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Cherin 2012
Difficultés diagnostiques des myopathies :
CAT devant des CPK élevées et/ou des myalgies
Pr Patrick CHERINMédecine Interne
CHU Pitié-Salpétrière75013 PARIS
Cherin 2012
ANATOMIE DU MUSCLE
Myofibrille
Fibre musculaire (myofibre ou myocyte)
Faisceau musculaire
Filament fin (actine)
Filament épais(myosine)
Cherin 2012
Contraction musculaire
Myocyte
Filament fin (actine)
Filament épais (myosine)
ATP ATP
Hugh Huxley1954
Myofibrille
Cherin 2012
Voies métaboliques de production d ’énergie dans le muscle
ATP
ADP
Créatine
Créatine Phosphate
CPK
Glycolyseanaérobie
Glycogène
Phosphorylationoxydative
AG libres
AMP
IMP
MADA Cycle des purines MADA : Myoadenylate désaminaseIMP : Inosine monophosphateAMP : Adénosine monophosphateATP : Adénosine triphosphate
Usine énergétique : mitochondrie
Énergiecontraction
Lactate
H+
ammoniac(I)
(II)
Cherin 2012
MUSCLE : 2 types de fibres musculaires
• Fibres rapides (type II) : stimuli unique : force rapide d ’amplitude (glycogène ++) (ATPase noir)
• Fibres lentes (type I) : résistantes à la fatigue, stimuli prolongé : force diminue lentement (AG et mitochondries ++)
ATP
ADP
Créatine
Créatine Phosphate
CPK
GlycolyseAnaérobie
Glycogène
Phosphorylationoxydative
AG libres
AMP
IMPMADA
Cycle des purines
Usine énergétique : mitochondrie
Énergiecontraction
Lactate
H+
ammoniac
Cherin 2012
MUSCLES
• Corps humain = 600 muscles
• 40 à 45% de la masse corporelle totale = muscles squelettiques
• 55% de la masse musculaire totale = Membres inférieurs
• > 50% de l’ensemble des protéines de l’organisme = protéines musculaires
• FONCTION– Génération de force et
mouvements• DYNAMIQUE
– Production de chaleur: maintien température corporelle
– Production d’énergie durant l’exercice
• METABOLIQUE– Contribution au métabolisme
basal– Régulation glycémie
• STOCKAGE– Des carbohydrates, lipides et
acides aminés• IMMUNOLOGIQUE
• Synthèse protéines (Ig . . . )
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies
• Myalgies récentes : Un des Σ les plus fréquents:– 48 % hommes
– 60 % femmes
• Myalgies récidivantes: > 1 / semaine : 1 à 2 %de la population
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies
MYALGIES LOCALISEES
MEDICAMENT ENDOCRINOPATHIE CORTEGE FONCTIONNEL
MYALGIES GENERALISEES DEFICIT MOTEUR
MYALGIES
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies
Question N°1 : S ’AGIT-IL DE MYALGIES ?
• (Inventaire étiologique anatomique),
• siège intramusculaire, • type (pas : dysesthésie, brûlure, étau, broiement, décharge . . .)
• absence d ’irradiation,• préciser masses musculaires concernées,
• pression, palpation.
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies
Q. N°2 : MYALGIES LOCALISEES ET FIXES ?
• Liées à l ’effort :– pathologie ischémique
• AOCMI• jeune : syndrome ischémique des loges (manométrie IM)• piège poplité• . . .
– Radiculalgies d’effort– (myopathies métaboliques)
• Non liées à l ’effort : myosite focale, tumeur . . .
Cherin 2012
Myalgies localisées et fixes
• Tumeur localisée ?
Cherin 2012
Myalgies localisées et fixes
• Tumeur localisée ?
Cherin 2012
Myalgies localisées et fixes
• IRM : collection purulente de la loge postérieure de cuisse donnant un hypersignalen T2 : Pyomyosite
• Staphylococcus aureus• Myosites àClostridium• Myosites anaérobies à
Streptocoques• Rhabdomyolyse àLegionella
• Maladie de Lyme
Cherin 2012
Autres myopathies
Q3 : PRISE MEDICAMENTEUSE ?
• Alcool D-pénicillamine• Amphétamines Emétine • Anesthésiques (H maligne) Fibrates• Chloroquine /hydroxychloroquine Gemfibrozil• Cocaïne Interféron, IL-2 • Colchicine Lithium• Corticoïdes L-tryptophane• cimétidine Sotalol (b-bloquants)• Cromolyne Statines• Ciclosporine Zidovudine et analogues• Danazol
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies diffuses
Question N°4 : ENDOCRINOPATHIE ?
• Rarement douloureux:• Hypothyroïdie• Déficit Vitamine D• insuffisance surrénalienne• hyperthyroïdie• hypercorticisme• Hyperparathyroïdie, désordres Ph/Ca• hypoparathyroïdie• insuffisance antéhypophysaire
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies diffuses
Q. N° 5 : SIGNES NEUROLOGIQUES ASSOCIES ?
• POLYNEVRITE (alcool, médicaments), multinévrite (PAN)
• FASCICULATIONS :– Maladie de Charcot– Σ crampes/fasciculations (intox OP, de Hodson)– (Stiff man Σ) . . .
• ΣΣΣΣ des jambes sans repos
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies diffuses
Question N° 6 : cortège « FONCTIONNEL » ?
= Maladie du stress
Cherin 2012
Troubles du sommeil
Fatigue
Fibromyalgie :Un syndrome aux multiples symptômes
Troubles psychologiquesStress , anxiété . . .
Douleur
Symptômes multiplesColopathie, vessie irritable, paresthésies,
atteinte temporo-mandibulaire, céphalées de tension…
INCAPACITE, ALTERATION QUALITE DE VIE
Cherin 2012
Supraspinal Influences on Nociceptive Processing
Facilitation• Substance P• Glutamateand EAA • Serotonin(5HT2a, 3a)• Neurotensin• Nerve growth factor • CCK
Inhibition• Descending analgesic
pathways– Noradrenalin–
Serotonin (5HT1a,b)– Opioids
• GABA• Cannabinoids• Adenosine• Dopamine
+
Others : Nitric Oxide, Prostaglandins, histamines, endorphins, enkephalins
Cerveau: traitement de la douleur :1. Aires corticales somatosensitivescontrolatérales primaires et secondaires : S1 S2 (lobe pariétal)2. Cortex cingulaire antérieur 3. Insula antérieure 4. Thalamus
+-
Cherin 2012
Cortex Cortex prpr ééfrontalfrontal
HippocampeHippocampe
Limbic systemLimbic system
HypothalamusHypothalamus
Spinal cord
Raphe nucleus
AmygdalesAmygdales
CentresCentres ééveilveil
Locus coeruleus
Stress : Le SNA et l’axe H-H-CS :Sérotonine, noradrénaline et CRH
CRH : Neuropeptide stress, Contrôle l’axe H-H-CS et SNA
Noradrénaline /Sérotonine Signal douloureux
Humeur
Mémoire
Sommeil
Syst Endocrin.Corticotrophine
Fonctions cognitives
Formation Formation rrééticulticul ééee
ThalamusThalamus
Douleur
fatigue
Emotions
Cherin 2012
Diagnostic d’un déficit Moteur
DEFICIT MOTEUR ? Argument en faveur de son origin e :
MYOGENE NEUROGENE
Siège : Bilatéral Uni ou bilatéral
Proximal * Distal
ROT : Normaux Anormaux
Tr sensitif : Non Possible
RIM : aboli Normal
* : IBM, Steinert, dysferlinopathie
Cherin 2012
Myalgies généralisées SANS déficit moteur
- Pseudo-polyarthrite rhizomélique
- Syndrome éosinophilie-myalgie
- Syndrome myalgies-fasciculations
- Myalgies au cours d’épisodes fébriles et infections aiguës
- Dysthyroïdie
- Myofasciite à macrophages
- Fibromyalgie
- Syndrome dépressif
- Maladie de Fabry
- Syndromes Parkinsoniens
Cherin 2012
Myalgies sans déficit moteur
Fasciite à éosinophile
Cherin 2012
Myosite virale
Myosite au cours d’une infection par le virus influenzae B
: nécrose myocytairepérifasciculaire
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies : biologie
Question N° 8 : ANOMALIES BIOLOGIQUES ?
• Hypokaliémie– PPP, endocrinopathie ; – perte digestive, urinaire, médicaments (diurétiques,
corticoïdes, réglisse)
• Désordres phospho-calciques– hypo ou hypercalcémie, Vitamine D– hypophosphorémie, hypomagnésémie
• ΣΣΣΣ inflammatoire (myosites, connectivites . . .)
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies : biologie
Question N° 8 : ANOMALIES BIOLOGIQUES ?
