Interactions médicamenteuses : théorie et pratique pour...

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

théorie et pratique pour les praticiens

de la théorie à la pratique en 2015

Olivier COLIN

DESC PCET, 18 mai 2015

Interactions médicamenteuses (IM) : définitions

in-tèr-a-ksion

action de deux ou plusieurs objets l'un sur l'autre

Pharmacologie

modification de l’effet d’un médicament consécutif à

l’administration concomitante d’un autre médicament

IM : de la théorie à la pratique

Interactions médicamenteuses (IM) :

pourquoi s’y intéresser ?

3 situations (prévalence?)

exceptionnelles avec répercussions

fréquentes sans conséquences

assez fréquentes avec complications

Des circonstances favorisantes

– Poly(auto)médication

– Pathologies associées

– M index thérapeutique étroit

– Prescription

bonne connaissance des mécanismes PK-PD

et de leurs évolutions

IM : de la théorie à la pratique

« Plus un patient prend de médicaments,

plus la probabilité qu’une réaction indésirable

se produise est grande »Stockley IH. Drug Interaction.

Pharmaceutical Press 1999;1-14

IM : contexte

Intérêt +++ : de la PK-PD aux conséquences cliniques (iatrogénie)

diminution effet thérapeutique

exagération effets indésirables

Accidents médicamenteux problématique de santé publique

– hospitalisations

– retraits de certains médicaments

– aspects légaux

de la PK-PD à la santé publique…

IM : de la théorie à la pratique

Mécanisme d’action des IM : 2 types

Pharmacocinétiques (PK)

Absorption

Distribution

Métabolisme

Élimination

Pharmacodynamiques (PD)

Mode d’action

additivité

potentialisation

antagonisme

IM : de la théorie à la pratique

Mécanisme d’action des IM : 2 types

Pharmacocinétiques (PK)

ADME

+

Transporteurs

Pharmacodynamiques (PD)

Mode d’action

additivité

potentialisation

antagonisme

IM : de la théorie à la pratique

IM pharmacodynamiques

Modification de la réponse pharmacologique, ou des effets

indésirables, de médicaments agissant sur la

même cible ou sur la même fonction physiologique

Conséquences sur l’effet thérapeutique

Synergie : additive E (AB) = E(A) + E(B)

Potentialisation : augmentation E (AB) > E(A) + E(B)

Antagonisme : diminution E (AB) < E(A) + E(B)

Concentrations plasmatiques M inchangées

Prévisibles : connaissance effets pharmacologiques ou EI des M

IM : de la théorie à la pratique

Applications : (quelques) exemples

Antibiotiques

- effet synergique

Associations d’anti-

hypertenseurs

Antidote…

- Benzodiazépine + flumazenil

Antagonisme

- levodopa et neuroleptiques

- antalgiques centraux :

agoniste partiel et agoniste

entier

Majoration EI

- AAP et AINS

- AINS et néphrotoxiques

- M action sérotoninergique

IM : de la théorie à la pratique

IM pharmacocinétiques

Action de B sur une ou plusieurs étapes de la PK de A

Risque pas toujours prévisible

Absorption

Distribution (liaison protéique)

Métabolisme

Élimination (rénale)

Transporteurs

IM : de la théorie à la pratique

Adapté de N. Picard, congrès SFPT 2015

Et les transporteurs de médicaments ?

IM moins connues…

Contexte

transporteurs membranaires

actifs (régulation composés

endogènes + élimination

composés exogènes)

intestinaux, hépatiques et

rénaux + BHE

caractéristiques

plusieurs substrats,

plusieurs transporteurs…

spécificité médiocre

d’après Ho et al. 2005

A

DM

E

Des transporteurs à considérer…

Absorption

Modification du pH par les antiacides et les antisécrétoires (anti-H2

et IPP)

diminution de l’absorption

Résines chélatrices, pansements gastriques, charbons

chélation (formation de complexes insolubles)

diminution résorption des M (respecter 2h délai prises)

Transporteurs : Pgp tractus digestif (entérocytes)

IM : de la théorie à la pratique

Liaison protéique (distribution)

Déplacement de la liaison protéique de A par B

augmentation concentration plasmatique de la fraction libre active

de A (risque toxicité)

M avec forte affinité (% fixation > 80%)

Exemple : AINS, coumariniques, sulfamides hypoglycémiants

En pratique peu manifestations cliniques / précautions terrain

IM : de la théorie à la pratique

Métabolisme

CYP 450

EliminationPlus rapide

Perte d’efficacité ?

Moins rapide

Toxicité ?

IM : de la théorie à la pratique

Métabolisme

CYP 450

EliminationPlus rapide

Perte d’efficacité ?

Moins rapide

Toxicité ?

IM : de la théorie à la pratique

CYP SUBSTRATS INHIBITEURS INDUCTEURS

3A4

ANTICANCÉREUXInhibiteurs tyrosine kinase

ANTIPARASITAIRESHalofantrine

BENZODIAZEPINESMidazolam, zolpidem

DERIVES ERGOT de SEIGLE Ergotamine, dihydroergotamine

IMMUNOSUPPRESSEURS Cyclosporine, tacrolimus

MORPHINIQUESMéthadone, oxycodone, fentanyl

OESTROPROGESTATIFS et PROGESTATIFS

STATINESAtorvastatine, simvastatine

DIVERS Colchicine, rivaroxaban

ANTIFONGIQUES AZOLESKétoconazole, itraconazole, miconazole

ANTIRETROVIRAUX Ritonavir

MACROLIDES Érythromycine, clarithromycine

AUTRESamiodarone, vérapamil, diltiazem, jus de pamplemousse

ANTIEPILEPTIQUESCarbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital

ANTI-INFECTIEUXRifampicine

ANTIRETROVIRAUX Efavirenz

Millepertuis, Modafinil

IM : de la théorie à la pratique

Applications : (quelques) exemples

Inhibiteurs de protéase VIH

prescrits avec ritonavir (- CYP)

