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03/03/2015
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Insuffisances rénales aiguesmédicamenteuses
Emmanuelle PLAISIER
Service de Néphrologie et Dialyses
GHUEP –Hôpital TENON
Université Pierre et Marie Curie – Paris6
IRA médicamenteuses
1- Prologue
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Mr F., 51 ans
• Infection VIH1 diagnostiquée en 1988
o Pas d’IO
o ARV en cours : Ténofovir, Lopinavir/Ritonavir, Didanosine
o T4= 677/mm3, charge virale VIH1 indétectable
• 2 épisodes de colique néphrétique sous Indinavir (1998)
• Emphysème centro-lobulaire post-tabagique
• Cancer bronchique non à petites cellules stade IV
Sd de Pancoast Tobias, amaigrissement de 6 kg (IMC=21.5 kg/m2)
Polychimiothérapie Navelbine + Cisplatine
VIREAD® 245 mg/j - KALETRA® 6 cp/j - VIDEX® 250 mg/j, BI-PROFENID® 2cp/j - RIVOTRIL® 9 gouttes/j - SKENAN® 60 mg/j
MOPRAL® 20 mg/j
CisplatineNavelbine
Navelbine
Ténofovir, Didanosine, LPV/RTV
Kétoprofène, Dérives morphiniques Omeprazole
7098
214
580
879
10001057
821
358
163
J0 J7 J13 J15 J17 J32
Vomissements
Diarrhées
Aplasiefébrile
Chocseptique
ImipenèmeGentamycine
Piperacilline/ TazobactamCiprofloxacine MetronidazoleCasponfongine
Noradrénaline
Hémodialyse
Anurie
Hémorragiedigestive
Cré
atin
iném
ie
J50 J70J45
LPV/RTV, Abacavir
Dérives morphiniquesParacétamol
Cotrimoxazole
NavelbineRxTTT antalgique
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IRA médicamenteuses
2- Généralités
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IRA médicamenteusesFacteurs de risque
Patient
Age > 65 ans
Sexe féminin
Maladie rénale chronique
Comorbidités avec risque rénal: cancer, VIH, diabète, cirrhose,
cardiopathies
Infection
Déshydratation extracellulaire
Défaillance hémodynamique
Médicament
Néphrotoxicité intrinsèque
Surdosage
Prise prolongée/itérative
Utilisation rapprochée/simultanée de plusieurs néphrotoxiques
Interaction sur les transports au niveau de la CTP, accumulation
intracellulaire
IRA médicamenteusesMécanismes
Pré-rénaleBaisse de la pression
de perfusion
Post-rénalesLithiases obstructives
Tubulopathie/NTAToxicité cellulaire directe
Hypoxie
Obstruction intratubulaireCristallisation,
cylindres érythrocytaires
Néphrite interstitielle aigueImmunoallergique
Réaction à corps étranger
Atteintes microvasculairesMAT
Néphropathies glomérulairesPodocytopathies, vascularites
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• Chronologie exposition(s) médicamenteuse(s)/IRA
• Signes généraux/extrarénaux:
o Etat d’hydratation
o Syndrome PUPD
o Signes immuno-allergiques systémiques : peau, articulations, anomalies hépatiques
• Anomalies Biologiques
o Critères d’IRA organique
o Tubulopathie proximale/ Fanconi complet
o Hypomagnésémie
• Dosages plasmatiques des médicaments
• Echographie rénale
IRA médicamenteusesApproche diagnostique (1)
Analyse de la protéinurie
o Etude qualitative indispensable car débit non discriminent
o Suivi évolutif des marqueurs tubulaires
IRA médicamenteusesApproche diagnostique (2)
GLO
MTU
B
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Eosinophilurie
o Néphrites interstielles aigues : Se 63-90%, Sp : 50-94%
o Dc ≠ : infec�ons urinaires, GN extracapillaires, embols de cholestérol….
