-HBs +/- PCR VHB et VHC

A. de Kayser-Fleischer, cérulo. et cuprurie

Anti-endomysium, +/- ANCA

Test au Synacthène ®

Faut-il faire une PBH en cas d’élévation inexpliquée des ALAT ?

• Etude prospective française• V de Ledhingen et al, J Hepatol

2006;45:592.

• N = 272– S métabolique : 19%– Diabète : 9%– BMI : 27

• Quel diagnostic ?• Quelle fibrose ?• Quelles conséquences pratiques ?

Résultat PBH

Stéatose

L minimes

Divers

Divers (59) : HCA (16), H lobulaires (7), lésions mixtes (10), HNR (4), fibrose CL (11),

fer (4)….

Quelle fibrose ?

Fibrose significative : 27% Fibrose sévère : 9%Cirrhose que si NASH

Facteurs prédictifs de fibrose• Associés à F ≥ 2

TabacBMI > 25Diabète

• Associés à F0-F1

Sexe fémininBMI < 25

STEATOPATHIES NON ALCOOLIQUES

HEPATOPATHIE LA PLUS FREQUENTE EN FRANCE

RISQUE DE CIRRHOSE ET CHC

TEMOIGNE D’UNE INSULINORESISTANCE

DEFINITIONS

Stéatose = vacuoles de lipides occupant

l’hépatocyte et refoulant le noyau

Stéatohépatite =stéatose + infiltrat inflammatoire et

altération hépatocytaire pouvant évoluer vers fibrose et cirrhose

DIAGNOSTIC SHNA

1. Eliminer autres causes d’élévation de l’ALAT (alcool, VHB, VHC, Autoimmunité)

2. Biologie compatible (ALAT>ASAT, ferritine, diabète…)

3. Stéatose en échographie

4. Eliminer autres causes de stéatose (corticoides, tamoxifène, amiodarone, méthotrexate)

5. Contexte métabolique (60% IMC > 25)

Syndrome métabolique

TT ≥ 94 (homme) ou ≥ 80 (femme)Critère indispensable + + +

+ au moins 2 des critères suivants

Triglycéridémie ≥ 1,50 g/l (ou dyslipidémie traitée)

HDL < 0,40 g/l (homme), < 0,50 g/l (femme) TA ≥ 130/80 (ou HTA traitée) Glycémie à jeun ≥ 1 g/l

TT=tour de taille

Syndrome métaboliqueSi doute sur un syndrome métabolique rechercher

insulinorésistance INDICE HOMA

INSULINEMIE A JEUN µui/L x GLYCEMIE A JEUN mmol/L/22,5IR si ≥ 3

L’insulinorésistance, avec la concentration sérique élevée en insuline entraîne:

Une accumulation intra-hépatocytaire d’acides gras

Constitution d’une stéatose Evolution inflammatoire avec nécrose et/ou

fibrose

Siegel AB, Cancer 2009

France 19,5 M 1,9 M 490 000 50 000 – 120 000

• SM, cause majoritaire des CHC sans f.de risque

• Augmentation de fréquence

• Nécessaire prise en compte pour soins et

recherche

Foie gras NA : pas grave ?

• La stéatose pure a un excellent pronostic hépatique– 4 séries– 244 malades biopsiés, suivis jusqu’ à 21 ans– 3 cirrhoses– 1 mort du foie

Teli MR et al. Hepatology 1995; 22:1714; Matteoni CA et al Gastroenterology 1999;116:1413 Dam Larsen S et al. Gut 2004;53:750. Eckstedt M et al Hepatology 2006;44:865

Foie Gras NA : Grave ?

• La stéato-hépatite a un risque élevé de maladie sévère du foie

~10 % de cirrhose à 10-15 ans• Mortalité : 20 % à 10 ans

» Hépatique : 70 %» Cardiaque : 8%

• Carcinome HC : 7% à 10 ans

Eckstedt M et al. Hepatology 2006;44:865. Sanyal AJ et al. Hepatology 2006;43:682.

Evaluation

• Clinique

• Biologie (TP, plaquettes, EPP…)

• Echographie

• Tests non invasifs ??

• PBH ?

Facteurs associés à la SH et/ou à la fibrose

• Obésité• Âge • Sexe féminin• Diabète de type II• HTA• Syndrome

métabolique• Insulinorésistance

• Plaquettes• AST/ALT > 1• Acide hyaluronique

Guha A et al. Gut 2006;55:1650

Fibrotest®• α2MG, apoA1, hapto,

bilirubine, GGT

• AUC 0,92/0,81 /F3-F4• Seuil 0,30: VPN 98% Se 92%

• Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97%

• 33% « indéterminés »

Prédiction de la fibrose F3-F4

MayoTest d’ Angulo

• Age, hyperglycémie, IMC, plaquettes, albumine, AST/ALT

• AUC 0,88/0,82• Seuil -1,455 :VPN 93/88%• Seuil 0,676: VPP 90/82%

• 25% « indéterminés »

Ratziu V et al. BMC Gastroenterology 2006;6:6. Angulo P et al. Hepatology 2007;45:846

Suspicion de SHNA : indications de la PBF

Signes d’hépatopathie chronique

Échographie normale

S. métabolique non avéré

Autre cause d’hépatopathie

Absence d’amélioration après prise en charge

Facteurs prédictifs de fibrose :

> 50 ans diabète 2 obésité

ASAT > ALAT ALAT > 2N

Signes de surcharge en fer (vs IRM)

Conclusions

• Le FGNA est une manifestation très fréquente de

l’insulinorésistance

• En cas de SH il existe une forte surmortalité CV mais aussi

hépatique, par cirrhose et carcinome hépatocellulaire

• Le FGNA aggrave probablement toutes les autres maladies

chroniques du foie

• Les tests non invasifs aident à la recherche d’une fibrose

significative ou d’ une cirrhose

• Le traitement repose sur le régime et l’activité physique ; l’

utilité des médicaments n’est pas fermement établie

Comment évaluer la fibrose hépatique ?

Ne pas oublier les choses simples

•Clinique

– Foie dur, angiomes, ascite…

•Biologie

– TP, plaquettes, EPP

– ASAT/ALAT

Indispensable pour le diagnostic d’une hépatopathie

chronique d’origine indéterminée ou si on veut

examiner la topographie et la distribution de la fibrose

et d’autres lésions

Biopsie hépatique

Les outils disponibles

Regev et al. Am J Gastro 2002 : F2-4 vs F0-1

33 % de discordance

entre le lobe droit et le lobe gauche

Erreur d’échantillonnage

Distribution hétérogène des lésions + 1 / 50 000

Biopsie hépatique

Dépistage de la fibrose chez des sujets à risque

Mesurer l’effet des traitements

Insuffisante

Non applicable

Description de l’histoire naturelle et surveillance

Biopsie hépatique

Conforter son intervention

Limites de la biopsie hépatiqueMorbidité élevée

Morbidité entre 0,3 et 0,6 %

Mortalité entre 0 et 0,05 %

0,5% 0,7%

1 passage 2 passages 3 passages

1 passage

2 passages

3 passages

Cadranel, Hepatology 2000

Spécifiques de la fibrose hépatique

Indépendants des paramètres métaboliques ou

autres pathologies

Les évaluateurs moins invasifs

+ Performant et Reproductible

+ Facile à réaliser et Acceptable

Utile au moment du “diagnostic” et au cours du suivi

Les évaluateurs moins invasifs

• APRI

• Fibromètre®

• Fibrotest®

• FIB-4

• Forns

• Hepascore

• Lok

• …..

• FibroScan®

• IRM

Mise au point du FibroTest®

339 VHC +AUROC : 0.836 – 0.870 pour F≥ 2

> 0.900 pour F4Imbert-Bismut F et al Lancet 2001

Score < 0.31

Score 0.32-0.58

Score > 0.58

Validation indépendante > 4600 patients VHC +AUROC 0.84 pour F≥ 2Valeur pronostique

Standardisation des dosages

Bilirubine : Gilbert, cholestase, médicaments

2-macroglobuline : Sd inflammatoire

GT : Cholestase, médicaments

Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, médicaments

Apolipoprotéine A1

Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ®

Bilirubine : Gilbert, cholestase, Médicaments

GT : ………….

Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, medicaments

Apolipoprotéine A1

Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ®

Standardisation des dosages

Mise au point du Fibromètre®

383 VHC + et 95 patients OHAUROC : 0.885 – 0.892 pour F≥ 2

>0.900 pour F4Cales P et al. Hepatology 2005

Validation indépendante AUROC 0.86 pour F≥ 2

Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène

Plaquettes

Urée: Hémolyse, inflammation, médicaments

TP : traitement anticoagulant

Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre®

ASAT ALAT

Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre®

Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène

Plaquettes

Urée: Hémolyse, inflammation, medicaments

TP : traitement anticoagulantASAT ALAT

PerformancePerformance globale (AUROC)globale (AUROC) de 5 de 5 tests sanguins selon 3 cibles tests sanguins selon 3 cibles

diagnostiquesdiagnostiques

C Significant fibrosis

Severe fibrosis

Cirrhosis

p<10-3 vs autres tests NS entre tests

Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres françaisCalès, Liver Intern 2008

Taux de bien classés pour le Taux de bien classés pour le diagnostic de fibrose diagnostic de fibrose

significativesignificative

NS entre tests

p<10-3 vs autres tests

Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres françaisCalès, Liver Intern 2008

APRI270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2

>0.900 pour F4Wai CT et al Hepatology 2003

Classe 1 Pt/2 pour > F2 : VPN 86% seuils < 0.5 VPP 88 % >1.5

Classe 80 % des patients pour F4

Plaquettes

APRI270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2

>0.900 pour F4Wai CT et al Hepatology 2003

Pas confirmé dans des études indépendantes

Plaquettes

VPP et VPN : 75 %

<1 pour la cirrhose = VPN 91%

Hepascore117 VHC + AUROC : 0.82 pour F≥ 2

>0.890 pour F4Adams LA et al Clin Chem 2005

Ac hyaluronique

2-macroglobuline

Bilirubine

Validation indépendanteAUROC 0.79 pour F≥ 2

Tout ce qui fait varier la dureté du foie fait varier la vitesse de propagation d’une onde choc : la fibrose mais

aussi…Pas une mesure mais une évaluation

Fibroscan

F ≥ 2 F ≥ 3 F4

Ziol 0.79 0.90 0.94

Castéra 0.85 0.90 0.95

Ganne-Carrié 0.96

Friedrich-Rust 0.84 0.89 0.94

Ziol M et al. Hepatology 2005Castéra L et al. Gastroenterology 2005Friedrich-Rust M et al, Gastroenterology 2008Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPaValeurs plus élevées chez les hommes, quand le

BMI augmente et en cas de Sd métabolique

Fibroscan

Roulot D et al. J Hepatol 2008

10 mesuresTaux de réussite 60 %IQR < 30 % de la médiane au mieux < 21 %

4.5 % d’échec : BMI >28

Fibroscan

18 % d’échecObésité – Expérience Opérateur

Faisabilité Interprétabilité

Valeurs modifiées en cas : - d’hépatite aiguë cytolytique- de cholestase- d’insuffisance cardiaque- de période post-prandiale ?

Fibroscan

Faisabilité Interprétabilité

Interprétation du FibroScankPa75

Cirrhose

Fibrose sévère

Fibrose modérée

Absence de fibroseFibrose minime

A l’échelle de population : FibroTest® Fibromètre® Fibroscan®

Ces tests sont souvent meilleurs que l’APRI

et parfois meilleurs que l’Hepascore

25 % des cas 75 % des cas

Castera L et al. Gastroenterology 2005

Castera L et al. J Hepatol 2010Boursier J et al. Liver Inter 2009

Algorithme SAFE : APRI puis Fibrotest

Algorithme Bordeaux : Fibrotest + Fibroscan

Algorithme Angers : Fibromètre + Fibroscan

Recours à la biopsie

52% - 56 %

28 % - 29 %

• Service attendu suffisant pour– Fibroscan

• VHC NT et sans comorbidité

• VHC-VIH

– Fibrotest, Fibromètre, Hepascore• VHC NT et sans comorbidité

• ASA « modérée » III

• VHC non-traitée sans comorbidité– 1ère intention : test NI

– Si ininterpétable ou discordance avec clinique : 2ème test NI ou PBH

• VHC VIH– 1ère intention : Fibroscan

– Si ininterpétable ou discordance avec clinique : PBH

Points-clés

1. Fibrose = sévérité des hépatopathies

2. Surveillance des cirrhoses : écho / FOGD

3. Les tt des VHB/VHC sont plus efficaces et

plus complexes

4. Les tests NI de fibrose sont validés pour

le VHC la PBH garde des indications

Points-clés

5. Stéatopathies non-alcooliques

• Fréquentes

• Possiblement sévères

• Difficiles à évaluer

6. La prise en charge des surcharges

en fer est bien codifiée

7. Mains, TP, plaquettes

Problèmes non résolus

• Périodicité optimale (CHC 200O)