• Hyperéosinophilie:– parasitoses : trichinose, cysticercose, larva migrans
viscérale– Σ éosinophilie-myalgie (L-Tryptophane)– Σ de Shulman
• Enzymes musculaires:– CPK > Aldolase > transaminases > LDH
• Sérologiesvirales, bactériennes, parasitaires
Cherin 2012
CPK élevées, asymptomatiques
• Activité musculaire , masse musculaire, ethnie• Traumatisme musculaire : injection IM, chute• Endocrinopathie :
• Hypothyroïdie• Hypoparathyroïdie
• Myopathie :• Dystrophinopathie, sarcoglycanopathie• LGMD : dysferlinopathies• Myopathie métabolique (glycogène, CPT)• Myopathie héréditaire (myofibrillaire, central core . . .)• Myotonie
• Myosite : IBM• Myopathie toxique• Dénervation : maladie du motoneurone• HyperCPKémie
Cherin 2012
Diagnostic des myalgies avec CPK élevées et/ou déficit moteur
Question N°9 : QUEL BILAN ?
• ELECTROMYOGRAMME
• SCANNER/ IRM MUSCULAIRE
• EPREUVE D ’EFFORT
• SPECTROPHOTOSCOPIE au P31 en IRM
• BIOPSIE MUSCULAIRE
• . . .
Cherin 2012
Scanner musculaire
Cherin 2012
GBL
SVI
VL
RF
SMST
spin-echo T1 : IRM des deux cuisses, coupe axiale. Sujet normal : Le muscle est en hyposignal (gris foncé) relatif ; la graisse sous-cutanée est en hypersignal. Disposition anatomique des loges :
- Loge ant.: RF : Rectus Femoris ; VL : Vastus Lateralis ; VM : Vastus Medialis ; VI : VastusIntermedius ; S : Sartorius
-Loge post. : BL : Biceps Longus ; BB : Biceps Brevis ; ST : Semi Tendinous ; SM : Semi Membranous
-Loge des adducteurs: AM : Adductor Magnus, AL : Adductor Longus ; G : Gracilis ;
BBG
VM
AL
AM
IRM musculaire (Dion, Cherin ; J Rheum 2001)Cherin, Dion Rev MedInt 2004)
Cherin 2012
Myosites : intérêt de l ’IRM
T1 Gado
Fat-sat T2
(Dion, Cherin ; J Rheum 2001)(Cherin, Dion Rev Med Int 2004)
T1 - STIR
Cherin 2012
s-IBM : IRM musculaire
(Cherin, Dion, J. Rheum 2001)
Gadolinium (STIR, Fat-Sat) : inflammationloges ant.
Amyotrophie Infiltration graisseuse
Cherin 2012
Principales myopathies selon leur physiopathologie :
1) Myopathies acquises :1) Inflammatoires (et infectieuses)2) Toxiques et iatrogènes3) Endocriniennes . . .
2) Myopathies congénitales et génétiques :• Dystrophie musculaire :
• altération primaire, génétique, des fibres musculaires (ou de leur composant)
• disparition progressive de celles ci (Duchenne : dystrophine)• Myopathies congénitales :
• développement foetal de la fibre musculaire perturbé,• conduisant à des altérations de la structure interne des fibres (bâtonnet,
central core, myotubulaire, centronucléaire . . .)• Myopathies métaboliques :
• par dysfonctionnement de la voie de dégradation des sucres (glycogénoses), du métabolisme des graisses (lipidoses), ou de la chaîne respiratoire mitochondriale (myopathies mitochondriales),
• Myopathies par anomalie de l'excitabilité membranair e :• syndromes myotoniques, paralysies périodiques
Cherin 2012
Myopathie héréditaire, lentement progressive :
- diagnostic : transmission, répartition du déficit, ± myotonie, cardiopathie, BM : dystrophie, anomalies de la dystrophine, de l'adhaline ou apparentée.
- principales entités:a) récessive liée à l'X (garçon atteint, mère transmettrice)* Duchenne (précoce et sévère)* Becker (plus tardive et moins sévère), autres dystrophinopathiesen commun : pas d'atteinte faciale, gros mollets, cardiopathie, dystrophine ou apparentées.* Emery-Dreifuss : rétractions bicipitales, maladie de l'oreillette.
b) autosomique dominante* myopathie fascio-scapulo-humérale : face, ceinture scapulaire, atteinte asymétrique * Steinert : face, myotonie, déficit distal et symétrique, cataracte, BAV, BdB
c) autosomique récessive* dystrophie des ceintures, dystrophie maghrébine (déficit en adhaline), myopathie distale
Cherin 2012
Les syndromes myotoniques
- diagnostic : ATCD familiaux, myotonie(retard à la décontraction musculaire), paramyotonie, atteinte plurisystémique, étude de l'ADN, BM caractéristique.
