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La toxicocinétique dans l’évaluation des risques
Avril 2014
Alain Bousquet-Mélou
UMR1331 TOXALIMLaboratoire de Physiologie-Pharmacologie-ThérapeutiqueEcole Nationame Vétérinaire de Toulouse
Les étapes de l’analyse des risques
3. Communication sur le risque
2. Gestion du risque
Identification des dangers
Évaluation de l’expositionCaractérisation du danger
Caractérisation du risque
1. Évaluation des risques
Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition
relation dose/réponseTKTK Estimation quantitative de la
fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une
population
Les principales voies d’exposition aux contaminants
Sources d’émission
IngestionInhalation Percutané
IngestionInhalation Percutané
Air Eau Sol Aliment
Ingestion InhalationPercutané
Dose ou ExpositionInterne
[Dose ou Exposition] Externe
La (pharmaco)toxicologie
Toxicodynamie
Actiondu toxique sur
l’organisme
Toxicocinétique
Actionde l’organisme sur
le toxique
Population Dose-Response
Mild Extreme
Many
Few
Nu
mb
er o
f In
div
idu
als
Response to SAME dose
Sensitive Individuals
Maximal
Effect
Resistant Individuals
Minimal
Effect
Majority of Individuals
Average Effect
TOXICODYNAMIE
Les étapes de la genèse d’un effet toxique
Réponsetoxique
TOXICOCINETIQUE
ABSORPTION
ELIMINATION DISTRIBUTION
ConcentrationsPlasma
Exposition àl’agent toxique
ConcentrationsBiophase
TOXICODYNAMIE
Réponsetoxique
TOXICOCINETIQUE
ABSORPTION
ELIMINATION DISTRIBUTION
ConcentrationsPlasma
Exposition àl’agent toxique
ConcentrationsBiophase?
Relations dose externe-exposition interne-effet
Dose RéponseBoite noire
Profil deconcentration
DoseRéponse
Toxicocinétique Toxicodynamie
Dose RéponseBoite noire
DoseRéponse
Profil deconcentration
Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique
A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque
Relations dose externe-exposition interne-effet
Toxicocinétique Toxicodynamie
variabilité (pharmaco)toxicodynamique
Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme
Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme
variabilité (pharmaco)toxicocinétique
Concentrations moyennes après unedose identique de 300 mg
Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris
0
2
4
6
8
10
12
14
0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 0
2
4
6
8
10
12
14
0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4
Rapport des Doses externes Dose interne
Rapport des AUC
Fre
qu
ency
variabilité (pharmaco)toxicocinétique
ToxicocinétiqueLes étapes du devenir d’un toxique
Etapes du devenir qui conduisent le produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale
Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale
Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques
Absorption
Distribution
Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des composés administrés- Essentiellement : biotransformations hépatiques
Ensemble des processus qui permettent aux composés administrés de quitter l’organisme.- Excrétion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le lait etc…- Métabolisation
Métabolisme
Elimination
Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques
Etapes
1 - Absorption 1 - Biodisponibilité
Paramètres PK
Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques
2 - Distribution
3 - Métabolisme
4 - Excrétion/Elimination
2 - Volume de distribution,
% de liaison aux protéines plasmatiques
3,4 - Clairance
4 – Temps de demi-vie
L’élimination
18
Pharmacogenetics of metabolism
0 2 4 6 8 10 120
5
10
15
20
25R
es
po
ns
e F
req
ue
nc
y(#
of i
ndiv
idua
ls)
Plasma levels 6 hrs after oral dose
Fast Metabolizers
Harmful Side Effects
Slow Metabolizers
(elevated plasma levels)
Drug Concentration (g/mL)
The emerging field of “Pharmacogenomics” or “Toxicogenomics” offers the potential to identify and protect subsets of people predisposed to toxicity from chemicals or drugs
Typical Population
Identify People with “normal” responses
Identify people with
different chemical/drug
sensitivity
More Sensitive
Less Sensitive
La biodisponibilité
La biodisponibilité décrit comment un principe
actif devient disponible pour produire son action
biologique Quantité disponible
Exprimée en pourcentage de la dose administrée
Vitesse du processus
La biodisponibilité
Lumièreintestinale
Paroiintestinale
Veine porte
Circulationgénérale
intestinal hépatique
fèces
La biodisponibilité par voie orale
foiefoie
METABOLISME
ABSORPTION
ToxicocinétiqueLa relation entre doses externes et expositions internes
La relation qui lietoxicocinétique et toxicodynamie
Clairance
BiodisponibilitéDose = X Exposition interne
Clairance
BiodisponibilitéDose = X AUC
La relation qui lietoxicococinétique et toxicodynamie
Clairance
BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration moyenne
Propriétéspharmacodynamiques
Propriétéspharmacocinétiques
La relation issue de l’approche TK/TD :de l’exposition interne observée à la dose externe
Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence
Biodisponibilité
Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)
Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)
TKTK
TDTD
Clairance
DosebilitéBiodisponiAUC
Paramètre TKespèce/substance
Paramètre TKespèce/substance
Variable TKespèce/substance/voie d’absorption
Variable TKespèce/substance/voie d’absorption
Dose externeDose externe
Dose interneexposition
Dose interneexposition
La relation issue de l’approche TK/TD :de la dose externe observée à l’exposition interne
ToxicocinétiqueQuantification des facteurs d’incertitude
KINETICS DYNAMICSKINETICS DYNAMICS
Différences interspécifiques
Variabilité interindividuelle
Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de
l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible
10 10
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritéde sécurité
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritéde sécurité
Etudes expérimentales
de TK
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