Cristallurie
o Conditions pré-analytiques : urines T° ambiantes analysées < 2h après le recueil;
o Morphologie typique et/ou microscopie infra-rouge
o Disparition parfois très rapide à l’arrêt du médicaments
IRA médicamenteusesApproche diagnostique (3)
AmoxicillineQuinoloneSulfadiazine
Intérêt de l’histologie rénale
Chronologie et/ou présentation sémiologique atypique
Imputabilité confondante médicaments/pathologie
Médicaments d’utilisation récente
Discussion thérapeutique spécifique : NIA et corticothérapie
Evolution atypique: récupération incomplète, protéinurie persistante
IRA médicamenteusesApproche diagnostique (3)
IRA, protéinurie tubulaire massive 8 semaines après l’instauration
Ténofovir/ Emtricitabine/ Efavirenz
NIA Sd de reconstitution immune
IRA, Pu=3g/l, qques semaines après l’instauration Atazanavir, Ritonavir, Lamivudine ddI
NIA granulomateuse à l’atazanavirSpectroscopie IR cristaux ATV
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IRA médicamenteuses
3- Chimiothérapies anti-tumorales
IRA et chimiothérapie
Tubulopathie/NTACisplatineIfosfamide
PemetrexedZoledronate
Obstruction intratubulaireMéthotrexate
Atteintes microvasculairesAnti-angiogéniques
GemcitabineMitomycine C
« Onco-nephrology »
Néphrite interstitielle aigueSunitinib, Ipilimumab
Néphropathies glomérulairesIFNa, Sunitinibpamidronate
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o 20 - 30% des patients dès la première cure
o Incidence croissante avec le nombre de cure
o Néphrotoxicité dose-dépendante (doses > 50 mg/m2)
o Favorisée par la coadministration de toxiques tubulaire, l’hydratation pré-/post-injection insuffisante
Présentation clinico-biologique
o IRA à diurèse conservée
o Baisse du DFG de 20 40% dans la semaine suivant l’administration
o Marqueurs d’atteinte tubulaire
•Proximale : protéinurie tubulaire, hypoPh, hypoK, acidose métabolique, Sd Fanconi
•Distale : hypomagnésémie sévère avec hypocalcémie secondaire, perte de sel,
•Diabète insipide néphrogénique
Néphrotoxicité du Cisplatine (1)
Atteinte tubulaire proximale toxique et ischémique
Atteinte microvasculaire
Néphrotoxicité du Cisplatine (2)
Pabla N, KI, 2008 Shirali AC, Advances in Chronic Kidney Diseases, 2014
Mécanismes
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Néphrotoxicité du Cisplatine (3)
Hydratation saline Diurèse 3-4l/j le jour précédent et les 2-3 jours suivant l’injection
Pas d’intérêt des diurétiques ou du mannitol pour induire l’hyperdiurèse
Débit d’administration lente
Monitorage de la fonction rénale et du bilan ioniquePréthérapeutique et dans la semaine suivant la cure
Adaptation des doses au DFG
Compensation d’une éventuelle hypomagnésémie
Autres thérapeutiques préventives…intérêt clinique non retenuoBlocage d’OCT2 : cimétidineoMolécules interférant avec le stress oxydant : Amifostine (EI digestifs +++)oInhibition de l’inflammation médiée par le TNFa: Pentoxifylline…..
Alternative : Carboplatine, Oxaloplatine
Prévention
Methotrexate Néphrotoxicité HD 1-12 g/m2
IRA : 1,8 – 12% , associée à une surmortalité 4%
Facteurs de risque: o Hypovolémie et diurèse insuffisante = o pH urinaire acide = alcalinisation pour pHu >7 jusqu’à MTX sérique < 0,1 mmol/lo DFG< 60 ml/min, = adaptation des doses au DFG, dosages sériqueso exposition antérieure au Cisplatine ou autre néphrotoxique
Mécanismes :o précipitation intratubulaire distale MTX et 7-OH MTX + o toxicité tubulaire directe
Ifosfamide Tubulopathie proximale, Sd Fanconi complet (1-7%) avec complications osseuses,+/- à distance du ttt
IRA rare << IRC 1,4-30%
Pemetrexed IRA dose dépendante > 3 cures, IRC souvent non réversible malgré l’arrêt
Signes associés (non immunoallergiques): oedèmes, érythème
Stigmate biologique de tubulopathie, proximale et distale
Mécanismes : toxicité tubulaire directe, cas de NIA
IRA et chimiothérapie
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IRA médicamenteuses
3- Produits de contraste iodés
Epidémiologie – FDR
Absence de MRC: risque « quasi-nul » DFG > 45 ml/min/ 1.73m2 : <5% patients hospitalisé, 1-2% patients ambulatoires
Incidence croissante si DFG <45 ml/min +/- comorbidité/FDR o (âge > 70 ans)o Néphropathie diabétiqueo Déshydratation, hypoTA, , instabilité hémodynamique, anémieo Néphrotoxiques associéso Gammapathie monoclonaleo Insuffisance cardiaque grade 3-4, IDM < 24h, baisse FEVG
Sur risque lié à la procédureo Produits hyperosmolaires (>1200 mosm/l)o Injections rapprochées (< 5 jours)o Dose injectéeo Voie artérielle > voie veineuse
L’IRA post PCIexiste t’elle
vraiment ???
