Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Jean-Louis Brazier 091 Compétition une question DE DOSE Mr K.F....

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Jean-Louis Brazier 09 1

Compétitionune question DE DOSE

Mr K.F. est sous traitement à la clozapine. Il se tient ‘’shooté’’ avec quelques canettes de Guru et de Red Bull.

Risque ou pas risque ?

Caféine et clozapine sont des substrats du CYP1A2

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La plus forte dose l’emporte..

CYP1A2

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MESSAGE # 3 (Complet)

Plus la différence d’affinité entre les différents substrats est grande , plus grande sera l’intensité

de l’interaction

Je m’informe sur les affinités relatives

Je n’oublie pas de prendre en compte les doses relatives des « compétiteurs »

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• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS

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INHIBITEUR

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Un petit cas…

Un homme de 64 ans est admis à l'hôpital dans une situation d'insuffisance rénale non contrôlée.

Avec une élévation importante de la créatine phosphokinase, des douleurs musculaires diffuses et de la faiblesse

musculaire. La thérapie de ce patient comprend :

Tératozine 5 mg IDTolbutamide 500 mg BIDSimvastatine 20 mg ID

Trois semaines avant son hospitalisation le patient a présenté une infection respiratoire pour laquelle

il s'est vu prescrire de la Clarithromycine 500 mg BID.

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analyse

FACTEUR AGRAVANT ? BIODISPONIBILITÉ = 5%

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Veine porte hépatique

Lumière intestinale

métabolites

ÉliminationPrésystémique

intestinale

Simvastatine

100 %

20 %

Pgp

CYP3A4

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Veine porte

CYP3A4

Effet de Premier passage

Hépatique

Simvastatine

20 %

5 %

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Ne pas oublier la Pgp !

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Message # 6 Règle du pouce..

CYP 3A4 et Pgp : Même combat !!!!

(pratiquement..)

Mêmes substrats

Mêmes inducteurs

Mêmes inhibiteurs

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MESSAGE # 4J’ESSAIE AUTANT QUE POSSIBLE DE NE PAS

ASSOCIER UN SUBSTRAT ET UN INHIBITEUR DE LA MÊME ENZYME !!!

Et je me rappelle que les signes cliniques de l’interaction par inhibition apparaissent

rapidement

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• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS

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INDUCTEUR

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Un cas..

Un patient sous Simvastatine (80 mg/J) voit ses paramètres lipidiques se déteriorer une

semaine après le début d’un traitement par la Carbamazépine (600 mg/J)

Coincidence, non observance ou interaction ?

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analyse

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Message # 5 Quand j’enlève un médicament de ma prescription..

Je ne suis pas débarrassé de tout souci !!!!

Je regarde si (par hasard) ce n’était pas un inducteur

Je pense alors a diminuer les doses de« l’induit »

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Message # 5 (complément)

Une interaction par induction met du temps pour apparaître

Une interaction par induction met du temps pour disparaître

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Remarque… Compétition

Affinité Dose

Induction

Inhibition

Peuvent se gérer avec…

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MESSAGE # 7

=

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QUE FAUDRAIT-IL POUR QUE…

= LA SOLUTION DE TOUS MES

PROBLEMES D’INTERACTIONS

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Où sont les CYP, les PgP.. ?

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Les mêmes interactions potentielles ont-elles les mêmes

effets chez tous nos sujets ?

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Nous ne sommes pas….

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L’individu moyen.. n’existe pas

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Variation interindividuelle

0

1

2

3

4

5

6

7

8

75-115 115-155 155-195 195-235 235-275 275-315

sub

ject

s

[métabolites] en 60 minutes

CYP1A2

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Polymorphisme

0

5

10

15

20

25

1

Polymorphisme

Plusieurs gènesPlusieurs protéines

différentes

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Substrats du CYP2D6

Antidépresseurs

Antipsychotiques

Antihistaminiques

Narcotiques (codéine)

Bêta bloqueurs

Antiarythmiques

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Rispéridone

• Métabolisée en 9-OH Risp par le CYP2D6

• t½ app (EM) 3 heures• t½ app (PM) 20 heures

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Cas …….

Un jeune garçon présente de la désorientation et des hallucinations suivant la prise de dextromethorphan et

de clarithromycine en raison d’une infection

pulmonaire récente

Explication ? Réaction ?

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3-METHOXY MORPHINAN

CYP3A

DEXTRORPHAN

CYP2D6

DEXTROMETHORPHAN

Métaboliseur lent

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MESSAGE # 8 Il existe des variations génétiques

Unimodales Polymorphiques

Des enzymes du métabolisme ( et des transporteurs…)

Conséquence….

ON A BESOIN ET AURA TOUJOURS BESOIN DE BONS CLINICIENS

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Où se situe mon patient ?

0

5

10

15

20

25

1

?

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CAS.. Question ?

Monsieur J.T.P soigné pour dépression ne supporte pas (mais vraiment pas du tout) ses antidépresseurs !!!!

C’est un CAS !!!

Ma QUESTION :

EST-CE DANS SA TÊTE OU DANS

SON FOIE ?

LES OUTILS

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Génotypage

ou

Phénotypage ?

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GèneCYP2D6 wt/wt

GèneCYP2D6 wt/wt

quinidine

Génétiquement rapide Génétiquement rapide

Réellement rapide Réellement LENT

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GèneCYP2D6 mut/mut

Diagnostic ?

Lent il est né, lent il restera !!

La solution n’est-elle pas alors le

Phénotypage ?

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Molécules – sondes métaboliques

Caféine CYP1A2

Erythromycine CYP3A4

DextrométhorphanCYP2D6

S-méphénytoïne

Oméprazole CYP2C19

Chlorzoxazone CYP2E1

Caféine NAT 2

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MESSAGE # 9

DES INTERACTIONS PEUVENT APPARAÎTRE SEULEMENT CHEZ DES SOUS POPULATIONS

(GÉNÉTIQUES)

Aide à la décisionAlgorithme d’analyse

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SUBSTRAT DE ?

Génétique ?

Affinité

BioD

Dose

Fmf

INDUCTEUR DE ?

INHIBITEUR DE ?

MEDICAMENT 1

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COMPÉTITON

GAGNANTEINDIFFÉRENTEPERDANTE

INDUCTI0N

INHIBITION

FACTEURS AGRAVANTS:

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COMPÉTITON

GAGNANTEINDIFFÉRENTEPERDANTE

INDUCTI0N

INHIBITION

FACTEURS AGRAVANTS:

ZOCOR

CYP3A4

NON DILTIAZEM

CYP3A4

NON

0.05 0.8

80 mg 100 mg

BioD faible et dose forte

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http://www.intermed-rx.ca

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http://www.drugs.com

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Où & quand ?

Comment ?

AbsorptionDistributionMétabolisme Élimination

EnzymesTransporteurs

CompétitionInhibition

Induction

Affinité

Dose

INTERACTION POTENTIELLE

INTERACTION RÉELLEMon patient est uniqueGénétique

JE GÈRE

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EXISTE-T-IL DES INTERACTIONS CACHÉES ?

Médicament en vente libreProduits de santé naturelsDrogues de rue…

VOIR : PARTIE 3