- principales entités:
a) maladie de Steinert, (la plus fréquente) (myotonine kinase)
b) myopathie proximale avec myotonie (PROMM)
c) les myotonies congénitales: (canal chlore);
d) paramyotonie de Von Eulenburg: dominante, aggravation de la myotonie à
répétition du mvt et au froid, (mutation du gène du canal Na)
Cherin 2012
Ophtalmoplegie avec ±±±± troubles bulbaires et/ou déficit ou fatigabilité des
membres
- diagnostic : profil évolutif, notion familiale, atteinte plurisystémique, test au tensilon, bloc NM à l’EMG, dosage d'anticorps anti-RACh, BM
- principales entités :a) myasthénieb) myopathie mitochondrialec) myopathie oculopharyngée
Cherin 2012
Episodes paralytiques récidivants
• diagnostic : kaliémie au cours de la crise, antécédents familiaux, myotonie, BM, étude de l'ADN
• principales entités:a) héréditaires à transmission dominante• paralysie familiale hypokaliémique• paralysie familiale hyperkaliémique: myotonie, mutation gène canal
sodium,• dans les 2 cas : vacuoles et agrégats tubulaires à la BMb) acquises• hypokaliémique : diarrhée, vomissements, diurétiques, thyrotoxicose,
hyperaldostéronisme• hyperkaliémie : insuffisance rénale, insuffisance surrénale, apport
exogène excessif . . .
Cherin 2012
Myalgies d’effort :Voies métaboliques de production d ’énergie dans le muscle
ATP
ADP
Créatine
Créatine Phosphate
CPK
Glycolyseanaérobie
Glycogène
Phosphorylationoxydative
AG libres
AMP
IMP
MADA Cycle des purines MADA : Myoadenylate désaminaseIMP : Inosine monophosphateAMP : Adénosine monophosphateATP : Adénosine triphosphate
Usine énergétique : mitochondrie
Énergiecontraction
Lactate
H+
ammoniac(I)
(II)
Cherin 2012
Myalgies d’effort :Voies métaboliques de production d ’énergie dans le muscle
ATP
ADP
Créatine
Créatine Phosphate
CPK
Glycolyseanaérobie
Glycogène
Phosphorylationoxydative
AG libres
AMP
IMP
MADA Cycle des purines MADA : Myoadenylate désaminaseIMP : Inosine monophosphateAMP : Adénosine monophosphateATP : Adénosine triphosphate
Usine énergétique : mitochondrie
Énergiecontraction
Lactate
H+
ammoniac
MyopathieMitochond Autre
Lipidose
Glycogénose
Cherin 2012
Myolyse et/ou intolérance à l'effort
• diagnostic : recherche d'épisodes de nécrose musculaire aiguë (myolyse), épreuve d'effort (production d'acide lactique), BM : accumulation de glycogène ou de lipides, dosages enzymatiques.
• principales entités: • a) glycogénoses: déficit en phosphorylase (Mac Ardle), phosphorylase kinase,
enzymes de la glycolyse : myolyse, intolérance à l'effort bref, absence d'élévation des lactates à l'effort, surcharge en glycogène (BM)
• b) lipidoses : déficit en carnitine palmityl transférase : myolyse après jeûne et/ou effort prolongé, BM normale ou surcharge discrète en lipides, activitéenzymatique diminuée (lymphocytes et muscle)
• c) myopathies mitochondriales : pas de myolyse, hyperlactacidémie, atteinte plurisystémique, BM : ragged red fibers.
• d) autres déficits enzymatiques: myoadénylate déaminase, béta-oxydation, autres.
