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Les atteintes rénales des Gammapathies monoclonales. Cours DES de Néphrologie CHU de Rouen 03 mai 2012. Bruno LEGALLICIER Audrey DUMONT. Structure des immunoglobulines régions constantes et régions variables. Isotypes d’immunoglobulines. Les Immunoglobulines. 2 chaînes lourdes - PowerPoint PPT Presentation
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Les atteintes rénalesdes Gammapathies
monoclonalesCours DES de Néphrologie
CHU de Rouen03 mai 2012
Bruno LEGALLICIERAudrey DUMONT
• 2 chaînes lourdes – reliées par ponts disulfures:– type de chaîne lourde varie selon la
classe: IgG IgA IgM IgE IgD
• 2 chaînes légères– de type ou – de type identique pour une Ig
Les Immunoglobulines
Structure des immunoglobulines régions constantes et régions variables
Isotypes d’immunoglobulines
• Fab: site anticorpsrégions hypervariables: reconnaissance Ag (épitope)
• Fc:- site fixation complément C1q
- site fixation au récepteur Fc
VH VHVL VL
CH1
CH2
CH3
CL
Site reconnaissance Ag
Fab
Fc
Les Immunoglobulines
Electrophorèse des protéinesTracé normal
1-globulinesalbumine
-globulines
-globulines
2-globulines
• Présence à l’électrophorèse d’un pic étroit témoignant de la présence d’une protéine homogène
Immunoglobuline monoclonaledéfinition
• En général, migration dans la zone des gamma globulines « gammapathie monoclonale »
• Fréquentes (1% de sujets normaux de plus de 25 ans)
• Plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes
• Plus fréquentes chez les sujets de race noire
• AGE+++: 6% au delà de 70 ans, 9% au delà de 90 ans
Bien que généralement découverte dans le cadre de l’exploration de symtômes évoquant une pathologie lymphoproliférative B, la présence
d’une immunoglobuline monoclonale n’est pas synonyme de malignité du clone B lymphocytaire qui est à son origine.
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESPrévalence
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESVariétés immunochimiques
• Ig monoclonale entière Synthèse équilibrée des chaînes lourdes et légères
• Ig monoclonale entière avec protéine de Bence Jones Synthèse accrue de chaînes légères. L'excés de chaînes légères libres monoclonales produites constitue la protéine de Bence Jones, plus souvent détectée dans les urines que dans le sang.
• protéine de Bence Jones isolée
• Les myélomes "non excrétants" où l'on de détecte pas l'Ig monoclonale dans le sang ni les urines car elle est rapidement dégradée après sa sécrétion et/ou déposée dans les tissus.
• chaînes lourdes isolées
antigenbinding
sites
exposed surface
hidden surface
hinge region
carbohydrate
light chain
heavy chain
Previouslyhidden surfaceand antibodytarget
exposed surface
Lambda
Kappa
Constant domain
Variable domain
Figure 3.1. An antibody molecule showing the heavy and light chain structure, together with free and FLCs.
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Caractérisation d’un pic monoclonal par immunofixation
Ig G Kappa plasmatique
Chaîne Lambda libre urinaire
Chaîne légère monoclonale isolée
IgD ou IgE monoclonale
soit
Indications:- Maladie des chaînes légères- Myélomes non excrétants- Amylose
Ne distingue pas les chaînes légères polyclonales des chaînes légères monoclonales
0,26 < Kappa/Lambda < 1,65
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Dosage des chaînes légères libres
IgG : 2/3
IgM : 15-20%
IgA : 10-20%
Chaînes légères : 6-8%
IgD : 0,2%
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESFréquence des différents isotypes
IgG, IgA, ch légères, IgD,…
Myélome ? MGUS ?
- interrogatoire et examen cl.
- myélogramme
- radiographies squelette
IgM
LLC (ou lymphome) ? MGUS ?
