Maladie de Lyme - ASTRALAB / LLA · Maladie de Lyme Est-ce vraiment un problème diagnostique ?...

Maladie de Lyme Est-ce vraiment un problème diagnostique ?

Pierre Zachary

Laboratoire ANALYSEO (Biogroup-lcd), Strasbourg

Plateau Technique de Microbiologie, CNR des Borrelia, CHU de Strasbourg

Limoges, mercredi 12 avril 2017

Une maladie infectieuse…pas si simple !

Une entité clinique complexe

Manifestations cliniques très polymorphes (souches) Variabilités interindividuelles

Une éradication impossible

Zoonose Maladie vectorielle

Des éléments plutôt rassurants

Maladie bactérienne (Borrelia burgdorferi sensu lato) Pas de résistance aux antibiotiques Taux d’infection du vecteur (entre 5-25 %)

Ordre des spirochaetales

Famille des Spirochaetaceae Famille des Leptospiraceae

Genre

Treponema Genre

Borrelia Genre

Leptospira

Borrelia associées à la borréliose de Lyme

Borrelia responsables des fièvres récurrentes

Classification

Quelques saines lectures…!

1. 16eme conférence de consensus en thérapie anti-infectieuse : Borréliose de Lyme : démarches diagnostiques, thérapeutiques et préventives. http://www.infectiologie.com/site/medias/_documents/consensus/2006-lyme-long.pdf

2. Avis et rapport du Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) sur « Borréliose de Lyme. Etat des connaissances » 28/3/2014. http://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapports

3. Document sur l’état des lieux des notices des coffrets de sérologie de la borréliose de Lyme en France. Mars 2017. http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-du-marche-des-dispositifs-medicaux-et-dispositifs-medicaux-de-

diagnostic-in-vitro-DM-DMDIV/Dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro-Operations-d-evaluations-et-de-controle-du-marche/Dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro-Operations-d-evaluations-et-de-controle-du-marche/Reactifs-de-serologie-de-la-borreliose-de-lyme

4. Site de l’INVS (Institut de Veille Sanitaire) http://invs.santepubliquefrance.fr//%20fr/Dossiers-thematiques/Maladies-infectieuses/Maladies-a-transmission-vectorielle/Borreliose-de-lyme/Donnees-epidemiologiques

Situation épidémiologique nationale

Incidence de la borréliose de Lyme entre 1986 et 2012 - 36-43 cas/100 000 habitants (≡ 30 000 cas/an)

Grandes disparités régionales - > 100 cas/100 000 hab. en Alsace et en Meuse - entre 50 et 100 cas/100 000 hab. en Champagne-Ardenne, en Auvergne, en Franche-Comté, en Limousin et en Rhône-Alpes - < 50 cas/100 000 hab. dans le Centre, la Basse-Normandie et l’Aquitaine

Centre National des Borrelia : 1222 cas étudiés entre 2006 et 2009 - 1040 atteintes dermatologiques précoces (85 %) : Erythème Migrant - 60 atteintes articulaires (5 %) - 59 atteintes neurologiques (5 %) - 42 atteintes dermatologiques tardives (3 %) - 16 atteintes ophtalmiques ou cardiaques (<1 %)

Eléments de clinique

Très précoce (2 j) Extension centrifuge Temporaire

L’érythème migrant

Après des semaines ou des mois d’évolution

EM multiple : stade primo-secondaire

Tardive Adultes +++ Inflammation avec atrophie

L’Acrodermatite Chronique Atrophiante

Précoce Régression spontanée Sites privilégiés

Aréole

mammaire

ADULTE

Lobe de

l’oreille

ENFANT

Le lymphocytome borrélien

Méningo-radiculite +++

Radiculite (douleurs radiculaires sévères)

Méningite (lymphocytose, hyperprotéinorachie)

Paralysie faciale

Localisation crânienne (Enfant +++)

Myélite aigües

Rare

Trouble sensitifs

Encéphalite : exceptionnelle

Manifestations neurologiques

Stratégies diagnostique et thérapeutique

PHASE PRIMAIRE

EM de diamètre > 5 cm pathognomonique de la

ML

PAS DE SEROLOGIE

Traitement antibiotique

Erythème migrant (± petit syndrome

grippal)

Manifestation précoce mais jamais avant 48h Extension centrifuge Temporaire

Sérologie négative dans plus de 50 % des EM !