facilité exposition

- «boost» pharmacologique

- attention IM multiples

Sous-dosage : perte efficacité

– contraception hormonale

inefficace, IP sous-dosés…

Surdosage : toxicité accrue

– Si M à marge

thérapeutique étroite

– néphrotoxicité ciclosporine

et tacrolimus, toxicité

musculaire simvastatine et

atorvastatine…

IM : de la théorie à la pratique

IM et transporteurs hépatiques (influx et efflux)

Influx : superfamille SLC

protéines OATP : ex OATP1B1 et 2B1

statines : inhibition par ciclosporine…

Efflux : ATB-binding-cassettes P-gp

Inhibiteurs : amiodarone, érythromycine, vérapamil

Inducteurs : rifampicine, carbamazépine

Substrats : digoxine, dabigatran, apixaban, lopéramide…

possible hépatotoxicité

Elimination rénale

Médicaments à élimination rénale

– lithium, digoxine, méthotrexate…

Exemples :

AINS diminuent le DFG

Thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion rénale de lithium

…

IM : de la théorie à la pratique

IM et transporteurs rénaux

Localisation TCP

Transporteurs organiques

anioniques (OAT)

cationiques (OCT)

Exemples

- co-administration substrats de OCT2 (metformine, cisplatine) et

des inhibiteurs des OCTs (cimétidine, vérapamil, IPP)…

- nombreux AINS sont des inhibiteurs de l’influx de methotrexate

médiés par OAT 3…

Adapté de Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010

IM : de la théorie à la pratique

Quelques situations fréquentes (et connues)

Anticoagulants – AVK : FQ, et cotrimoxazole, surveiller INR , attention AINS et aspirine

Statines – Risque majoré rhabdomyolyse si association puissant inhibiteur enzymatique

(certains macrolides, acide fusidique, jus de pamplemousse, azolés)

Inhibiteurs calciques – Attention sujets âgés et prescriptions inhibiteurs enzymatiques puissants

(macrolides..)

Contraception hormonale – Attention aux inducteurs enzymatiques

Tuberculose– Attention rifampicine (+)

ARV et interactions médicamenteuses

Prescription plurimédicamenteuse X interactions + iatrogénie

IM : de la théorie à la pratique

ANSM

thésaurus des interactions médicamenteuses

Guide pharmacothérapeutique

(aide à la prescription)

4 catégories interactions médicamenteuses

quatre niveaux de gravité

Contre-indication

en principe, absolue

conséquences cliniques sont fréquentes et graves

Association déconseillée

contre-indication relative

association doit de préférence être évitée

Précaution d’emploi

cas le plus général

association possible (recommandations)

A prendre en compte

attirer l’attention sur le risque d’IM

aucune conduite à suivre

IM : de la théorie à la pratique

Exemple

IM : de la théorie à la pratique

RCP et autres sources non exhaustives…

IM : de la théorie à la pratique

Recherche clinique : de l’amont à l’aval

Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematic review

Roblek et al. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42.

“The deficiency of clinical relevance of detected DDIs should be

addressed in the upcoming research as it would provide more relevant

information to the prescribers' in clinical practice”

IM : de la théorie à la pratique

En pratique (quotidienne…)La difficulté de la polymédication fréquente…

Plusieurs Médicaments pour traiter plusieurs co-morbidités…

(diabétique, HTA, dyslipidémique...)

Plusieurs Malades : patient âgé, femme enceinte, obèse, enfant,

insuffisant rénal, hépatique…

Plusieurs Maladies (spécialiste d’organe…)

Primum non nocere

IM : de la théorie à la pratique

Adapté de Gandhi et al., Curr Drug Metab. 2012

IM : de la théorie à la pratique

Quid des « us et coutumes » ?

IM : de la théorie à la pratique : conclusions

Une réalité complexe

Toute prescription se doit d’être raisonnée

Repérer

– 3 « M »

– Terrain pharmacologique

surveillance clinique et paraclinique

modifications de posologie

(aide matérielle logicielle)

Des IM… à la pharmacovigilance

IM : de la théorie à la pratique

Références

Gandhi A, Moorthy B, Ghose R. Drug disposition in pathophysiologicalconditions. Curr Drug Metab. 2012 Nov;13(9):1327-44.

Giacomini et al. Nat rev Drug Discov.2010

Ho RH, Kim RB. Transporters and drug therapy: implications for drug dispositionand disease. Clin Pharmacol Ther. 2005 Sep;78(3):260-77.

Roblek et al. Drug-drug interaction software in clinical practice: a systematicreview. Eur J Clin Pharmacol. 2015 Feb;71(2):131-42.

Stockley IH. Drug Interaction. Fifth Editions. Pharmaceutical Press 1999;1-14

Le bon usage du médicament et des thérapeutiques non médicamenteuses,CNPM, éditions Med-line. ISBN : 978-2-84678-147-3

ANSM, Thesaurus des Interactions Médicamenteuses, version 2015

Guideline on the Investigation of Drug Interactions. 21 June 2012CPMP/EWP/560/95/Rev. 1 Corr. Committee for Human Medicinal Products(CHMP). European Medicines Agency