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InstitutBergonié
Néoplasies Mammaires
IntraEpithéliales
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
Classification OMS 2003
Néoplasie Canalaire
1 Métaplasie cylindrique atypique // DIN 1a
2 Hyperplasie canalaire atypique // DIN 1b
3 Carcinome canalaire in situ de bas grade // DIN 1c
4 Carcinome canalaire in situ de grade intermédiaire // DIN 2
5 Carcinome canalaire in situ de haut grade // DIN 3
Néoplasie lobulaire
1 Hyperplasie lobulaire atypique LIN 1, LIN 2
2 Carcinome lobulaire in situ LIN 3
InstitutBergonié
InstitutBergonié
Incidence des atypies épithéliales Dépistage mammographique
3.6% (1985) 12% (2002)
Distribution des résultats de
prélèvements mammaires provenant
de lésions infracliniques (n=287)
Monnereau et coll. JRESP 2006
Reproductibilité inter-observateurs
des proliférations mammaires non
invasives
Diagnostic Kappa
(1) Hyperplasie canalaire simple 0.61
(2) Métaplasie cylindrique atypique 0.44
(3) Hyperplasie canalaire atypique 0.39
(4) Hyperplasie lobulaire atypique 0.43
(5) Carcinome lobulaire in situ 0.58
(6) CCIS non Haut Grade 0.55
(7) CCIS Haut Grade 0.68
Kappa Global = 0.51
InstitutBergonié
CDH1-
CDH1-CDH1-
RE/RP +/-CK basal +Her2-LOH
RE/RP +CK basal -Her2-16q-
Mastopathies
Bénignes
Proliférantes
HCS
HCA
MCA
CCIS bas
grade
CCI
Grade I
Carcinome
Tubuleux
Carcinome
Tubulo-Lobulaire
CLICLISHLANormal
Modèle Hypothétique de Cancérogenèse mammaire (d’après Simpson et coll. 2005)
InstitutBergonié
Mastopathies
Bénignes
Proliférantes
HCS
HCA
MCA
CCIS bas
grade
CCI
Grade I
Carcinome
Tubuleux
Carcinome
Tubulo-Lobulaire
CLICLISHLANormal
Modèle Hypothétique de Cancérogenèse mammaire Luminale (RE+)
(d’après Simpson et coll. 2005)
MCA
Précurseurs non obligatoires du cancer du sein
Cancer du sein de type Luminal : RE+ (80%)
Continuum génétique Continuum Morphologique
MCA HCA CCIS CCI
Néoplasies Mammaires IntraEpithéliales
Atypies nucléaires dans les néoplasies in situ du sein
Morphologie nucléaire dans les lésions bénignes du sein
Métaplasie apocrineHyperplasie canalaire simple
Bas grade haut gradegrade intermédiaire
Atypies nucléaires de bas gradeNoyaux monomorphes = 1,5 à 2 fois taille noyaux
cellules canalaires normales. Chromatine fine,
nucléole peu visible
Atypies nucléaires de haut gradeNoyaux pléomorphes > 2,5 noyaux cellules
canalaires normales. Chromatine vésiculaire,
nucléoles, mitoses
Atypies nucléaires de grade intermédiaireNoyaux ni de bas, ni de haut grade
Métaplasie Cylindrique Atypique
Synonymes : DIN1a, Atypies épithéliales planes, CCIS
de type crampon monomorphe, Lobules atypiques de
type A, etc.