Amoxicilline, 3x1g/j sur 14-21j Doxycycline, 2x100 mg/j sur 14-21j

Stratégie diagnostique et thérapeutique

PHASE SECONDAIRE OU

TERTIAIRE

Sérologie sanguine (±LCR)

Signes cliniques Données épidémiologiques

Contexte évocateur de la ML

Neuroborréliose Mono ou oligo-arthrite Lymphocytome bénin Acrodermatite

Piqûre(s) de tique(s) Erythème migrant

Stratégies diagnostique et thérapeutique

PHASE SECONDAIRE OU

TERTIAIRE

Sérologie sanguine (±LCR)

Résultat négatif

Résultat positif ou douteux

Contrôle sérologique à 15j

Résultat négatif

Résultat positif ou douteux

Sérologie complémentaire par immunoempreinte

Stratégies diagnostique et thérapeutique

PHASE SECONDAIRE OU

TERTIAIRE

Sérologie complémentaire par immunoempreinte

Résultat négatif Résultat positif

Diagnostic de ML

Traitement antibiotique

La Biologie ?...Pas en systématique !

- les sujets asymptomatiques ou présentant des signes aspécifiques

- le dépistage systématique des sujets exposés

- une piqûre de tique sans manifestation clinique

- l’érythème migrant typique

- le contrôle sérologique systématique des patients traités

Problématique de la maladie de Lyme

Diagnostic de borréliose de Lyme

Arguments épidémiologique : piqûres de tiques ou activités à risques

Arguments cliniques spécifiques

Arguments biologiques (hormis en phase primaire)

Très souvent, dans les faits….

Clinique évoquant une borréliose de Lyme mais sérologie négative

Clinique non spécifique mais sérologie positive

Syndrôme « post-Lyme »

Clinique non spécifique ET sérologie négative

Difficultés d’orientation diagnostique

Problématique de la maladie de Lyme Sémiologie persistante polymorphe après piqûre de tique !

1. Synthèse d’anticorps surtout dans les formes qui se prolongent et

possibilité de trouver l’agent infectieux

2. Une sérologie positive n’est pas synonyme d’une infection en cours

3. Un traitement antibiotique bien conduit a toutes les raisons d’être actif et efficace

Pas de corrélation systématique entre une sérologie positive et des troubles cliniques exprimés

La maladie de Lyme est une maladie infectieuse comme les autres

Problématique des tests diagnostiques Concordances clinico-biologiques

Sérologie souvent négative à la phase initiale (sérologie non recommandée à cette phase) Existence des réinfections (une des raisons de l’inutilité des suivis sérologiques notamment chez les personnes régulièrement piquées)

Problématique de la maladie de Lyme Sémiologie persistante polymorphe après piqure de tique !

Clinique polymorphe ± invalidante → Asthénie, myalgie, « trouble » dans la tête…….

Résultat sérologique ± positif ± amélioration (temporaire ?!) par un traitement antibiotique Composante psychologique très forte : « J’ai la maladie de Lyme !! » Internet et réseaux sociaux

Diagnostics de Lyme non réellement objectif ! Passer à coté du véritable diagnostic Surconsommations d’antibiotiques !

Persistance prolongée des anticorps même en cas de traitement efficace

Contrôles de suivi inutiles

Présence d’anticorps due à une infection passée !

Interprétation de la sérologie au regard du tableau clinique !

Limite de la sérologie

Problématique des tests diagnostiques Interprétation des sérologies positives

Problématique des tests diagnostiques

Performances des tests !

Concernant la sérologie VIH - sensibilité ~ 100 % à 6 semaines - spécificité : 99,6 %

Sensibilité = % de patients avec une sérologie positive sur l’ensemble des patients ayant réellement une maladie de Lyme. ± 50 % en phase primaire, 70-95 % en phase secondaire et proche de 100 % en phase tertiaire.

Spécificité = % de patients avec une sérologie négative sur l’ensemble des patients n’ayant pas de maladie de Lyme. > 90 % pour les tests de dépistage (ELISA) et > 95 % pour les tests de confirmation

EM : érythèmes migrants Neurob : manifestations neurologiques Art : manifestations articulaires ACA : acrodermatite DS : donneurs de sang = spécificité ! VIH : séro+ pour le VIH HSV : séro+ pour l’herpes simplex CMV : séro+ pour le cytomégalovirus

EBV : sérums de mononucléose infectieuse Toxo : primo-infection toxoplasmique Palu : séro+ pour le paludisme Syph : syphilis évolutive Lepto : séro+ pour la leptospirose ANA : séro+ en auto-anticorps FR : présence de facteur rhumatoide

Problématique des tests diagnostiques

Notions de Valeur Prédictive Positive (VPP) et Négative (VPN)

Notions TRES IMPORTANTES

Séroprévalence : nombre de personnes dans une population donnée qui répond positivement à des tests sériques spécifiques (%). Prévalence : Nombre de personnes souffrant d’une maladie particulière à un moment donné, par population exposée au risque de cette maladie. VPP : % de patient avec un test positif ET malade sur l’ensemble des patients ayant un test positif.