11% des causes d’IRA chez le patients hospitalisés (=3ème cause d’IRA)
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Présentation clinique
Définition classique
D créat = + 44 mmol/l et/ou +25%, <72 h suivant l’injection sans autre cause
recommandations KDIGO…. entre 26,5-44mmol/l =AKI et non IRA-PCI
IRA plus svt à diurèse conservée (« asymptomatique »)
Pic : 3-5 jours suivant l’IV; retour à baseline 10-14 jours
Rarement : IRA oligoanurique = associée à une surmortalité
Mécanismes
Vasoconstriction intra-rénale baisse du DFG et hypoxie o Précoce, transitoire
o Relargage endothéline et adénosine, induction de ROS
o Plus marquée avec les PCI hyperosmolaires
o Diminution du tonus vasodilatateur NO et PG dépendant
Toxicité tubulaire directeo Concentration dépendante
o Activation du stress oxidant
o Phénomènes nécrose cellulaire et apoptose
Augmentation de la pression intratubulaireo Effet osmotique intrinsèque des PCI, hyperviscosité urinaire
o Obstruction tubulaire
o Rétrodiffusion épithélium tubulaire et interstitium
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Avant o Créatininémie / questionnaire ciblant les pts à risqueo Arrêt : néphrotoxiques, diurétiques, metformine (H-12 à H+36)… IEC/sartans?o Privilégier les autres examen d’imagerie si DFG<30ml/min, +/- nbreux FDR
Hydratation Orale : 2l dont 1l avec apports sodés 24h avant, 1l 24h après
Intraveineuse:o Sérum physiologique:
o Risque élevé : 100ml/kg 12h avant et 12h après o Risque intermédiaire = 15-20ml/kg 3-6h avant, hydratation orale de 1l après
o Bicarbonate de sodium : potentiellement plus efficace
Après créatininémie entre H48 et J5 pts à risque
Et le reste ?• N-acétylcystéine…..• Pentoxifiline ICC, statines?…• Hémodialyse, hémodiafiltration….
Prévention
IRA médicamenteuses
4- Anti-infectieux
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IRA et anti-infectieux
Post-rénales(lithiases obstructives)
atazanavir
Tubulopathie/NTAaminosides, vancomycine, amphotéricine B
ténofovir, adéfovir
Obstruction intratubulaireFoscanet, quinolones, amoxicilline,
Sulfadiazine, indinavir, cotrimoxazoleacyclovir
Néphrite interstitielle aigueb-lactamines, rifampicine, erythromycine
FQ-ciprofloxacine, vancomycineabacavir, atazanavir
IRA médicamenteuses
5- Ce qui n’est pas une IRA médicamenteuse
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Médicaments inhibant la sécrétion tubulaire de créatinine
OCT2 MATE1Créatinine
DolutegravirRilpivirine
CobicistatRitonavir
Cotrimoxazole Cimétidine
Cellule tubulaire proximale
Créatinine Créatinine
ARV DDFGe créat (ml/min)
Rilpivirine -5 à -11
Ritonavir -7 à -9,5
Cobicistat -12 à -14
Dolutegravir -16,5
Augmentation réversible de la créatininémie dans un délai de 3 jours, stable delà 7 jours
Absence de modification du DFG mesuré ni desautres paramètres rénaux (protéinurie, glycosurie…)
IRA médicamenteuses
6- Epilogue
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CisplatineNavelbine
Navelbine
Ténofovir, Didanosine, LPV/RTV
Kétoprofène, Dérives morphiniques Omeprazole
7098
214
580
879
10001057
821
358
163
J0 J7 J13 J15 J17 J32
Vomissements
Diarrhées
Aplasiefébrile
Chocseptique
ImipenèmeGentamycine
Piperacilline/ TazobactamCiprofloxacine MetronidazoleCasponfongine
Noradrénaline
Hémodialyse
Anurie
Hémorragiedigestive
Cré
atin
iném
ie
J50 J70J45
LPV/RTV, Abacavir
Dérives morphiniquesParacétamol
Cotrimoxazole
NavelbineRxTTT antalgique
Patient Avant : VIH, cancer Pendant : Infection, déshydratation, défaillance hémodynamique
MédicamentsAvant
o Cumul de 4 néphrotoxiques (AINS, TDF, ddI) + IPP (NIA)o Ténofovir + ddI : +30% concentrations sérique de ddI = risque majoré
d’acidose lactiqueo Ténofovir + AINS: blocage du transporteur apical MRP2 du TDF =
accumulation intracellulaire du TDF = cytotoxicité
Pendanto Cumul de 6 néphrotoxiqueso Surdosage majorant la néphrotoxicité : TDF, ddI, AINS, (gentamycine?)