-interrogatoire et examen clinique
- examen organes lymphoïdes
- myélogramme, BOM
orienté par la clinique et l’isotype du composant monoclonal
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESDiagnostic étiologique
Le Myélome MultipleL’amylose Al
Figure 2.1. Henry Bence Jones. (Courtesy RA Kyle & Br J Haematology)
• Prolifération maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse• 2 des 3 critères suivants :
– Plasmocytose médullaire anormale qualitative ou quantitative : > 10 %
– Composant monoclonal sanguin ou urinaire– Lésions osseuses ostéolytiques
• Epidémiologie– 1 à 2 % des cancers– Incidence en augmentation– Pas de facteurs d’environnement– 2/3 des cas après 60 ans
• Médiane de survie en augmentation : 4 à 5 ans– Chimiothérapie intensive et Autogreffe avant 65 ans– Bisphosphonates
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLe Myélome
• L’âge• La masse tumorale
– Critères de Durie et Salmon2-microglubuline sérique
• L’insuffisance rénale• Les anomalies caryotypiques
– Délétion 13 ou 17 péjorative– T(4, 14) péjorative– T(11, 14) favorable
LE MYELOMEFacteurs pronostics
Critères de l’International MyelomaWorking Group (IMWG): critères CRAB
MM asymptomatiques (smoldering) ne nécessitant pas de traitement et MMsymptomatiques, à traiter immédiatement
C: hypercalcémieCalcium > 2.75mmol/l
R: insuffisance rénaleCréatininémie > 173 mmol/l
A: AnémieHémoglobine < 100g/l
B: Lésions osseusesLésions osseuses lytiques ou aspect d’ostéoporose avec fractures
Autres manifestations: hyperviscosité sanguine symptomatique, amylose AL,> 2 infections bactériennes récurrentes par an.
• Maladie curable exceptionnellement : Plasmocytome solitaire– Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie
• Myélome de stade 1 sans lésion osseuse pas de traitement
• Dans les autres cas: – Objectif = rémission et non guérison– Périodes de ttt et périodes sans ttt– Souvent 3 à 4 lignes de ttt– Survie médiane: 4 à 5 ans le myélome
devient une maladie chronique
LE MYELOMELes principes du traitement
Dépôts inter-cellulaires de substance amyloïde formée à
partir de chaînes légères
•Structure fibrillaire
– fines fibrilles non ramifiées
– de 7,5 à 10 nm de diamètre
•Conformation spécifique en feuillets béta-plissés
– Responsable de la résistance à la dégradation protéique
– Affinité tinctoriale pour la coloration de Rouge Congo
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESL’amylose Al
(# 500 cas par an en France)
L’AMYLOSE AlEpidémiologie
• Amylose Al « primitive »– population monoclonale de cellules de la lignée B
– Non symptomatique en elle-même MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée)
ou Myélome stade I– chaîne légère 2 à 4 fois + souvent / – Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les
différents tissus– Localisations préférentielles selon les mutations du gène V
du clone
• Amylose Al du myélomeContinuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose Présente dans 40 à 50 % des cas si recherché systématiquement
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESL’amylose Al
Clinique souvent peu spécifique :
– asthénie– amaigrissement– dyspnée– œdèmes – dégout alimentaire– saignements digestifs– hépatomégalie isolée– Paresthésies...
Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++
L’AMYLOSE AlDiagnostic
Parfois faciles :
– purpura + ou - étendu
– macroglossie
– Ig monoclonale connue associée à
• un syndrome néphrotique• une neuropathie• un syndrome du canal carpien• une cardiopathie
hypertrophique
L’AMYLOSE AlDiagnostic
Autres localisations Rénale
SpléniqueCutanéeOstéo-articulaireHémostase (facteur X)
• Atteinte cardiaque : 40 % au diagnosticfacteur pronostic majeur
L’AMYLOSE AlPronostic
•Traitement symptomatique des atteintes viscérales
•Traitement de réduction de la production de l’immunoglobuline monoclonale (comme le myélome)
•Traitement à visée d’élimination des dépôts- DMSO, colchicine- I -Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes
- action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde :élimination du sérum de la substance P : CPHPCinteraction avec les glycosaminoglycanes : Fibrillex (amylose AA)
- éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose : Ac monoclonaux murins anti-chaînes légères humaines
L’AMYLOSE AlLes principes du traitement
- Dexaméthasone
- Polychimiothérapie
alkylants (VBMCP), vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD) Melphalan – Dexaméthasone
- Nouvelles drogues
Thalidomide
Lénalidomide ou Revlimid
Bortezomib ou Velcade
LE MELOME ET L’AMYLOSE AlLes chimiothérapies
Traitement intensif (Melphalan 100 à 200 mg/m2)
G G G G G
Injections SC de G-CSF
(± chimiothérapie)
prélèvement des cellules souches par cytaphérèses autogreffe
LE MYELOME ET L’AMYLOSE AlL’autogreffe
• Erythropoiétine– Effet net sur l’anémie– Nécessité quelque fois de grosses doses
• Les Bisphosphonates– IV : Pamidronate (Aredia) Zoledronate (Zometa)– Po : Clodronate (Clastoban)– Diminuent de 50% l’appartion de nouvelles
lésions osseuses– Traitement aigu de l’hypercalcémie– Améliorent la survie chez les malades en rechute
LE MYELOMELes traitements adjuvants
Les atteintes rénalesdes Gammapathies
monoclonales• Par toxicité de l’immunoglobuline
monoclonale et/ou de sa chaîne légère• Par infiltration tumorale• Secondaire à l’hypercalcémie• Par néphrotoxicité médicamenteuse
Bruno LEGALLICIERAudrey DUMONT
Les atteintes rénalesdes Gammapathies
monoclonales• Par toxicité de l’immunoglobuline
monoclonale et/ou de sa chaîne légère• Par infiltration tumorale• Secondaire à l’hypercalcémie• Par néphrotoxicité médicamenteuse
Bruno LEGALLICIERAudrey DUMONT
Cast injury
Distal tubule5-10mg/day in urine
Thick ascending limb Light chains + Tamm-Horsfall proteins produce casts
Cortex
Outer medulla
Inner medulla
Glomerulus
Light chains filtered
Proximal convoluted tubule
10-30g/day absorption
Toxic injury
Figure 3.7. Nephron showing filtration, metabolism and excretion of FLCs. (Courtesy of R Johnson and J Feehally).
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa toxicité rénale
• Les atteintes tubulo-interstitielles– La tubulopathie myélomateuse– Le syndrome de Fanconi– Les atteintes infiltratives
• Les atteintes glomérulaires– L’Amylose Al– Le syndrome de Randall– Les cryoglobulinémies
• (Les atteintes fonctionnelles rénales)
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes rénales
Place de la biopsie rénale• Cas du myélome :
– Insuffisance rénale et albuminurie < 1 g/24h : biopsie rénale (PBR)
– Insuffisance rénale et albuminurie > 1 g / 24 h : BGSA puis PBR
• Cas des MGUS :– Le plus souvent PBR nécessaire
• Absence d’insuffisance rénale :– PBR au cas par cas selon le contexte et les
conséquences thérapeutiques éventuelles
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes rénales
• Prévalence dans le myélome : 32 % Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86
• Présentation clinique : – Insuffisance rénale aigue ou rapidement progressive,
exceptionnellement insuffisance rénale sub-aigue ou chronique– Révélatrice d’un myélome– Présence de facteurs déclenchants– Chaînes légères urinaires : 70 % du débit de protéinurie (λ > κ)
• Masse tumorale élevée (ne complique donc jamais une MGUS)