VPN : % de patients avec un test négatif ET non malade sur l’ensemble des patient ayant un test négatif.

Problématique des tests diagnostiques

Population à forte séroprévalence : l’Alsace

Séroprévalence : 10 % Prévalence : 1 % Spécificité analytique : 95 % Sensibilité : 98 %

VPN = 99,97 %

VPP = 16,5 %

Uniquement 16,5 % de chance de trouver un patient malade avec un test positif

sur l’ensemble de la population ayant un test

positif.

Problématique des tests diagnostiques

Population avec une séroprévalence moyenne (2 %)

Séroprévalence : 2 % Prévalence : 0,2 % Spécificité analytique : 95 % Sensibilité : 98 %

VPN = 99,99 %

VPP = 3,78 %

Uniquement 3,78 % de chance de trouver un patient malade avec un test positif

sur l’ensemble de la population ayant un test

positif.

Problématique des tests diagnostiques

Comparaison avec le VIH

Séroprévalence : 0,25 % Prévalence : 0,25 % Spécificité analytique : 99,6 % Sensibilité : 99,9 %

VPN = 100 %

VPP = 41 %

41 % de chance de trouver un patient malade avec un test positif sur l’ensemble de la

population ayant un test positif.

Un peu de pratique…

Mely et Arvid, deux sexagénaires fraichement retraités ont décidé dorénavant de faire de l’exercice physique en sillonnant la campagne autour de leur domicile dans la vallée de Munster en Alsace. Au lendemain d’une grande randonnée avec des amis, Mely est dérangée par une démangeaison derrière son genou droit. Elle observe un érythème d’environ 10 cm de diamètre, érythémateux et la présence d’une tique au milieu de la lésion.

Q1. Au sujet de cette lésion, quelle()s (est)sont l’(les) affirmation(s) exacte(s) ? A. Il s’agit probablement d’un érythème migrant (borréliose de Lyme primaire)

B. L’absence de syndrome grippal exclue une borréliose de Lyme C. La présence de démangeaisons exclue la présence d’un érythème migrant D. La typologie de la lésion est fréquente pour un érythème migrant E. Habituellement, un érythème migrant n’est pas visible en présence de la tique encore attachée

Cas clinique alsacien…

Q1. Au sujet de cette lésion, quelle()s (est)sont l’(les) affirmation(s) exacte(s) ? A. Il s’agit probablement d’un érythème migrant (borréliose de Lyme primaire) Un EM n'apparait pas avant 2 à 3 jours et est toujours d'extension centrifuge. B. L’absence de syndrome grippal exclue une borréliose de Lyme Il n'y a pas forcément de syndrome grippal visible. C. La présence de démangeaisons exclue la présence d’un érythème migrant Concernant les démangeaisons, il n'y en a pas habituellement mais il existe des cas où elles sont présentes D. La typologie de la lésion est fréquente pour un érythème migrant Cette typologie est effectivement fréquente. E. Habituellement, un érythème migrant n’est pas visible en présence de la tique encore attachée Un érythème migrant est défini par un diamètre d’au moins 5 cm de diamètre ; habituellement, le temps nécessaire pour obtenir un tel diamètre est plus important que le temps d’accrochage de la tique qui n’excède pas la plupart du temps 5 à 7 jours.

Aussitôt, ils décident d’aller consulter leur médecin de famille, le docteur Charlier. Après examen clinique, celui-ci leur livre ses conclusions et sa prescription sur cette lésion.

Q2. quelle()s (est)sont l’(les) affirmation(s) exacte(s) ou en lien avec des recommandations en fonction de la clinique? A. Cette lésion ne disparaitra pas sans traitement

B. Je vais vous prescrire un antibiotique, de la pénicilline (amoxicilline) C. La lésion étant très précoce, 7 jours me paraissent suffisants D. La sérologie n’est pas indiquée en raison du délai entre la piqure et l’apparition de la lésion E. Nous ferons une sérologie de contrôle dans 6 semaines

Q2. Quelle()s (est)sont l’(les) affirmation(s) exacte(s) ou en lien avec des recommandations en fonction de la clinique? A. Cette lésion ne disparaitra pas sans traitement Un véritable EM s’atténue et disparait (moins rapidement cependant) même en l’absence de traitement antibiotique. B. Je vais vous prescrire un antibiotique, de la pénicilline (amoxicilline) Il n'est pas pertinent de prescrire un antibiotique car il ne s'agit pas d'un EM. C. La lésion étant très précoce, 7 jours me paraissent suffisants L'antibiothérapie doit être mise en place au minimum pendant 15 jours. D. La sérologie n’est pas indiquée en raison du délai entre la piqure et

l’apparition de la lésion C’est exacte sur le fond ; la sérologie ne se positive pas avant au moins 15 jours E. Nous ferons une sérologie de contrôle dans 6 semaines Il n'est pas recommandé de faire une sérologie pour contrôler l'efficacité du traitement.