(RRF)
Cherin 2012
Myopathie acquise, rapidement évolutive
- diagnostic: contexte, absence d ’ATCD familiaux, BM
- principales entités:
a) inflammatoires :
- myosites infectieuses
- myosites non infectieuses :
- primitives
- secondaires
b) toxiques et iatrogènes: alcool + médicaments myotoxiques
c) endocriniennes : hyperthyroïdie, hypothyroïdie, Cushing, hyperparathyroïdie
Cherin 2012
MYOSITES INFECTIEUSES
• PARASITES :– Toxoplasmose– Trichinose– Toxocarose– Cysticercose (Taenia solium)
• VIRUS :– Virus influenzae et apparentés, – Coxsackie A9, B2, B3, B5, Echovirus 9, adénovirus 21– Rétrovirus , CMV– Poliomyélite, (syndrome de Kawasaki)
• BACTERIES :– Leptospirose , Lyme , BGN, toxic shock syndrome, mycobactéries
• CHAMPIGNONS :– Candida, Actinomycose, Coccidioïdomycose, Sporitrichose,
Cryptoccocose
Cherin 2012
Myosite parasitaire
Invasion musculaire par des larves de Trichinella Spiralis.
Cherin 2012
Myopathies Endocriniennes
• Hyperthyroïdie
• Hypothyroïdie (+++)• Déficit en vitamine D
• Pathologie de l’axe corticotrope• Diabète
• Hyperparathyroïdie, désordres Ph/Ca• Hypoparathyroïdie
• Insuffisance antéhypophysaire
Cherin 2012
VITAMINE D ET MUSCLE
La vitamine D améliore le tonus musculaire en se fixant sur un récepteur musculaire spécifique
(VDR)
(Holick. Recent results cancer Res 2003: 163:3-28)
(Bischoff-Ferrari et al, J Bone Miner Research 2004)
1000 sujets revus à 3 ans
(Visser et al, JCEM 2003)
• Vitamine D :• améliore Fonction musculaire MI• Réduit le risque de chute
Effet sur la cellule musculaire1,25 (OH)2D3b : effet :
Non Génomique Génomique
VDR VDR
Activation protéine Kinase CDisponibilité du Ca2+ cytosolique
Augmentation surface Fibres IIProtéines de contraction ?
• Les PA qui ont un taux de 25-OHD < 25 nmol /l étaient plus susceptibles de perdre leur force de préhension à 3 ans.
• Diminution du 25-OHD circulant : corrélé à diminution du temps de marche ou de réalisation de lever de chaise
Cherin 2012
Vitamine D : effets musculaires
• Hypovitaminose D et myalgies :– Myalgies et tableau myopathique des ostéomalacies
• Sujet âgé : Réduction des chutes :– Supplémentation en vitamine D améliore performances musculaires des
sujets âgés carencés et réduit les chutes :• Méta-analyses (Bischoff-Ferrari HA, JAMA 2004, Bischoff-Ferrari BMJ 2009), Cochrane.
• Surtout si dose > 800 UI/j (Broe KE, J Am Geriatr Soc 2007)
• L’Hypovitaminose D favorise l’infiltration graisseu se :– Déficience en vitamine D favorise l’accumulation de graisse dans les muscles et réduit la
masse musculaire protéique et donc la force musculaire associée. (Oh JH, J Bone Joint Surg Br.
2009 ; Gilsanz V J Clin Endocrinol Metab. 2010 ; Tagliafico AS AJR 2010)
• Biopsies musculaires : – expression du VDR dans les myocytes diminue avec l’âge
– déficit en vitamine D : Favorise l’atrophie musculaire des fibres de type I I,
• La supplémentation en vitamine D améliore la force musculaire !– OUI, à tout âge, y compris chez sujet jeune ayant déficience– Moreira-Pfrimer LD Ann Nutr Metab. 2009 ; Songpatanasilp T. J Med Assoc Thai. 2009 ; Ward 2009 ; Foo LH J Nutr. 2009
Cherin 2012
Autres myopathies
PRISE MEDICAMENTEUSE ?
• Alcool D-pénicillamine• Amphétamines Emétine • Anesthésiques (H maligne) Fibrates• Chloroquine /hydroxychloroquine Gemfibrozil• Cocaïne Interféron, IL-2 • Colchicine Lithium• Corticoïdes L-tryptophane• cimétidine Sotalol (b-bloquants)• Cromolyne Statines• Ciclosporine Zidovudine et analogues• Danazol
Cherin 2012
Classification des myopathies toxiques
• Mitochondriale :– AZT
• Myopathie par déficit en myosine :– Corticoïdes– Agents anesthésiants
• Rhabdomyolyse :– Héroïne, cocaïne,
toluène– Venins de serpents– Statines , fibrates– Cyclosporine
• Myopathies dyskaliémiques :
– Diurétiques, laxatifs
• Myotonies :
– organophosphorés
• Myopathies vacuolaires :
– Colchicine, chloroquine
• Myosites :
– D-Pénicillamine, cimétidine, (statines ?)