• Places de la TDM et de l’IRM

• Nouveaux marqueurs biologiques

(sang)

• Sélection de la population concernée

et réévaluation périodique du niveau

de risque

Résistance à la bithérapie pégylée

EASL 2009 – Kwo P., États-Unis, abstract 4 actualisé

Boceprevir: Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1

Prétraitement

Pas de pré-ttt

Faible dose RBV

Pas pré-ttt

(n = 103)

(n = 107)

(n = 104)

PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/j

x 4 sem.

PEG-INF-2b +RBV 800-1 400 mg/j

x 4 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 24 sem.

Suivi 44 sem.

Suivi 24 sem.

PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem.

Suivi 44 sem.

Suivi 24 sem.

S28 S48 S72

(n = 103)

Contrôle PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV 800-1 400 mg/j pendant 48 sem. Suivi 24 sem.

(n = 59)

(n = 16)

2e partie de l’étude

1re partie de l’étude

T12/PR24 T24/PR48 T24/P24 (sans RBV) PR48

Non-répondeursau traitement antérieur

Rechuteurs au traitement antérieur

EASL 2009 - D’après Manns M et al. (Allemagne), abstract 1044, actualiséwww.hepatonews.com

Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades génotype 1 en échec thérapeutique

RVS en fonction de la réponse antérieure

Génotype 2

n = 24

Génotype 3

N = 23

Génotype 4

n = 26

Chute moyenne de la charge virale à J15

– 3,1 – 4,0 – 5,3 – 0,5 – 4,7 – 4,5 – 0,9 – 2,0 – 3,4

ARN-VHC < 25 UI/ml

ARN-VHC < 25 UI/ml ARN-VHC < 25 UI/ml

TVR seul TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV

EASL 2009 - D’après Foster GR et al. (Royaume-Uni), abstract 50, actualisé et Benhamou Y et al. (France), abstract 10, actualisé

2/10 4/5 2/8 4/9 6/9 3/8

Efficacité satisfaisante dans le génotype 2 Décevante dans le génotype 3 Limitée dans le génotype 4

Telaprevir: chez les patientsinfectés par génotype non 1

Immuno-Immuno-tolérancetolérance

Immuno-Immuno-éliminationélimination

Portage inactifPortage inactif

GuérisonGuérison1

Charges virales élevéesCharges virales élevées

Charges virales faiblesCharges virales faibles

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires

Charges virales indétectablesCharges virales indétectables

UI/mLUI/mL Histoire du VHB chronique

20.000

>100.000.000

Immuno-Immuno-tolérancetolérance

Immuno-Immuno-éliminationélimination

Portage inactifPortage inactif

«Guérison»«Guérison»1

Charges virales élevéesCharges virales élevées

Charges virales faiblesCharges virales faibles

Charges virales intermédiairesCharges virales intermédiaires

Charges virales indétectablesCharges virales indétectables

Histoire du VHB chroniquePas de traitement antiviral

Pas de traitement antiviral

Traitement antiviral

UI/mlUI/mlUI/mlUI/ml

20062007

Interféron

Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j

Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j

Intérféron Pégylé 2a Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an

Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ jTelbivudine Sébivo ® 600 mg/ jTénofovir Viread ® 300 mg/ j

Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B

Traitement VHB naïfs• Traitement court (interféron)

– Si pas de cirrhose décompensée– ALAT > 3 x N– ADN VHB < 108 log UI/ml

• Traitement long (analogues)– Privilégier efficacité virologique sérologique histologique – Bon profil de résistance

• Souhait du patient et évaluation de sa compliance

Evolution de l’hépatologie : de la comtemplation à l’activisme

1980• Blakemore• APC• AB, diurétiques• Corticoides

2010• Transplantation• Tt HTTP, sepsis• Dépistage et tt des

CHC• Tt anti-viraux• Outils

diagnostiques• Nouvelles maladies

– hépatite alcoolique– NASH– fin de l’hépatite

chronique

Réplicon

• Système de réplication in vitro: lignée d’hépatome transfectée par le sub-génome ou génome entier du VHC

• Génotypes 1a, 1b et 2a

• Screening des molécules spécifiques– Inhibiteurs des protéases– Inhibiteurs de polymérase– Inhibiteurs de NS5a

Les inhibiteurs de protéase

AASLD 2009

Nom Classe thérapeutique

Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec)

Inhibiteur protéase NS3/4

Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough)

TMC 435350 (Tibotec Medivir)

ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche)

BI 201335 (Boehringer)

MK 7009 (Merck)

SCH 900518 (Schering Plough)

Inhibiteur protéase NS3

AVL-181(Avila)

Inhibiteur protéase NS3

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

Les inhibiteurs de polymérase (1)

AASLD 2009

R7128 (Roche, Pharmaset)

Inhibiteur Nuc polymérase NS5b

GS9190 (Gilead)

Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b

HCV-796 (Wyeth)

VCH-916 (ViroChem pharma)

BI 207127(Boehringer )

ANA 598(Anadys)

MK-3281(Merck)

VCH-222(ViroChem pharma)

IDX-184(Idenix)

Les inhibiteurs de polymérase (2)

AASLD 2009 –

ABT-333(Abbott)

ABT-072(Abbott)

PF-00868554Filibuvir(Pfizer)

PSI-7851(Pharmaset)

Inhibiteur Nuc polymérase

Les autres molécules

AASLD 2009

SCY-635 (Scynexis)

Analogue cyclosporine

Debio-025(Debiopharm)

NIM-811 ( Novartis)

PRO-206(Progenics)

Inhibiteur entrée

JTK-652(Amsterdam)

Inhibiteur entrée

ANA 773 (Anadys)

Agoniste TLR 7

EP-CyP282(Enanta)

Inhibiteur cyclophylline

TOLERANCE

Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?

Hépatite chronique C

Quelle est ma question ?

Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?

Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens

Comment évolue la fibrose sous et après traitement :

données insuffisantes

Non applicable

Hépatite chronique B

Histoire naturelle différente

Traitement au long cours

Données moins nombreuses pour tous les tests

Performances apparaissent moins bonnes

Test F2F3F4 F3F4 F4

Myers Fibrotest 0,78

Poynard Fibrotest 0,76 0,82

Leroy Fibrotest 0,81

Mallet APRI 0,73

Mallet FIB-4 0,81

Leroy Hepascore 0,79

Leroy Fibromètre 0,81

Evaluateurs sériques

Fibroscan

n F1F2F3F4

F2F3F4 F3F4 F4

Marcellin 173 0,81 0,93 0,93

Chan 161 0,80 0,87 0,93

Recommandations de l’EASL

Biopsie hépatique : si transaminases augmentées

ou charge virale > 2000 UI

Existe-t-il un cirrhose ?

Données prometteuses en particulier avec le

Fibroscan® pour le diagnostic et la surveillance de la

cirrhose

Eviter les poussées d’hépatite alcoolique aiguë

Alcool

F ≥ 2 F ≥ 3 F4

Nguyen-Khac 0.91 0.90 0.94

Nahon 0.94 0.87

Existe-t-il une cirrhose ?

Beaucoup moins de données

Peu de validation indépendante

Obésité : Principale cause d’échec du Fibroscan®

Syndrome Métabolique

Score BAAT Age 50 ans

BMI 28 kg/m2

Triglycérides 1,7 mmol/lALAT 2N

Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 100 %

Score BARD : 1 point si BMI > 28 kg/m22 points si ASAT/ALAT >0.8 1 point si diabète

Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 96 %

Incidence du CHC en France

• H 10,4 /100 000/an (8ème)

• F 2 /100 000/an (19ème)

• SR H/F : 6

• 6500 nouveaux cas/an (2005)

Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.

Profil type • Age : 66 ans

• H : 85 %

• Caucasiens : 80%

• Dg PBH : 30% (vs 60% en 1990)

• Cirrhose : 90%

• Curable : 30%

• Child-Pugh A/B/C : 44 / 38 /18%

D’Amico G. J Hepatol 2006;44:217.

Petit CHC

CHC évolué

Cirrhose

Barbare JC. Eur J Cancer 2009.

Shiina S. Gastroenterology 2005;129:122.