Mely prend consciencieusement sa semaine d’antibiotique. Au bout de 5 jours, la lésion s’estompe et disparaît. Après 6 semaines, Mely retourne chez son médecin qui lui prescrit une sérologie. Elle reçoit le compte-rendu du laboratoire dans sa boite aux lettres 5 jours plus tard. Voici un extrait :

Q3. Quelle(s) (est)sont l’()es affirmation()s exacte()s? A. Une sérologie de dépistage nécessite d’être confirmer par une technique de deuxième intention

B. La positivité des tests de confirmation permet de poser le diagnostic de maladie de Lyme C. La présence d’IgM est en faveur d’une infection récente D. Le titre des anticorps est corrélé à la durée d’évolution de la maladie E. La richesse du profil antigénique du test de confirmation IgG est un indicateur de la durée d’évolution de la maladie

Q3. Quelle(s) (est)sont l’()es affirmation()s exacte()s? A. Une sérologie de dépistage nécessite d’être confirmer par une technique de

deuxième intention Oui, selon la nomenclature des actes de biologie médicale et des recommandations

B. La positivité du test de confirmation permet de poser le diagnostic de maladie de Lyme Non, il permet de mettre en évidence un contact avec la bactérie C. La présence d’IgM est en faveur d’une infection récente Non, il peut s’agir d’IgM cicatricielles ou faussement réactives D. Le titre des anticorps est corrélé à la durée d’évolution de la maladie Non ! E. La richesse du profil antigénique du test de confirmation IgG est un indicateur de la durée d’évolution de la maladie Habituellement oui. Plus le système immunitaire est en contact avec la bactérie et plus la réponse immunitaire s’étoffe et le nombre d’épitopes (anticorps différents) est important

Mely retourne chez son médecin. Ce dernier dirige Mely vers le Dr L., grand spécialiste du Lyme dans la région strasbourgeoise.

Q4. Parmi les affirmations du médecin, quelles sont les affirmations correctes (ou pertinentes) : A. Ces résultats confirment la contamination 6 semaines auparavant

B. Vos récentes douleurs dans les articulations de vos mains sont probablement liées à cette infection qui s’est probablement chroniciser C. Je vous mets sous macrolides pendant 1mois associés à du Flagyl® et du Plaquenil® pour être plus efficace même sur les formes kystiques D. Nous allons faire une recherche de bactéries au niveau sanguin par PCR ; elle est très fréquemment positive en cas de Lyme chronique E. Nous referons un contrôle sérologique dans 2 mois à distance du traitement car les anticorps disparaissent pendant ce dernier

Q4. Parmi les affirmations du médecin, quelles sont les affirmations correctes (ou pertinentes) : A. Ces résultats confirment la contamination 6 semaines auparavant Non! Il aurait fallu faire dans ce cas là une sérologie à t=0 pour avoir un point de comparaison. Mely a déjà été en contact avec l'agent de la borréliose de Lyme. Il s’agit probablement d’une cicatrice sérologique . B. Vos récentes douleurs dans les articulations de vos mains sont probablement liées à cette infection qui s’est probablement chroniciser Non ! Il n'y a pas de polyarthrite dans une borréliose de Lyme. C. Je vous mets sous macrolides pendant 1mois associés à du Flagyl® et du Plaquenil® pour être plus efficace même sur les formes kystiques Non ! Ce traitement n’est absolument pas consensuel ni d’ailleurs la notion de kyste dans la maladie de Lyme. D. Nous allons faire une recherche de bactéries au niveau sanguin par PCR ; elle est très fréquemment positive en cas de Lyme chronique La PCR au niveau sanguin n’a aucun intérêt, la charge bactérienne étant très faible (<1 bactérie/ml en phase de dissémination. E. Nous referons un contrôle sérologique dans 2 mois à distance du traitement car les anticorps disparaissent pendant ce dernier Le contrôle sérologique ne sert à rien, les personnes pouvant garder à vie un titre résiduel. De plus, la disparition des anticorps lors d’un traitement est totalement fantaisiste

En conclusion…

MALADIE DE LYME =

CLINIQUE + BIOLOGIE + EPIDEMIOLOGIE

Un problème diagnostique ???

NON !!! (dans l’immense majorité des cas)

En conclusion…

Un problème diagnostique ???

NON !!! (dans l’immense majorité des cas)

En phases précoce…C’est la clinique ! En phase « tardive »…La sérologie est positive ! Un traitement bien conduit assure la guérison Les contrôles sérologiques sont inutiles

MERCI POUR VOTRE ATTENTION !!

Juillet 2016