Mr F.
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CisplatineNavelbine
Navelbine
Ténofovir, Didanosine, LPV/RTV
Kétoprofène, Dérives morphiniques Omeprazole
7098
214
580
879
10001057
821
358
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J0 J7 J13 J15 J17 J32
Vomissements
Diarrhées
Aplasiefébrile
Chocseptique
ImipenèmeGentamycine
Piperacilline/ TazobactamCiprofloxacine MetronidazoleCasponfongine
Noradrénaline
Hémodialyse
Anurie
Hémorragiedigestive
Cré
atin
iném
ie
J50 J70J45
LPV/RTV, Abacavir
Dérives morphiniquesParacétamol
Cotrimoxazole
NavelbineRxTTT antalgique
Echographie rénale
normale
Mr F.
J70 – créatininémie = 358 mmol/l
Echographie rénale : reins à 13 cm, symétriques
Phosphorémie = 0,65 mmol/l, glycosurie=13 mmol/l
Histologie rénaleo Nécrose tubulaire aigueo Dystrophie des cellules tubulaires proximales, noyaux anormauxo Infiltrat inflammatoire modéré à sévère polymorphe
Lésion tubulaire ischémique liées à la défaillance hémodynamique…Tubulotoxicité spécifique du TDFNIA : IPP, ciprofloxacine???
ECBU : stérile, sédiment urinaire normal
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Conclusions
Evaluation du risque néphrotoxique patient/médicament
Anticiper/prévenir les cumuls
Mesures préventives pré-, per-, post-TTT
Monitorage pré-, per, post TTT hydratation/créatininémie/ bilan ionique
Dès l’installation de l’IRA
o Évaluer le bénéfice/risque du maintien d’un traitement à potentiel néphrotoxiqueo Dosages plasmatiques….
Appréciation de la récupération rénale
Recours large à l’histologie rénale
Presque tout se joue avant….
Quelques revues
• Aparecida N et al. Cisplatin-induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol, 2012
• Campbell GA et al. Acute kidney Injury in the cancer patients. Advances in Chronic Kidney Diseases, 2014
• Cruz DN et al. Renal remplacement therapies for prevention of radiocontrast-induced nephropathy: a systematic review. Am J Med, 2012
• Davenport MS et al. Contrast material-induced nephrotoxicity and intraveinous low-osmolality iodinated material: risk stratification by using eGFR. Radiology, 2013
• Fliser D et al. ERBP position statement on KDIGO, NDT, 2012
• Elyasi S et al. Prevention of vancomycine induced nephrotoxicity. Eur J Clin Pharmacol 2013
• Elyasi S et al. Vancomycine induced nephrotoxicity. Eur J Clin Pharmacol 2013
• KDIGO AKI Guidelines, chapter 4, AKI CIN. Kidney Int, 2012
• McCullough PA. Contrest-induced acute kidney injury. J Am Coll Cardiol
• Nasri-Toosi Z et al. Potential protective effects of pentoxifylline against drug induced nephropathy. Eur J Clin Pharmacol 2013
• McDonald RJ et al. Intravenous contrst material-induced nephropathy: causal or coincident phenomenon? Radiology 2013
• Pabla N et al. Cisplatin nephrotoxicity: Mechanisms and renoprotective strategies. Kidney Int, 2008
• Perazella MA, Markowitz GS: Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol, 2010
• Perazella MA. Onco-nephrology : Renal toxicities of chemotherapeutic agents. CJASN, 2012
• Shirali AC et al. Tubulointerstitial injury associated with Chemotherapeutic agents. Advances in Chronic Kidney Diseases, 2014
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