La cirrhose (> 90%) conditionne le pronostic et le choix du traitement

Les nouveaux traitements anti-VHC

De la virologie à la clinique

Antiprotéases en phase III

Telaprevir

Boceprevir

Efficacité du Boceprevir

• Patients naïfs génotype 1– Traitement court: de + 16 à + 18 % par

rapport TTT standard de 48 sem– Traitement long: de + 29 à + 37 % par rapport

TTT standard de 48 sem

• Patients rechuteurs ou non répondeurs: pas de données exploitables

• Autres génotypes: pas de données disponibles

Efficacité du Telaprevir

• Patients naïfs génotype 1– Traitement court: de + 23 % par rapport TTT standard

de 48 sem– Traitement long: de + 26 % par rapport TTT standard

de 48 sem

• Patients en échec:– rechuteurs : + 50 %– Non répondeurs: + 30 %

• Autres génotypes: bénéfice nul ou incertains

Effets secondaires

Telaprevir Boceprevir

Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7%

Anémie Dysgeusie

Vomissement

Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires

13 – 20% 9 -19%

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850

EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

Effets secondaires

• Nécessité d’une surveillance hématologique hebdomadaire au début du traitement

• Nécessité d’une surveillance clinique rapprochée au début de traitement (toutes les semaines ? Toutes les 2 semaines ?)

Conclusions

• Boceprevir et Telaprevir permettent un gain de RVS d’au moins 20 % chez le génotype 1 naïf

• Bénéfice également chez les rechuteurs et les non répondeurs

• ATU probable fin 2010, début 2011

• AMM probable fin 2011 début 2012

Points qui exigeront notre vigilance

• Gestion des effets secondaires: suivi précoce attentif

• Interactions médicamenteuses: méthadone, buprenorphine ?…

• Observance: prise toutes les 8 heures• Risque de résistance:

– Charge virale précoce: S4, S2 ?– Nouvelles règles d’arrêt de traitement: si ARN + à S4

suivi attentif et arrêt rapide si absence de RV

9,510,4

0,8 0,9 1,1 1,4 1,7 2

1980 1985 1990 1995 2000 2005

Augmentation d’incidence dans les pays développés

Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75.

isés /

France

Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs

ETVETV11 LAMLAM1,1,

années

21%21% 23%23% 18%18%22%22%

31%31% 30%30%

39%39%

32%32%

25%25%26%26%

23%23%28%28%

12%12%

29%29%

43%43%

21%21%

TDFTDF55

En pratique• Obtenir perte de poids avant traitement

• Prise en charge alcool

• Effets secondaires : information, prise en

charge

• Psychologie : évaluation, prise en charge

(traitement)

• Anémie : EPO si Hb < 10 g (PTT)

• PN : tolérer jusqu’à 500 PN +/- f de

croissance

• Dépister répondeurs lents

Re traitement

• En fonction du premier

traitement

• Arrêt à S12 si ARN détectable

• Sinon traiter 48 semaines

• 72 semaines si Génotype 1 et

pas de RVP à bithérapie pegylée

CONCLUSIONCONCLUSION

100% de guérison

d’ici 10 ans

avec des bithérapies orales

courtes et bien tolérées?

Hépatologie 2010 Jean-Claude Barbare CHU dAmiens

Documents

€¦ · Web viewAdresse professionnelle : unité de gastroentérologie, hépatologie et nutrition pédiatrique. Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, 59037 Lille

D. Debray, Hépatologie pédiatrique Hôpital Bicêtre · D. Debray, Hépatologie pédiatrique Hôpital Bicêtre. LUNG LIVER GUT AND PORTAL SYSTEM •Hepatopulmonarysyndrome (HPS)

F. Tissot - Remarques iconographiques à propos d'une tête de roi barbare du Gandhāra

Exploration biologique en hépatologie pédiatrique Dr R.BELBOUAB Service de pédiatrie, EPH Hassan BADI, El Harrach (Ex Belfort) Faculté de médecine dAlger

1 La recherche clinique dans les centres non-universitaires Jean-Claude Barbare DRCI CHU dAmiens

Cinéma juin 3... · MON KET Comédie belge de François Damiens avec François Damiens, Matteo Salamone, Tatiana Rojo . ... Carte Pass: 25 € (valable 1 an, 3,50 €/séance)

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