Cherin 2012
Myotoxicité et cérivastatine
Cérivastatine (Staltor*, Cholstat*)
0,1 mg 0,2 mg 0,3 mg 0,4 mg 0,8 mg Placebo
N= (966) (1326) (1385) (2375) (1491) (1260)
CPK élevées 0,9 % 0,7 % 0,8 % 1,0 % 2,3 % 0,2 %
Myalgies 0,1 % 0,6 % 0,9 % 1,2 % 1,6 % 0,5 %
Août 2001 : cérivastatine retirée du marché par les laboratoires BAYER suite à desrhabdomyolyses sévères parfois fatales (52), surtout aux USA (1999 – 2001) en association avec le gemfibrozil, et/ou aux dosages forts.
USA Europe Japon Autre Total
Rhabdomyolyse 772 162 78 112 1124
% 69 % 14 % 7 % 10 % 100 %Monothérapie 432 113 75 62
+ fibrate 340 49 3 50
Gemfibrozil 337
Cherin 2012
Prévalence des myopathies dans les études majeures d’intervention des statines :
Etudes Type de statines Groupe placebo Groupe statine(CK >10 ULN) (CK >10 ULN)
4 S Simva (20-40 mg) 1/2223 (0,05%) 6/221 (0,27%)
CARE Prava (40 mg) 12/2078 (0,58%) 7/2081 (0,24%)
LIPID Prava (40 mg) 10/4502 (0,22%) 8/4512 (0,18%)
WOS Prava (40 mg) 1/3293 (0,03%) 3/3302 (0,09%)
AFCAPS Lova (20-40 mg) 21/3301 (0,63%) 21/3304 (0,63%)
Total 45/15397 (0,29%) 45/15420 (0,29%)Principe actif Dénomination Dosages disponibles LaboratoireATORVASTATINE TAHOR 10, 40 mg PFIZERFLUVASTATINE FRACTAL 20, 40, 80 mg LP Pierre FABRE
LESCOL 20, 40, 80 mg LP NOVARTISPRAVASTATINE ELISOR 20, 40 mg BMS
VASTEN 20, 40 mg AVENTISSIMVASTATINE LODALES 5, 20, 40 mg SANOFI-SYNTHELABO
ZOCOR 5, 20, 40 mg MSD
Cherin 2012
Epidémiologie
• Essais cliniques sur l’efficacité cardio-vasculaire des statines : intolérance musculaire sous estimée : < 0,5 %
– Méta-analyse de 21 essais cliniques randomisés (48.138 pts) : pas de différencevs palcebo [RR 0,99 (IC 95% : 0,96 – 1,03)] (Kashani A et al. Circulation. 2006; 114: 2788-97) ! ! !
– Essais : patients à risques ou ATCD musculaires systématiquement exclus et réduction du risque d’interaction médicamenteuse (Joy TR: Ann Intern Med, 2009)
• Etudes sur la tolérance musculaire des statines : 5 à 12 %– 6,7 % chez 32.225 pts non sélectionnés (Nichols GA, Koro CE. Clin Ther. 2007;29:1761-70).
– 10,5 % à 12 mois : étude PRIMO (Prediction of Muscular Risk in Observational Conditions)
chez 7924 pts (Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14).
– Dose-dépendant : Méta-analyse 27.545 pts : Risque x 10 si forte dose statine / dose modérée [RR 9,97 (IC 95% : 1,28 – 77,9), p = 0,028] (Silva M et al : Clin Ther. 2007; 29: 253-60).
• L’après cerivastatine ?
(Joy TR & Hegele RA : Ann Intern Med, 2009; 150 : 858-68)
Cherin 2012
Myopathies aux statines
• Myalgies :– Siège : cuisses, jambiers et triceps S, les 2– Crampes, Fatigabilité musculaire à l’effort– 25 % : tendinopathie associée, svt diffuse
• Délai d’apparition :– Très variable– Délai moyen : 6,5 mois : Quelques semaines à quelques années
- Disparition ΣΣΣΣ musculaire à l’arrêt de la statine :- Moyenne : 2,3 ± 3,0 mois
- qq jours à < 1 mois : 46 % des cas, - 2 à 6 mois : 36 %, - > 6 mois : 15%- ont persisté chez 3 % des cas.
(Bruckert E et al. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 403-14) ( Hansen KE et al : Arch Intern Med 2006; 165: 2671-6)
Cherin 2012
STATINES : FACTEURS FAVORISANTS LA MYOTOXICITE
• Aucun élément clinique ni biologique ne permet de prédire à l’avance la survenue d’une toxicité musculaire.
• Toutefois il existe des situations qui prédisposent à l’atteinte musculaire, sans préjuger de sa sévérité : liées au patient, liées au traitement
– âge avancé– sexe féminin ( x 3-4)
– insuffisance rénale, (foie ?)
– Myopathie sous jacente
– Diabète
– Hypothyroïdie
– intervention chirurgicale
– consommation d’alcool
– Traumatisme– activité physique importante,
pratique de sport intensif
– Dose élevée de statine ( dose-dépendant ) (doses croissantes)
– interaction médicamenteuse +++ :
- autres médicaments myotoxiques : gemfibrozil, acide nicotinique, fibrates . ..
- médicaments inhibiteurs du cytochrome P450 (3A4) : antirétroviraux, cyclosporine, amiodarone . . .
- Clopidogrel
(Joy TR & Hegele RA : Ann Intern Med, 2009; 150 : 858-68)
Cherin 2012
Toxicité musculaire selon la statine
• Etude PRIMO : prévalence de symptômes musculaires :– Fluvastatine : 5,1 % (Fractal, Lescol)
– Rosuvastatine 6,6 % (Crestor)
– Pravastatine : 10,9 % (Elisor, Vasten)
– Atorvastatine : 14,9 % (Tahor)
– Simvastatine : 18,2 % (Zocor, Lodales)
• Rhabdomyolyse fatale (AERS : FDA Averse Event Reporting System) :
– Fluvastatine : pas de cas rapporté– Pravastatine : 1 cas / 27,1 M de prescriptions– Atorvastatine : 1 cas / 23,4 M– Simvastatine : 1 cas / 8,3 M– Lovastatine : 1 cas / 5,2 M– Cerivastatine : 1 cas / 316.000 prescriptions
(Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19:403-14).
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Options thérapeutiques en cas d’intolérance musculaire des statines
1. Pas de dosage systématique de CPK2. Recherche et Éviction des facteurs favorisants3. Optimisation de la diététique hypocholestérolémiante (régime enrichi en
stérols végétaux, en fibres solubles, . . .)4. Essayer la même statine à faible dose5. Changer de statine en augmentant progressivement la dose6. Utiliser la fluvastatine, la moins puissante mais la mieux tolérée7. Essayer une prise intermittente (non quotidienne) des statines de longue
demi-vie : rosuvastatine (2,5 à 10 mg) : 1 à 3 fois par semaine ; atorvastatine (10 à 40 mg) : 3 fois par semaine
8. En cas de LDL-C au-delà de l’objectif à la dose maximale tolérée, associer un second hypolipémiant : ézétimibe, acide nicotinique ou résine.
9. Levure de riz rouge (= Monacoline K = lovastatine : ne pas associer à une statine)
10. Supplémentation en coenzyme Q10 (200 mg/j)
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MYOPATHIES DYSIMMUNES
• PRIMITIVES– Polymyosite– Dermatomyosite– Myosite à inclusions
• SECONDAIRES– GRANULOMATOSE
• Sarcoïdose• MICI• Thymome . . .
– CONNECTIVITES :• MCTD, Lupus, Sjögren, sclérodermie . . .
– ANGEITES :• PAN, Wegener . . .
– RHUMATISMES INFLAMMATOIRESArtériole périmysiale : nécrose fibrinoïdedu mur artériel occluant la lumière artérielle, entouré par un infiltrat inflammatoire
Sarcoïdose, Idiopathique, MICI(Crohn, CBP, Whipple), connectivites (Sharp), angéites (Wegener), infection (BK, fungique, trichinose, toxoplasmose, parasitose), Thymome, carcinomes, xanthogranulomatoses, injection IM
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Myosite à inclusions
IBM : H > 60 ans, inst. insidieuse
• Proximal ET distal , bilatéral mais asymétrique et sélectif
• M.S. : biceps et triceps, fléchisseurs du poignet et des
doigts
• M.I. : quadriceps et tibial antérieur,
• Amyotrophie +++
(PM/DM : exclusivement proximal , bilatéral, symétrique)
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Myosite à inclusions
s-IBM : vacuoles bordées (MO)
ME : Inclusions
Inflammation type PM
Diagnostic = Biopsie Musculaire proximale
Apparition retardée des vacuoles bordées ! ! !
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Physiopathogénie des IBM
• s-IBM : Rouge congo ou bi-réfringence verte :
dépôts de protéine β−amyloïde (ou protéine A4)
• s-IBM : dépôts dans les vacuoles bordées de protéine Aββββ, Tau, ubiquitine , apo E, α-1-antichymotrypsine, préséniline, malondialdehyde, SOD1, αB-crystalline, protéine prion
= Plaques séniles de l’Alzheimer
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Myosite : déficit moteur proximal
Myosite : PET-scan
PM/DM : déficit moteur :proximal , bilatéral, symétrique, non
sélectif– intensité variable, amyotrophie et déficit distal tardifs
– myalgies : 30 - 60 %– carrefour pharyngé : 20 - 30 % : Gravité +++
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DM : érythème photosensible
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Sensitized CD8+ cytotoxic T cells recognize unidentified muscle antigens. Non-necrotic muscle fibers express
class MHC-I molecules .
- Cytokines : IL-1 , IL-6, INF-γ, TNFαααα . . .- Chemokines : IL-8, MCP-1, RANTES, MIP-1α . . .- MMP : MMP2 et MMP9-Adhesion mol.: L-selectine, integrines . . .
(Choi & Dalakas, Neurol 2000Kieseier et col, Brain, 2001)
(Lundberg, J NeuroImm 1995De Bleecker, Neurol 2002Choi & Dalakas, Neurol 2000)
CD8+
MHC-I
MMP
Cytokines
Mol d’adhésion
CD8+
∆∆∆∆ = BM proximale
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PM : CD8+ cytotoxiques entourent, envahissent et dé truisent les fibres musculaires non-nécrotiques
Intracellular polarizationof perforin
Cytokines :- IL-1, IL-6- INF-γ, TNFαααα . . .
Chemokines :- IL-8, MCP-1 - RANTES- MIP-1α . . .
Adhesion mol.- L-selectin,- integrins
Métalloprotéinases- MMP-2, MMP-9
(Cherin et al, J Rheum 1996)
(Lundberg, J NeuroImm 1995De Bleecker, Neurol 2002Choi & Dalakas, Neurol 2000)
CD8+
RestrictedT-cell receptor
Tunellisation myocytaire
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DM : inflammation périvasculaire
Inflammation septale CD4/B
MHC classe IDépôts de MAC (C5bC9)
DM : microangiopathie intramusculaire, médiée par le complexe C5b-C9: destruction des cellules endothéliales, pertes capillaires, ischémie muscle, nécrose des fibres et atrophie périfasciculaire
Réduction capillaireIschémie musculaire
Atrophie périfasciculaire
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Exercice physique et myopathies
• Exercice régulier (3 / semaine) > S 12 :– Augmentation FM, – Augmentation masse musculaire (protéique) – Réduction masse grasse– Augmentation vascularisation– Aug. Synthèse protéique de 30-50 %– Aug. Taux de GH & IGF-1– Active Cellules souches musculaires– Aug. capacités mitochondriales– Action synergique avec nutrition– Réduit expression de gènes impliqués dans
l’inflammation (MHC-1F, HMGB1, IRAK3, IL2R, IL10R),
et la fibrose (FGF1, CTGF, Collagènes IA et XIVA)
(Croley AN: J Appl Physiol. 2005 ; Harris BA: Acta Physiol Scand. 2005 ; Kosek DJ: J Appl Physiol. 2006) (Bemben et al., Med Sci Sports & Ex, 2003) (Hart L et al. Clin J Sport Med 2003) (Evans Clin Orthop 2002)
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0
0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0
Control Physical Activity
P < 0,05
IMA
T A
rea
chan
ge (
cm2 )
Effets de L’exercice physique sur la masse adipeuse intramusculaire
(Goodpaster et al, GSA 2006)
Activité d’endurance :PoidsMasse Grasse
Activité de Résistance ++ :Masse Non Grasse
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Diagnostic des myalgies
FREQUENCE DES DIFFERENTES ETIOLOGIES CHEZ 100 PATIENTS MYALGIQUES DIFFUS : exemple d’un service de Médecine Interne
AFFECTIONS NON ORGANIQUES : 54 %
MYOPATHIES INFLAMMATOIRES : 12 %
MYOPATHIES TOXIQUES : 11 %
MYOPATHIES METABOLIQUES ET ENDOCRINIENNES : 7 %
AFFECTIONS NEUROGENES : 5 %
ORIGINE INFECTIEUSE : 1 %
AUTRE MYOPATHIES : 5 %
SANS ETIOLOGIE RETROUVEE : 15 %
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