Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Antibiothérapie raisonnée Lapproche PK/PD et

Oniris 2013-1

A Bousquet-Mélou

Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013

Antibiothérapie raisonnéeL’approche PK/PD et les recommandations

actuelles

Antibiothérapie raisonnéeL’approche PK/PD et les recommandations

actuelles

1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes

2. Minimiser l’émergence et la sélection des résistances bactériennes

– Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale

– Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine

• Bactéries zoonotiques

• Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance)

Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ?Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ?

Oniris 2013-2

Les objectifs d’un schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire

Enjeux médicaux

Obtenir une guérison clinique sans effets

adverses

Enjeux de santé publique

Éviter le développement de bactéries résistantes

Le prescripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs

Oniris 2013-3

Comment déterminer et confimer un

schéma posologique ?

Comment déterminer et confimer un

schéma posologique ?

Oniris 2013-4

Comment déterminer un schéma posologique

1. Modèles d’infection

– Essais de titration de dose

2. Essais cliniques de terrain

3. Approche PK/PD

En établissant les relations entre doses et effets

Oniris 2013-5






Réponsethérapeutique

Principe actifadministré

Sélection

d’un schéma thérapeutique

Confirmation

du schéma thérapeutique

Oniris 2013-6





3. Approche PK/PD


Oniris 2013-7

PHARMACODYNAMIE

L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet


PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma


ConcentrationsBiophase

• Vitesses debactéricidie

• Efficacité• Résistance

Oniris 2013-8

PHARMACODYNAMIE


PHARMACOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma


ConcentrationsBiophase

• Vitesses debactéricidie

• Efficacité• Résistance

?

L’approche PK/PD : les concentrations plasmatiques

Oniris 2013-9

cibleCbilitéBiodisponi

Clairance

24h

Dose

Paramètres pharmacocinétiquesqui contrôlent

les concentrations sanguines

Dosejournalière

L’approche PK/PD : calcul d’une dose

Oniris 2013-10

Concentrations sanguines

Pourquoi les concentrations

plasmatiques ?


plasmatiques ?

• Parce que c’est facile

• Mais est-ce pertinent ?

Oniris 2013-11

Où sont localisés les pathogènes ?

• 3 localisations possibles des pathogènes

Extracellulaires

Streptococcus pneumoniaeEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeMannheimia haemolyticaPasteurella multocidaActinobacillus pleuropneumoniaeMycoplasma hyopneumoniaeBordetella bronchiseptica

Intracellulaire (facultatifs)

Staphylococcus aureusSalmonella typhiListeriaMycobacterium tuberculosisStreptococcus suis

Intracellulaires (obligatoires)

ChlamydiaeRickettsiaBrucellaLawsonia intracellularis(enterite proliferative du porc)

Oniris 2013-12

Oniris 2013-13

La concentration plasmatique libre de l’antibiotique contrôle la concentration de la biophase

AUClibre plasma = AUC libre LEC (biophase)

AB Lié

AB Libre

LEC = biophase

Diffusion/perméabilité

CelluleCytosol

L

L

organites

SAUF si barrières-Physiologiques : cerveau, prostate, rétine-Pathologiques : caillot, abcès, …

Bac

téri

e

AB lié

AB libre


plasmatiques ?


plasmatiques ?

• Parce que c’est facile• Parce que c’est pertinent le plus souvent• Et les concentrations tissulaires ?

Oniris 2013-14

Concentrations tissulaires : pertinentes ... ?

Oniris 2013-15

Oniris 2013-16

Concentrations tissulaires : pertinentes ... ?

Oniris 2013-17

Concentrations tissulaires : ... ou pas ?

• Les concentrations issues de broyats ne reflètent pas l’hétérogénéité des compartiments extracellulaire et intracellulaires• Les bactéries sont majoritairement extracellulaires

• Microdialyse des liquides extracellulaires (LEC)• Concentrations LEC muscle = concentrations LEC poumons• Pas de modification par l’inflammation

Oniris 2013-18


plasmatiques ?


plasmatiques ?

• Parce que c’est facile• Parce que c’est pertinent le plus souvent• Parce que les concentrations tissulaires ne sont pas pertinentes

Oniris 2013-19

Concentrations tissulaires : ... ou pas ?

CMI90

• Si seules les concentrations plasmatiques sont pertinentes, pourquoi ça marche ?