Définition (OMS) : Altération néoplasique supposée, de
type ductal, caractérisée par le remplacement des
cellules luminales normales par 1 à 3-5 couches de
cellules avec atypies légères
InstitutBergonié
Métaplasie Cylindrique Atypique
Age de découverte
À tout âge (35 à 49 ans)
Age moyen 44 à 51 ans < âge moyen découverte HCA de 55
ans
Aspects mammographiques
Microcalcifications rondes non branchées ou amorphes ou
à contours indistinctes
Microcalcifications en clusters ou + étendues
Classification BIRADS : 3, le plus souvent 4, rarement 5
Découverte mammographique
liée à la présence de microcalcifications
Foyers ACR3, ACR4
UTDL +/- kystisées
Métaplasie Cylindrique AtypiqueInstitutBergonié
Métaplasie cylindrique
atypique
Cytologie
•Cellules cylindriques ou
cubiques
•Atypies nucléaires de bas
grade ou de grade
intermédiaire
•Hernies cytoplasmiques au
pôle apical des cellules
InstitutBergonié
Métaplasie cylindrique
atypique
Architecture
•1 à 4 couches de cellules
en bordure palissadique
•Matériel de sécrétion fluide
ou grumeleux (sécrose)
•Infiltrat inflammatoire
mononuclée
InstitutBergonié
Métaplasie cylindrique atypique
Métaplasie cylindrique
atypique
Immunophénotype
RE et RP positifs
CK 8/18 positif
CK 14 négatif
CK 5/6 négatif
Bcl2 positif
Cycline D1 +/-
GCDFP15 +/-
RP
Ck5/6
InstitutBergonié
Diagnostic différentiel
•Métaplasie cylindrique simple
Métaplasie cylindrique
atypiqueInstitut
Bergonié
Métaplasie cylindrique
atypiqueInstitut
Bergonié
Diagnostic différentiel
•Hyperplasie canalaire atypique
Métaplasie cylindrique
atypique
Diagnostic différentiel
•CCIS de haut grade
InstitutBergonié
Métaplasie cylindrique atypique
Risque d’association concomitante avec
•Néoplasie lobulaire
•Hyperplasie canalaire atypique
•CCIS de bas grade ou grade intermédiaire
•CCI grade I, Carcinome Tubuleux
Les fréquences d’association varient selon les études
(rétrospectives) de 15 à 80%
MCA isolé sur pièce opératoire et Risque de survenue
ultérieure carcinome infiltrant
Eusebi(1994) 1/25
Bijker(2001) 0/59
de Mascarel (2006) 3/115
Présence de Métaplasie Cylindrique Atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire
Etudes Macrobiopsies Chirurgie
secondaire
Sous estimation
•Bonnett Mod Pathol 2003
MCA : 9 2 CCIS/CCI 22%
•Guerra Wallace Am J Surg 2004
MCA : 31 4 CCIS/CCI 13%
•David J Radiol 2006
MCA : 15 3 HCA 0%
•Kundju Human Pathol 2007
MCA : 14 3 CCIS/CCI 21%
•Senetta Mod Pathol 2009
MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0%
•de MascarelMod Pathol 2011
MCA : 24 0 CCIS/CCI 0%
•Lavoué
Breast Can Res Treat 2011
MCA : 60 6 CCIS, 2CCI
26 MCA/HCA/LIN
13%
Présence de métaplasie cylindrique atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire
Etudes Macrobiopsies Chirurgie
secondaire
Sous estimation
•Bonnett Mod Pathol 2003
MCA : 9 2 CCIS/CCI 22%
•Guerra Wallace Am J Surg 2004
MCA : 31 4 CCIS/CCI 13%
•David J Radiol 2006
MCA : 15 3 HCA 0%
•Kundju Human Pathol 2007
MCA : 14 3 CCIS/CCI 21%
•Senetta Mod Pathol 2009
MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0%
•de MascarelMod Pathol 2011
MCA : 24 0 CCIS/CCI 0%
•Lavoué
Breast Can Res Treat 2011
MCA : 60 6 CCIS, 2CCI
26 MCA/HCA/LIN
13%
Présence de métaplasie cylindrique atypique sur macrobiopsie et carcinome sur exérèse secondaire
Etudes Macrobiopsies Chirurgie
secondaire
Sous estimation
•Bonnett Mod Pathol 2003
MCA : 9 2 CCIS/CCI 22%
•Guerra Wallace Am J Surg 2004
MCA : 31 4 CCIS/CCI 13%
•David J Radiol 2006
MCA : 15 3 HCA 0%
•Kundju Human Pathol 2007
MCA : 14 3 CCIS/CCI 21%
•Senetta Mod Pathol 2009
MCA : 39 22 HCA/LIN/MCA 0%
•de MascarelMod Pathol 2011
MCA : 24 0 CCIS/CCI 0%
•Lavoué
Breast Can Res Treat 2011
MCA : 60 6 CCIS, 2CCI
26 MCA/HCA/LIN
13%
Problème Reproductibilité interobservateurs et
Interprétation des données
MCA pour Guerra Wallace
HCA pour MacGrogan
Caractéristiques clinicoradiologiques
des cas de MCA avec carcinome sur la
pièce opératoire
2/8 cas avec signes cliniques : induration, écoulement mamelonnaire
1/8 cas avec opacité arrondie à la mammographie
7/8 cas avec <90% microcalcifications enlevées
Synthèse.1
Métaplasie Cylindrique Atypique
•Fréquence a augmenté avec le développement du dépistage
mammographique
•Lésion de base de la cancérogénèse mammaire Luminale (RE+)
•Association fréquente mais non obligatoire avec des lésions plus
évoluées: HCA, LIN, CCIS, CCI
•Diagnostic pose un problème de reproductibilité interobservateurs
•MCA isolée sur pièce opératoire n’est pas un facteur de risque de
carcinome infiltrant ultérieur
1. Il s’agit uniquement d’un foyer de microcalcifications (pas d’opacité ou de
distorsion associées)
2. Pas de traduction clinique
3. Le foyer de microcalcifications est de type ACR3 ou ACR4,
4. Le foyer de microcalcifications a été enlevé en totalité lors de la
macrobiopsie,
5. Il n’y a que des lésions de MCA présentes sur la macrobiopsie en dehors de
toute autre atypie.
Synthèse.2
Est-ce qu’on peut se passer de la chirurgie après diagnostic de MCA sur
macrobiopsie d’un foyer de microcalcifications?
Oui si les 5 conditions suivantes sont réunies
Une surveillance est nécessaire du fait de l’association possible avec
d’autres lésions atypiques (HCA, LIN) qui peuvent évoluer pour leur propre
compte
Carcinome canalaire in situ
épidémiologie• augmentation de la prévalence par
le dépistage
• révélés par la présence de
microcalcifications
(90-95% des cas)
• 15-25% des cancers du sein
Carcinome Canalaire In Situ
Définition OMS :
Prolifération de cellules de type canalaire confinées dans
le réseau galactophorique et caractérisées par
-une survie et/ou une prolifération augmentée
-des atypies nucléaires légères à marquées,
-une tendance inhérente, mais non obligatoire à évoluer
vers un carcinome infiltrant.
Lésions hétérogènes+++
•Atypies nucléaires de bas grade ou de grade
intermédiaire
•Structures micropapillaires, cribriformes, massives
•Polarisation cellulaire
•Tout le pourtour des acini et des canaux est concerné
•Extension continue > 3mm
Carcinome Canalaire In Situ
Diagnostic positif d’un CCIS de bas grade nucléaire ou de
grade nucléaire intermédiaire
CCIS
CCIS
HCS
HCS
Polarisation cellulaire
Structures Micropapillaires
CCIS
CCIS
HCS
HCS
Plages massives
Polarisation cellulaire
CCIS de Bas Grade
•Atypies nucléaires de haut grade
Carcinome Canalaire In Situ
Diagnostic positif d’un CCIS de haut grade nucléaire
CCIS de Haut Grade
CCIS
CCIS
Nécrose
HCS
HCS
CCIS : sous-types histologiques
• carcinome intra-kystique
• CCIS de type apocrine
• CCIS de type neuro-endocrine
• CCIS de type mucineux
• CCIS à cellules claires
• CCIS kystique hypersécrétoire
CCIS bas grade: 9%
CCIS grade intermédiaire: 41%
CCIS haut grade: 50%
Fréquences des caractères phénotypiques des CCIS
IHC CCIS bas grade CCIS grade intermédiaire CCIS haut grade
RE 94% 86% 42%
RP 72% 60% 22%
Her2 3% 20% 72%
CK5/6 0 0 4%
Meijnen et coll. BJC 2008
Ringberg et coll. EJC 2007
Facteurs de risque de rechute locale après traitement
conservateur d’un CCIS, approche qualitative
Facteurs de Risque Niveau de Risque
Age<40 ans +++
Absence de Radiothérapie +++
Berges envahies +++
Grade Nucléaire ++
Nécrose ++
Taille Histologique +/-
Limites d’exérèse
• critère majeur de décision
thérapeutique
• facteur pronostique de récidive locale
• difficultés d’analyse (échantillonnage)
• critère fiable ?
Extension segmentaire
Propagation continue
Limite négative
Propagation discontinue
Intervalles de tissu sain
< 10 mm
Limite « négative »
• mesure en mm
• orientation par rapport aux fils de repères chirurgicaux
CCIS : mesure de la marge de tissu sain
inf
ext
sup
ext
int
inf
Recoupes Orientées
Limites d’exérèse et maladie résiduelle
Limites négatives Limites positives
> 1-2 mm <
Cheng 16 % 39 %
Goldstein 45 % 56 %
Neuschatz 24 % 57 %
Sigal-Zafrani 45 % 77 %
Mesure de la marge ≥ 2 mm (berges saines)
Il n’est pas nécessaire d’effectuer une ré excision
Mesure de la marge < à 2 mm (berges envahies)
Une ré excision doit être proposée à la patiente (standard).
Cette réexcision doit viser à enlever la totalité des lésions en
préservant l’esthétique du sein conservé (standard).
Si la réexcision est impossible, une mastectomie simple sans
curage axillaire doit être proposée (standard).
SOR CCIS 2009
Extension (taille) du CCIS
Comment la mesurer ?
taille = nbre de tranches x épaisseur
Mesure en mm sur une lame de la distance englobant les 2 foyers de CCIS les plus distants.
Eléments du compte-rendu histopathologique d’un
CCIS
• grade nucléaire
• présence de nécrose
• taille histologique des lésions
• présence de micro-infiltration (oui/non)
• distance par rapport aux berges d’exérèse
• atteinte des berges
• Localisation des microclacifications
Prise en charge thérapeutique
• récidive locale
• progression vers un stade infiltrant
• problèmes thérapeutiques
exérèse limitée +/- radiothérapie
mastectomie
Récidives
• au site de la lésion initiale (90%)
• 50% CCIS, 50 % C. infiltrant
• récidives plus fréquentes pour les femmes
jeunes, berges « non saines », pas de
radiothérapie
• mêmes caractéristiques morphologiques
et immunophénotypiques que lésion
initiale (63%)
• 80% de concordance entre anomalies
génétiques des CCIS primaires et celle des
récidivesBijker, JCO 2001
Waldman, JNCI 2000
Récepteurs hormonaux et CCIS
Un seul essai randomisé (NSABP B-24)
comparant :
Chirurgie limitée + RX + TAM
Chirurgie limitée + RX + Placebo
Le TAM réduit l’incidence annuelle de
récidive de 31%.
effet observé surtout pour les CCIS RH+
Essais thérapeutiques ( Carmina, IBIS II )
Pas d’AMM
Hyperplasie Canalaire Atypique
Définition (OMS) : prolifération néoplasique
intracanalaire faite de cellules monomorphes et associé
à un risque modéré de progression vers un carcinome
infiltrant
Mode de découverte :
•mammographie+++ (microcalcifications ACR3, ACR4,
ACR5)
•Fortuit
Un contexte
Métaplasie cylindrique atypique Hyperplasie simple
Hyperplasie Canalaire Atypique
Des critères cytologiques CCIS de bas grade
• Atypies nucléaires bas grade++, rarement grade intermédiaire
• Limites cytoplasmiques +/- nettes & Cytoplasmes +/- abondants
Hyperplasie Canalaire Atypique
Critères architecturaux CCIS de bas grade
Structures cribriformes // micropapillaires.
Polarisation incomplète Polarisation complète
Hyperplasie Canalaire Atypique
Hyperplasie Canalaire Atypique
Critères architecturaux CCIS de bas grade
Structures cribriformes // micropapillaires réparties sur un des bords
de l’acinus / canal ou sur tout le pourtour.
Hyperplasie Canalaire Atypique
Le critère de extension ne s’applique que pour une prolifération
épithéliale :
•Présentant à la fois des critères cytologiques et architecturaux de
CCIS de bas grade
•Se propageant de manière continue, cad occupant tout le
pourtour d’un canal ou d’un acinus sur plusieurs acini contigus
HCA si 3mm
CCIS bas grade si > 3mm
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
Un UTDLUn UTDL
HCA HCA
Un UTDL
Un UTDLUn UTDL
HCA HCA
Un UTDL
3mmCCIS
1,6 mm
hyperplasie canalaire atypique définie par :
Taille // Extension
HCA si aspect de CCIS de bas grade mais taille //
extension < 2-3 mm
Diagnostic différentiel HCA vs CCIS
Critère de taille
Problème d’échantillonnage sur micro/macro biopsie par rapport prélèvement chirurgical
Autres critères
Atypies nucléaires marquées diagnostic de CCIS
Présence de nécrose tumorale
HCA
HCA HCS
HCS
Phénotype CK5/6 ou CK14 de l’HCA et de l’HCS
Hyperplasie Canalaire Atypique
Risque d’association concomitante avec lésion plus péjorative (CCIS, Carcinome infiltrant)
•25 à 35% des cas
•Si HCA sur micro/macro biopsie exérèse chirurgicale complémentaire
Risque absolu de survenue de carcinome infiltrant après diagnostic de HCA
•Classiquement varie de 4 à 22%
•2.8% (5 ans) 5.5% (10 ans)
de Mascarel et coll (2007) 2700 patientes, suivi médian 160 mois
Carcinome micro-infiltrant
• carcinome infiltrant développé à partir
d ’un CCIS dont il ne grève pas le pronostic
• Taille maximale du foyer sur lame≤ 1mm
• < 0,5 % des cancers infiltrants
• envahissement axillaire : 0 -5 % (HES)
14 % (IHC)
Classification TNM
foyer(s) infiltrant(s) 1 mm
quelque soit le nombre de foyers
Sous-évaluation diagnostique
• multiplier les niveaux de coupes, en cas de
CCIS de haut grade avec nécrose
• prélever la totalité de la pièce d’exérèse, afin
de s’assurer de l’absence de foyer infiltrant
Sur-évaluation diagnostique
• extension des lésions de CCIS aux
lobules
• CCIS développé dans des lésions
d’adénose sclérosante
• images artéfactuelles observées au
décours de micro-prélèvements
extension du CCIS
aux lobules
CCIS dans des lésions
d’adénose sclérosante
AML
Déplacements tissulaires
au décours de micro-prélèvements
• foyers d’infiltration identifiables au faible G
• immunohistochimie : mise en évidence de
cellules myoépithéliales
AML
p 63
CD 10
CK 5/6
CK 14
Calponine
cellules épithéliales
AE1/AE3
Sur-évaluation diagnostique : comment l’éviter ?
Prise en charge thérapeutique
Identique à prise en charge des CCIS
Geste axillaire ?
Faire GS lors de l’exérèse de foyers
étendus de microcalcifications
suspectes BIRADS 5 ou BIRADS 6
Néoplasie Lobulaire
Définintion OMS :
Prolifération néoplasique in situ faite de cellules non cohésives
Historique
Foote & Stewart 1941 : carcinome lobulaire in situ (CLIS)
Haagensen 1972 : Néoplasie lobulaire (NL)
Dupont & Page 1985 : Hyperplasie lobulaire atypique (HLA)
OMS 2003 : Néoplasie lobulaire intraépithéliale (LIN)
Immunohistochimie
Perte de l’expression membranaire de l’E-cadhérine
Même altérations génétiques HLA/CLIS/CLI
(-16p, -16q, -17p, -22q) (+1q + 6q)
E-cadhérine
Type Lobulaire
E-cadhérine nég
Type Canalaire
E-cadhérine pos
Néoplasie lobulaire
• Prévalence : 0,5- 8%
• Absence de signes cliniques
• Découverte mammographique
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
LIN et Mammographie
LIN 1 et LIN2
LIN 3
LIN 1 et LIN2
Néoplasie lobulaire = spectre lésionnel (HLA-CLIS)
HLA (LIN 1, LIN2) diffère du CLIS (LIN3) par des
critères quantitatifs et des critères qualitatifs
HLA / LIN1 HLA / LIN2
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
G x 400
LIN3 type 1 LIN3 type 1
LIN3 type 3LIN3 type 2 G x 400
LIN3 / CLIS
LIN 1 // HLA
LIN 2 // HLA
LIN 3a // CLIS LIN 3b // CLIS
Classifications Tavassoli // Page
Néoplasie lobulaire
Variantes morphologiques
•forme classique (type 1)
cytoplasme peu abondant, bas grade
nucléaire
•formes variantes
(type 2) noyaux pléomorphes, différenciation
à cellules en bague à châton,
(type 3) avec nécrose
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
CLIS avec atypies et/ou nécrose
CLIS avec atypies et/ou
nécrose
Association carcinome infiltrant dans 50% des cas
Néoplasie lobulaire
Lésions associées
• fibroadénome
• adénose sclérosante, cicatrice radiaire
• carcinome canalaire infiltrant et CCIS (12-38%)
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
Néoplasie lobulaire :
marqueur de risque ?
lésion pré-néoplasique ?
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
• fréquence de survenue d’un cancer
infiltrant : 20-30% (selon séries)
• long délai de survenue > 15 ans
• Dans 2/3 des cas même sein et dans
un 1/3 des cas dans le sein
controlatéral
• carcinomes de type lobulaire (50%)
et canalaire (50%)
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
CI (%) CLI (%)
LIN 1 14 11LIN 2 18 47LIN 3 23 86
(Bratthauer, Virchows Arch 2002)
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
Micro/Macro biopsie
Néoplasie Lobulaire : LIN
LIN 1
Surveillance
Exérèse si facteurs de risque associés ou discordance radiohisto
LIN 2
Exérèse chirurgicale
Surveillance
LIN 3
Exérèse chirurgicale
Si LIN 3 type 1
Surveillance
Pas de reprise chirurgicale si
berges atteintes
Si LIN 3 type 2 ou 3
Obtention de berges saines
Radiothérapie du sein à discuter
surveillanceD’après SOR CIS 2009
Prise en charge thérapeutique
• surveillance prolongée par examen clinique et mammographique annuels
• traitement anti-oestrogénique ? (NSABP P-1)
• lésions quantitativement très étendues et/ou grade nucléaire élevé : à traiter comme des carcinomes in situ de type canalaire ?
Proliférations néoplasiques intra-épithéliales
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