Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Jean-Louis Brazier 091 Compétition une question DE DOSE Mr K.F. est sous traitement à la clozapine. Il se tient shooté

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Jean-Louis Brazier 09 1

Compétitionune question DE DOSE

Mr K.F. est sous traitement à la clozapine. Il se tient ‘’shooté’’ avec quelques canettes de Guru et de Red Bull.

Risque ou pas risque ?

Caféine et clozapine sont des substrats du CYP1A2

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 2

La plus forte dose l’emporte..

CYP1A2

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010

MESSAGE # 3 (Complet)

Plus la différence d’affinité entre les différents substrats est grande , plus grande sera l’intensité

de l’interaction

Je m’informe sur les affinités relatives

Je n’oublie pas de prendre en compte les doses relatives des « compétiteurs »


• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS


INHIBITEUR


Un petit cas…

Un homme de 64 ans est admis à l'hôpital dans une situation d'insuffisance rénale non contrôlée.

Avec une élévation importante de la créatine phosphokinase, des douleurs musculaires diffuses et de la faiblesse

musculaire. La thérapie de ce patient comprend :

Tératozine 5 mg IDTolbutamide 500 mg BIDSimvastatine 20 mg ID

Trois semaines avant son hospitalisation le patient a présenté une infection respiratoire pour laquelle

il s'est vu prescrire de la Clarithromycine 500 mg BID.


analyse

FACTEUR AGRAVANT ? BIODISPONIBILITÉ = 5%

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010Veine porte hépatique

Lumière intestinale

métabolites

ÉliminationPrésystémique

intestinale

Simvastatine

100 %

20 %

Pgp

CYP3A4


Veine porte

CYP3A4

Effet de Premier passage

Hépatique

Simvastatine

20 %

5 %


Ne pas oublier la Pgp !


Message # 6 Règle du pouce..

CYP 3A4 et Pgp : Même combat !!!!

(pratiquement..)

Mêmes substrats

Mêmes inducteurs

Mêmes inhibiteurs


MESSAGE # 4J’ESSAIE AUTANT QUE POSSIBLE DE NE PAS

ASSOCIER UN SUBSTRAT ET UN INHIBITEUR DE LA MÊME ENZYME !!!

Et je me rappelle que les signes cliniques de l’interaction par inhibition apparaissent

rapidement


• DES SUBSTRATS• DES INHIBITEURS• DES INDUCTEURS


INDUCTEUR


Un cas..

Un patient sous Simvastatine (80 mg/J) voit ses paramètres lipidiques se déteriorer une

semaine après le début d’un traitement par la Carbamazépine (600 mg/J)

Coincidence, non observance ou interaction ?


analyse


Message # 5 Quand j’enlève un médicament de ma prescription..

Je ne suis pas débarrassé de tout souci !!!!

Je regarde si (par hasard) ce n’était pas un inducteur

Je pense alors a diminuer les doses de« l’induit »


Message # 5 (complément)

Une interaction par induction met du temps pour apparaître

Une interaction par induction met du temps pour disparaître


Remarque… Compétition

Affinité Dose

Induction

Inhibition

Peuvent se gérer avec…


MESSAGE # 7

=


QUE FAUDRAIT-IL POUR QUE…

= LA SOLUTION DE TOUS MES

PROBLEMES D’INTERACTIONS



Où sont les CYP, les PgP.. ?


Les mêmes interactions potentielles ont-elles les mêmes

effets chez tous nos sujets ?


Nous ne sommes pas….


L’individu moyen.. n’existe pas


Variation interindividuelle

0

1

2

3

4

5

6

7

8

75-115 115-155 155-195 195-235 235-275 275-315

sub

ject

s

[métabolites] en 60 minutes

CYP1A2




Polymorphisme

0

5

10

15

20

25

1

Polymorphisme

Plusieurs gènesPlusieurs protéines

différentes


Substrats du CYP2D6

Antidépresseurs

Antipsychotiques

Antihistaminiques

Narcotiques (codéine)

Bêta bloqueurs

Antiarythmiques


Rispéridone

• Métabolisée en 9-OH Risp par le CYP2D6

• t½ app (EM) 3 heures• t½ app (PM) 20 heures


Cas …….

Un jeune garçon présente de la désorientation et des hallucinations suivant la prise de dextromethorphan et

de clarithromycine en raison d’une infection

pulmonaire récente

Explication ? Réaction ?


3-METHOXY MORPHINAN

CYP3A

DEXTRORPHAN

CYP2D6

DEXTROMETHORPHAN

Métaboliseur lent


MESSAGE # 8 Il existe des variations génétiques

Unimodales Polymorphiques

Des enzymes du métabolisme ( et des transporteurs…)

Conséquence….

ON A BESOIN ET AURA TOUJOURS BESOIN DE BONS CLINICIENS


Où se situe mon patient ?

0

5

10

15

20

25

1

?


CAS.. Question ?

Monsieur J.T.P soigné pour dépression ne supporte pas (mais vraiment pas du tout) ses antidépresseurs !!!!

C’est un CAS !!!

Ma QUESTION :

EST-CE DANS SA TÊTE OU DANS

SON FOIE ?

LES OUTILS


Génotypage

ou

Phénotypage ?


GèneCYP2D6 wt/wt

GèneCYP2D6 wt/wt

quinidine

Génétiquement rapide Génétiquement rapide

Réellement rapide Réellement LENT


GèneCYP2D6 mut/mut

Diagnostic ?

Lent il est né, lent il restera !!

La solution n’est-elle pas alors le

Phénotypage ?


Molécules – sondes métaboliques

Caféine CYP1A2

Erythromycine CYP3A4

DextrométhorphanCYP2D6

S-méphénytoïne

Oméprazole CYP2C19

Chlorzoxazone CYP2E1

Caféine NAT 2


MESSAGE # 9

DES INTERACTIONS PEUVENT APPARAÎTRE SEULEMENT CHEZ DES SOUS POPULATIONS

(GÉNÉTIQUES)

Aide à la décisionAlgorithme d’analyse


SUBSTRAT DE ?

Génétique ?

Affinité

BioD

Dose

Fmf

INDUCTEUR DE ?

INHIBITEUR DE ?

MEDICAMENT 1


COMPÉTITON

GAGNANTEINDIFFÉRENTEPERDANTE

INDUCTI0N

INHIBITION

FACTEURS AGRAVANTS:


COMPÉTITON

GAGNANTEINDIFFÉRENTEPERDANTE

INDUCTI0N

INHIBITION

FACTEURS AGRAVANTS:

ZOCOR

CYP3A4

NON DILTIAZEM

CYP3A4

NON

0.05 0.8

80 mg 100 mg

BioD faible et dose forte


http://www.intermed-rx.ca

http://www.intermed-rx.ca/


http://www.drugs.com

http://www.drugs.com/

http://www.drugs.com/




Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 54

Où & quand ?

Comment ?

AbsorptionDistributionMétabolisme Élimination

EnzymesTransporteurs

CompétitionInhibition

Induction

Affinité

Dose

INTERACTION POTENTIELLE

INTERACTION RÉELLEMon patient est uniqueGénétique

JE GÈRE


EXISTE-T-IL DES INTERACTIONS CACHÉES ?

Médicament en vente libreProduits de santé naturelsDrogues de rue…

VOIR : PARTIE 3

Documents

Jean-Louis Brazier - 2 JUIN 2010 Jean-Louis Brazier 091 Compétition une question DE DOSE Mr K.F. est sous traitement à la clozapine. Il se tient shooté