• Parce que l’action sur la bactérie n’est pas le seul facteur de l’efficacité

Oniris 2013-20

cibleCbilitéBiodisponi

Clairance

24h

Dose

Fonction de la CMI et des indices PK/PD

Paramètres pharmacocinétiquesqui contrôlent

les concentrations sanguines

Dosejournalière

L’approche PK/PD : calcul d’une dose

Oniris 2013-21



Oniris 2013-22

L’approche PK/PD pour les antibiotiques

Les indices d’efficacité ou indices PK/PD

• Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique

• Des manières de standardiser l’exposition plasmatique, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI)– Exposition en termes d’Intensité et/ou de Durée

• Les valeurs seuils « garantissent » la guérison avec une certaine probabilité, >80-90%

Oniris 2013-23

conc

entr

atio

ns

Temps

Temps > CMI (T > CMI)

Pic / CMI (Cmax /CMI)

Aire24h sous la courbe / CMI(AUC24h / CMI)

L’approche PK/PD pour les antibiotiques

Les indices d’efficacité ou indices PK/PD

CMICMI

Oniris 2013-24

Le type d’indice PK/PD en corrélation avec l’efficacité

dépend de la classe d’antibiotique

Oniris 2013-25

Relationships between three PK/PD indices and the number of Streptococcus pneumoniae in the thighs of neutropenic

mice after 24 hours of therapy with temafloxacin

Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

Oniris 2013-26

Relationships between three PK/PD indices and the number of Klebsiella pneumoniae in the thighs of neutropenic mice

after 24 hours of therapy with ceftazidime

Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002

Oniris 2013-27

Tableau : les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité selon la famille

d’antibiotique et le type d’activité antibactérienne

From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008

Oniris 2013-28

Action types Chemical groups Drug examples

PK-PD indices correlating with bacteriological effects

Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect

Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin

AUC/MICCmax/MIC

Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin

Cmax/MIC

Nitroimidazoles Metronidazole AUC/MICCmax/MIC

Polymixins Colistin AUC/MIC

Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect

Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin

T>MIC

Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin T>MIC

Macrolides & triamilides

Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin

T>MIC or (AUC/MIC)

Lincosamides Clindamycin T>MIC

Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol T>MIC

Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine T>MIC

Diaminopyrimidines

Trimethoprim T>MIC

Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration

Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline

AUC/MIC

Ketolides Azithromycin, Clarithromycin AUC/MIC

Glycopeptides Vancomycine AUC/MICOniris 2013-29

Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale

Modèles animaux

Oniris 2013-30

Relations entre le nombre de bactéries et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-négatif

• Pour S. aureus, la cefazoline présente un effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité est maximale lorsque les concentrations plasmatiques dépassent la MIC pendant 50% de l’intervalle de dosage

• Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de l’intervalle de dosage

Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.

E. coli S.aureus

Time above MIC (% of 24h)

Mea

n

lo

g10

CF

U p

er m

ou

se o

ver

24h

0 50 1000 50 100

Oniris 2013-31

Relations entre la mortalité à la fin du traitement et l’indice AUC/MIC pour différents pathogènes et

différents modèles animaux traités avec des fluoroquinolones

Immunocompromised Non-neutropenic

Higher LowerBreakpoint

valueOniris 2013-32

Infections chez l’Homme

Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale

Oniris 2013-33

Les indices d’efficacité : validation clinique

• Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients

Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors d’otites moyennes (Craig and Andes 1996)

S. pneumoniaePenicillincephalosporins

H. influenzaePenicillincephalosporins

Time above MIC (%)

Bac

teri

olo

gic

cu

re (

%) 100

50

00 50 100

Oniris 2013-34

2 4 6 8 10 12

60

80

100

Relation entre le rapport Cmax/CMI et la guérison clinique chez 236 patients atteints d’infections à bactéries Gram-negatives et traités avec des aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine)

Moor et al. 1984 J. Infect. Dis.

Maximum peak/MIC ratio

Re

sp

on

se

rate

(%

)


Oniris 2013-35

Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IVAUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de son délai d’obtention•AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication•AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement

100

50

04 8 12

Days after start of therapy

% p

atie

nts

rem

ain

ing

cu

ltu

re p

osi

tive

Schentag Symposium, 1999

AUC/CMI < 125

AUC/CMI 125-250

AUC/CMI > 250


Oniris 2013-36

Action types Chemical groups Drug examples

PK-PD indices correlating with bacteriological effects

Concentration-dependent killing, usually exerting significant post-antibiotic effect

Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin

AUC/MICCmax/MIC

Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin

Cmax/MIC

Nitroimidazoles Metronidazole AUC/MICCmax/MIC

Polymixins Colistin AUC/MIC

Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect

Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin

T>MIC

Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin T>MIC

Macrolides & triamilides

Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin

T>MIC or (AUC/MIC)

Lincosamides Clindamycin T>MIC

Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol T>MIC

Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine T>MIC

Diaminopyrimidines

Trimethoprim T>MIC

Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration

Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline

AUC/MIC

Ketolides Azithromycin, Clarithromycin AUC/MIC

Glycopeptides Vancomycine AUC/MIC

Doses journalièresélevées / en une fois

Qui peuvent être espacées

Schémas posologiques

Doses journalièresfractionnées / perfusion

ou(Très) longue-action

Oniris 2013-37

Pour résumer

• Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison:– Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques

(beta-lactamines), sites infectieux, hôtes (immuno-compétence)

• Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité :– Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique : homogène au sein

d’une même famille– Intensité de l’exposition (AUC/MIC, Cmax/MIC) pour les antibiotiques

concentration-dependants et durée de l’exposition (T>MIC) pour les antibiotiques temps-dépendants

– Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains

Oniris 2013-38





Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes

Oniris 2013-39

Les gros inoculums sont hétérogènes

« âge de l’infection »

Souche sauvage sensible

Mutant résistant

Risque de sélection de clones résistants

Oniris 2013-40

Sélection ou prévention des résistances : la notion de fenêtre de sélection

Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par mutation (10-8 -10-9) sur les gènes codant pour les cibles des antibiotiques (gyrases, topoisomérases)

« Taper fort »

Oniris 2013-41

16 mg/kg

Early treatment 105 CFU

Early treatment 105 CFU

64 mg/kg100 mg/kg marbofloxacin

Later treatment109 CFU

Later treatment109 CFU

Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin

70%

50%

0%

0

20

40

60

80

100

% o

f ra

ts w

ith

res

ista

nt

KP

in lu

ng

s

0%

Conséquences sur les doses

Oniris 2013-42

Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants

Début du traitement / Posologie classique

évolution de l’infection

Sensible

Mutant résistant

Risque de sélection de clones résistants

Oniris 2013-43

Sensible

Mutant résistant



Pas de risque de sélection de clones résistants

Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Sélection de mutants résistants

Oniris 2013-44

Pourquoi traiter vite ?Pourquoi traiter vite ?

1. Réduire le risque de présence de mutants résistants

Oniris 2013-45

Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes



Sensible

Bactérie tolérante

Risque d’échec : évolution vers la chronicité

Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33.Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance.Lewis K.

Oniris 2013-46

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23090599

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lewis%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23090599

Sensible

Bactérie tolérante



Pas d’évolution vers la chronicité

Traitement précoce / Taille de l’inoculum / Bactéries tolérantes

Oniris 2013-47

16 mg/kg

64 mg/kg100 mg/kg marbofloxacine

Traitement précoce105 bactéries

Traitement précoce105 bactéries

Traitement tardif109 bactéries

Traitement tardif109 bactéries

0

2

4

6

8

10

Lo

g1

0 b

acté

ries

/po

um

on

Kesteman, AAC, 2009 :

In vivo : lung infection

Bacteria : Klebsiella pneumoniae

Antibiotic : marbofloxacin

Kesteman, 2009, Antimicrob. Agents Chemother,53, 4470-4478

Conséquences sur les doses

Oniris 2013-48

Pourquoi traiter vite ?Pourquoi traiter vite ?

1. Réduire le risque de présence de mutants résistants

2. Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs»)

ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES « IMMEDIATEMENT »

Oniris 2013-49

Exemples – Succès clinique identique sur des pneumonies entre

• 500 mg levofloxacine pendant 10 jours• 750 mg levofloxacine pendant 5 jours

Dunbar et al. CID 2003:37 752-760

– Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 90 mg/kg d’amoxicilline pendant 5 j comparé à 40 mg/kg d’amoxicilline pendant 10 j.

Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56

– Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent lors

• Durée de traitement supérieure à 5 joursGuillemot et al. JAMA 1998:279 365-370

« Hit hard and fast … then leave as soon as possible »File TM, Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28)

Oniris 2013-50




– Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine

• Bactéries zoonotiques

• Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance)


Oniris 2013-51

Tube digestif

Sang

Antibiotique voie orale

SANTE ANIMALE

Pathogène d'intérêt vétérinaire

Antibiotique voie parentérale

Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter)

Flore commensale (gènes de résistance)

Infection alimentaireRéservoir de gènes de

résistance

SANTE PUBLIQUE

HOMME55

Chaîne alimentaire EnvironnementX

?

Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques

Oniris 2013-52

Tube digestif

Sang


SANTE ANIMALE






« Taper fort »

Favorable

Défavorable

Oniris 2013-53

Durée de traitement Pression de sélection

Quelle stratégie pour préserver les flores commensales?

Oniris 2013-54

Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire qui valident les durées de traitements

Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement n’est pas confortée

par une preuve solide » « pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés »

d’après Organisation Mondiale de la Santé


Oniris 2013-55

Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique

5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450

FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies

Dunbar et al. CID 2003:37 752-760

500 mg pendant 10 jours

750 mgpendant 5 jours =


Oniris 2013-56

Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours

3 jours de traitement = 10 jours de traitement

Falagas et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290


RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION

RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS :Injectable / Voie oraleSortie d’hospitalisation

Oniris 2013-57

Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx

AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des

enfants moins fréquent Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56

PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des

enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370


Oniris 2013-58

Tube digestif

Sang


SANTE ANIMALE






« Taper fort »

Favorable

et paslongtemps

Oniris 2013-59

Conclusion

• Traiter vite et fort pour

– Éradiquer les bactéries

– Prévenir la sélection de résistances au site infectieux

• Traiter brièvement pour

– Limiter la pression de sélection sur les flores commensales

« Hit hard and fast… then leave as soon as possible »Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28)

« Hit hard and stop early »Clinical Infectious Disease 2004

Oniris 2013-60

Troisième partie :

Les défis à venir de l’antibiothérapie en élevage

Oniris 2013-61

Documents

Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Antibiothérapie raisonnée Lapproche PK/PD et