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa tubulopathie myélomateuse
Les cylindres myélomateux
Atteinte Tube contourné distal et collecteur par les chaînes légères
filtrées librement (PM 22 kDa)
1. Précipitation intra-tubulaire de cylindres associant les ch. légères et la protéine de Tamm-Horsfall = uromoduline2. Toxicité tubulaire propre des chaînes légères
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa tubulopathie myélomateuse
L’Uromoduline
• synthétisée dans la branche ascendante de l’anse de Henlé
• Inhibition de la formation de cristaux
• Formation par polymérisation de cylindres qui englobent les GR, GB, ….et les ch. Légères
• Polymérisation favorisée par un pH U acide, une hypercalcémie ou des urines concentrées
Les chaînes légères
• Nature de la ch. Légères• affinité pour l’uromoduline• point isoélectique (fixation si
point iso > 5,1)• λ > κ
• Concentration et débit (TCD)• Déshydratation +++• pH urinaire acide• Hémodynamique intra-rénale• Hypercalcémie• Néphrotoxicité médicamenteuse
Facteurs inducteurs
Rota et al, Medecine, 1987, 66:126
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa tubulopathie myélomateuse
N = Déshydratation Infection Hypercalcémiemmol/l
Contraste iodé AINS
34 65 % 44 % 44 %> 2.60
0 % 26 %
Diurétiques, IEC & ARA II, aminosides
Pronostic• Récupération de la fonction rénale : 50 %Récupération fonction rénale = pronostic du myélome sans atteinte rénale
• Mauvais pronostic rénal :– Créatininémie élevée à l’entrée– Calcémie normale– Dosage quantitatif élevé de la chaîne légère
• Mauvais pronostic général : – Absence de récupération de la fonction rénale– Absence de réponse thérapeutique
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa tubulopathie myélomateuse
• Préventif ++– Eviter l’hypo-perfusion rénale
• AINS, bloqueurs du SRA• Diurétiques• Déshydratation
– Eviter les néphrotoxiques• Aminosides• Iode: CI dans le myélome
• Curatif– Hydratation, alcalinisation des urines– Chimiothérapie voire autogreffe voire TR– Si dialyse indispensable : HDQ + haute perméabilité
La tubulopathie myélomateusePrincipes du traitement
• Canadian apheresis trial 2005– Traitement conventionnel +/- 5 à 7 EP– IRA révélatrice d’un myélome– 97 patients, évaluation à M6 (décès,
dialyse, GFR < 30 ml/mn)
Clark WF et al. Ann Intern Med 2005, 143 : 777
La tubulopathie myélomateusePlace des échanges plasmatiques
Groupe Critère composite
Survie Indépendant de la dialyse
E.Plasmatiques(n= 58)
58 % 67 % 87 %
Contrôle(n = 39)
69 % 67 % 76 %
Gambro HCO 110
Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886
La tubulopathie myélomateusePlace de l’épuration par adsorption des chaînes légères
Gambro HCO 110
Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886
La tubulopathie myélomateusePlace de l’épuration par adsorption des chaînes légères
Le 3 mai 2012
Audrey Dumont
• Prévalence dans le myélome : – Amylose : 11 %– Randall : 5 %
Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86 • Présentation clinique :
– Protéinurie d’ordre glomérulaire évoluant rapidement vers le syndrome néphrotique impur
– Insuffisance rénale si amylose– Insuffisance rénale, HTA et micro-hématurie si Randall ou
cryoglobulinémie– Chaînes légères urinaires :
• λ > κ : Lambda = 55 % si amylose• λ < κ : Kappa = 65 % si Randall
• Même présentation dans les MGUS
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes glomérulaires
Ronco et al. Diseases of the kidney,Schrier 8th ed, 2006
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLes atteintes glomérulaires
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Présentation clinique
– 50 % des amyloses : MGUS ou Myélome– Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective
évoluant rapidement vers le syndrome néphrotique– Insuffisance rénale d’allure chronique, pas d’HTA ni
de micro-hématurie– Biopsie rénale toujours positive si protéinurie > 1 g
24h– < 10 % sans chaîne légére détectable– Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B
toujours présente : à rechercher avec opiniâtreté
Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Glomérulopathie fibrillaire amyloïde AlAspects histopathologiques
Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen
Traitement43 patients M-Dex versus37 patients HDM + AutoG
Survie moyenne de 48 mois
Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al
Jaccard et al. New Engl J Med, 2007, 357 : 1083
Présentation clinique
– Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective dans 65 % des cas avec micro-hématurie fréquente
– Insuffisance rénale d’allure chronique et HTA– IRCT dans 50 % des cas si dépôts fibrillaires (Ig G4
polyclonale) – Pas d’autres atteintes viscérales– Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B
ou plasmocytaire seulement dans les formes à dépôts microtubulaires (Ig G monotypique 1, 2 ou 3)
Glomérulopathie à dépôts fibrillairesnon amyloïdes d’immunoglobulines
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Dépôts fibrillaires versus tubulaires
Glomérulopathie à dépôts fibrillairesnon amyloïdes d’immunoglobulines
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen
Glomérulopathie à dépôts fibrillairesnon amyloïdes d’immunoglobulines
Aspects histopathologiques
Traitement Série de 13 patients dont 7 avec syndrome lympho-
prolifératif traité par chimiothérapie classique
– Un seul décès à 8 ans après apparition d’une amylose Al– Suivi moyen de 52 mois
– Place du RITUXIMABBridoux et al. Kidney Int, 2002, 62 : 1764
Glomérulopathie à dépôts fibrillairesnon amyloïdes d’immunoglobulines
N RémissionSN
Fonction rénale normale
IRCStade III à V
Dialyse
13 10 6 6 2
Guiard et al. Clin Am J Nephrol, 2011, 6 : 1609
Présentation clinique
– Révélation par des manifestations extra-rénales– Syndrome glomérulonéphritique aigu ou
rapidement progressif– Syndrome néphrotique impur possible– Biopsie rénale montrant une glomérulonéphrite
membrano-proliférative, ou segmentaire avec afflux de polynucléaires neutrophiles, macrophages et thrombi fibrinoïdes dans les capillaires glomérulaires
– Importance de détecter la cryoglobulinémie– Prolifération monoclonale de cellules B si type I :
à rechercher avec opiniâtreté
Glomérulopathie des cryoglobulinémies
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Cryoglobuline de type I versus GOMMID
Glomérulopathie à dépôts fibrillairesnon amyloïdes d’immunoglobulines
Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse
Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen
Glomérulopathie des cryoglobulinémiesAspects histopathologiques
Pronostic– 50 % de myélomes versus 50 % de MGUS,
maladie de Waldenström ou lymphome B– Survie de 1 mois à 10 ans– Série de Pozzi (n = 63, 86 % traités, suivis 27.5
mois) • 57 % en dialyse• Survie : 66 % à 1 an, 31 % à 8 ans
– Facteurs de mauvais pronostic : âge, myélome, atteinte extra-rénale, créatininémie initiale
– Melphalan haute dose efficace : > 50 % de réponse rénale sans décés par toxicité
Pozzi et al. Am J Kidney Dis, 2003, 42 : 1154
MALADIES à dépôts de d’immunoglobulines
Royer et al. Kidney Int, 2006 – Firkin et al, Am J Kidney Dis, 2004 – Lorentz et al, Nephrol Dial Transplant, 2008
• La récidive après transplantation est la règle – Durée médiane de récidive : 33.3 mois– Survie du greffon après diagnostic de
récidive : 10.9 mois Leung et al, Am J Kidney Dis, 2004, 43 : 147
• Transplantation rénale couplée à une allogreffe de moelle7 patients, 5 survivants, 4 sans récidive du myélome, 2 avec fonction rénale normale, survie maximale à 10.1 ans.
DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALESLa transplantation rénale
Spitzer et al. Transplantation, 2011, 91(6) : 672
Les atteintes rénalesdes Gammapathies monoclonales
• Responsables de tableaux clinico-biologiques et histologiques très diversifiés• Associées à un contexte clinique souvent complexe• Dominées par le myélome ou l’Amylose Al• De diagnostic plus difficile quand il existe une prolifération lymphoïde B incipiens• De pronostic rénal et vital souvent péjoratif mais accessible à une prise en charge thérapeutique
Bruno LEGALLICIERAudrey DUMONT