La clairance hépatique Alain Bousquet-Mélou Février 2014

La clairance hépatique

Alain Bousquet-Mélou

Février 2014

veine hépatique

veine porte hépatique(sang désoxygéné)

artère hépatique(sang oxygéné)

ORGANISATION GENERALE

ORGANISATION GENERALE

canalicular

ORGANISATION GENERALE

L’excrétion biliaire

sang foie bile

xénobiotique xénobiotique xénobiotique

métabolite métabolite

1

23

1 : clairance biliaire du xénobiotique2 : clairance métabolique du xénobiotique3 : clairance biliaire du métabolite

L’excrétion biliaire

Veine porte

X X X

M M M

excrétion

Foie Bile Intestin

Le cycle entero-hépatique

L’excrétion biliaire

L’excrétion biliaire

CARACTERISTIQUES

GLUCURONOCONJUGUES

Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300

Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250

Mécanismes physiologiques

Débit biliaire(ml/min) 0.5-0.8

(10 kg)

0.05-0.33

L’excrétion biliaire La clairance biliaire

plasma

bilebiliairebiliaire C

CDébitCl

La clairance métabolique

• débit sanguin hépatique

• mécanisme enzymatique (métabolisme)

• débit sanguin hépatique

• liaison aux protéines plasmatiques

La clairance hépatique

Un modèle de clairance hépatique

HHH EQCl

• In vitro

E : enzymes

- Clairance intrinsèque

Diffusion libre

analyteE

E

E

La clairance hépatique

Un modèle de clairance hépatique

concentration

Vitesse de métabolisation

Vmax

Vmax / 2

KM

V =Vmax . C

KM + C

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten

Vmax : relatif à la quantité d’enzymesKM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte

conc

vitesse

Clairance intrinsèque

Graphique : pente de la tangente

CCK

V VitesseM

max

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten

• In vitro

• In vivo

Diffusion

analyte

Débit (Q)°E

EE

E : enzymes

- Clairance intrinsèque

Diffusion

analyteE

E

E

E : enzymes

- Clairance intrinsèque

- Approvisionnement en analyte

: protéines plasmatiques

: débit sanguin hépatiqueQ°

La clairance hépatique

Un modèle de clairance hépatique

avec

La clairance hépatique

Un modèle de clairance hépatique

ClfQ

ClfEintuH

intuH

HHH EQCl

fu . Clint << Qh

Extraction hépatiqueforte

Extraction hépatiquefaible

fu . Clint >> Qh

Le modèle de clairance hépatique

)Clintf u(H

intuH

Q

ClfE

Clf

ClfEintu)Q( H

intuH

Classification des médicaments

ClfQ

ClfQCl intu

)Clintf u(H

intuHH

QClf

ClfQCl

Hintu)Q( H

intuHH

LE DEBIT SANGUIN

Eh Qh Eh Clh

E > 0.7

E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique

Influence des déterminants biologiques

LES CAPACITES ENZYMATIQUES

Eh Clint Eh Clh

E > 0.7

E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique

Influence des déterminants biologiques

LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

Eh fu Eh Clh

E > 0.7

E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique

Influence des déterminants biologiques

Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale

Lumièreintestinale

Paroiintestinale

Veine porte

Circulationgénérale

intestinal hépatique

fèces

La biodisponibilité par voie orale

foiefoie

METABOLISME

ABSORPTION

Forale,max = Fh

Forale,max = 1 - Eh

Forale = fabs . Fg . Fh

La biodisponibilité par voie orale

F% = fabs x Ffirst-pass

Ce que le foie « laissera passer » :

ClfQ

QF

intuH

Hmax orale,

fu . Clint << Qh

Extraction hépatiqueforte

Extraction hépatiquefaible

Biodisponibilité élevéeinsensible aux variations de Qh, fu, Clint

fu . Clint >> Qh

Biodisponibilité faiblesensible aux variations de Qh, fu, Clint

La biodisponibilité par voie orale

)Clintf u(H

HH

Q

QF

Clf

QF

intu)Q( H

HH

Utilisation de la clairance hépatique

Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes

d’induction ou d’inhibition enzymatique

Prédiction de la biodisponibilité par voie orale

Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicamentsVariabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses