Néphropathies tubulo-interstitielles chroniques...

Néphropathies tubulo-interstitielles chroniques héréditaires de l'adulte :

description de familles et revue de la littérature

Sujet de thèse

Vincent Pradier

Monsieur E.B. en 2001

•  Homme de 48ans •  HTA depuis 2 ans •  IRC débutante : créatininémie =115µmol/l, DFG

estimé à 62ml/min/1.73m2. •  Sédiment urinaire normal, absence de protéinurie •  Échographie rénale normale •  ATCD familial : mère transplantée rénale,

néphropathie inconnue

•  Diagnostic initial : •  NTIC probable d’étiologie indéterminée

• Créatininémie = 179µmol/l

• Uricémie = 487µmol/l

• FEau = 8%

• PBR : NTIC aspécifique

Mère: TR rénale à 42ans Néphropathie indéterminée

Tante: Dialyse à 63ans PBR: NTIC aspécifique Cousine:

Dialyse à 44ans

Cousin: Dialyse à ? TR à 56ans

• Diagnostic final : • NTIC héréditaire de l’adulte

2005:

Introduction

•  NTIC héréditaires de l’adulte •  Rareté : prévalence ? •  Découverte de gènes ou loci impliqués •  Nouvelle classification : 8 NTIC monogéniques

•  Différentes NTIC héréditaires •  Diagnostic •  Enjeux

Classification « ancienne »

Néphronophtise FJHN MCKD

• 1951 • Autosomique récessive • Enfant • Kystes • Formes extra rénales 15%

• 1960 • Autosomique dominante • Adulte • Goutte et hyperuricémie précoce

1962 Autosomique dominante Adulte Kystes médullaires ou corticomédullaires

NPHP

Classification « nouvelle »

Un gène : UMOD = MCKD2 MCKD1, 1q41,TCF2, ADN mitochondrial, apolipoprotéine A1, gène de la rénine

Néphropathie associée à l’uromoduline

1. Néphropathie associée à l’uromoduline

•  = MCKD2 •  La plus fréquente des NTIC héréditaires •  Néphropathie de transmission autosomique

dominante

Dahan JASN 2003

Caractéristiques cliniques (13 études)

•  Insuffisance rénale ++ •  Tableau de NTIC : Pu < 1g/24h, sédiment urinaire normal •  Trouble de la concentration des urines souvent asymptomatique •  HTA dans 35 à 70% des cas

•  Insuffisance rénale terminale : le plus souvent entre 40 et 60ans

•  Hyperuricémie précoce : 75% des cas •  Goutte précoce : 45% des cas •  FEau abaissée

Mais tableau de NTIC « asymptomatique » dans 25 à 50% des cas…

Excrétion fractionnelle de l’acide urique

Uricémie (µmol/l)

FEau (%)

Enfant 1 à 5 ans 214 +/- 54

Enfant 6 à 10 ans 244 +/- 60 18.5 +/- 3.2%

Femme 250 +/- 65 12.2 +/- 1.9%

Homme 303 +/- 71 8.2 +/- 1.2%

Calabrese, QJ Med 1990

Caractéristiques radiologiques

•  Kystes : 10 à 30% des cas

•  Mais probablement sous estimé par le manque de données. •  30% de kystes médullaires sinon

Corticaux, corticomédullaires, unilatéraux… •  Souvent détectés à un stade avancé de l’IRC •  Kystes et reins de petite taille

•  Échographie en première intention Mais TDM et IRM plus performants

•  Phénotype devra être précisé les années à venir

Dahan et al. JASN 2001

Caractéristiques histologiques (1)

Dahan et al. JASN 2003

Caractéristiques histologiques (2)

Nasr et al.KI 2008

Caractéristiques histologiques (3)

Gène UMOD

•  Locus 16p12 •  11 exons •  46 mutations connues (mai 2009) •  Mutations de novo : 16%

Protéine de Tamm-Horsfall

•  Synthèse •  Protéine la plus abondante de l’urine •  Glycoprotéine

Fonctions de la protéine de Tamm-Horsfall

Protection contre ischémie rénale

Inhibition de lithogénèse

THP

Cylindres Défense contre infections urinaires

Imperméabilité à l’eau de l’anse de Henlé ?

Interactions protéiques

Immunomodulation

NTIC

Synthèse et transport normal de l'uromoduline

Physiopathologie de la néphropathie associée à l’uromoduline :

•  Réduction uromoduline urinaire

•  Études chez l’animal : souris « knoct out » UMOD

•  Taille complète de TH : défaut de maturation

Effet dominant négatif

Dahan JASN 2003

Williams et al.HMG 2009

Groupe I : réduction d’uromoduline à la membrane cellulaire Groupe II : quasi impossibilité d’atteindre la membrane cellulaire

Témoin

Mutation groupe I

Mutation groupe II

Mutation touchant une cystéine

Mutations touchant les domaines EGF

Mutations touchant la zona pellucida

Groupe I

Groupe II

Anomalie de sécrétion de TH

Anomalie du routage de TH

Physiopathologie de NTIC ?

Propriétés immunostimulatrices de TH

Stress du RE

Effet dominant négatif de TH

TH / hyperuricémie

•  Diminution de FEau dans tous les cas

•  Mécanisme inconnu :

•  Interaction TH/urates Non •  Transport urates après TCP ?? •  Rôle de la fuite sodée ? Autres NTIC sans hyperuricémie •  Souris (KO) Uricase

•  Grande variabilité extra et intra-familiale ++

•  Aucune explication à ce jour

Rôle de hyperuricémie dans la progression de la NTIC ?

Aucun rôle - La goutte idiopathique n’entraîne pas de NTIC - Les néphropathies / goutteux s’expliquent par leurs comorbidités - Même prévalence d’IRC chez goutteux traités ou non - Maladie de Lesch-Nyhan : pas d’IRC en dehors de lithiases - Absence de cristaux d’urates dans les reins de MCK2

Rôle - Efficacité du ttt hypouricémiant pour MCK2 (?) - Rôle indépendant de l’uricémie dans la progression IRC en général -  Rôle néphroprotecteur du ttt hypouricémiant en général (?) - Effets bénéfique du ttt hypouricémiant sur l’HTA (?)

Hyperuricémie : pas facteur principal : mais intérêt ttt hypouricémiant ?

Traitements : Traitement indication commentaires

Symptomatique de l’IRC oui

Hypouricémiant si goutte oui Hypouricémiant sans goutte ?? données rétrospectives en faveur le

plus tôt possible

Colchicine ?? Données in vitro sur stress du RE

Benzbromarone ?? Deux case report en faveur

Losartan ?? Intérêt théorique (non indiqué)

Fenofibrate ?? Intérêt théorique (non indiqué)

Transplantation donneur cadavérique

oui Excellente indication

Transplantation donneur vivant

oui Excellente indication Bilan génétique chez donneur ++

2. MCKD1

•  Plus rare : 11 familles publiées

•  présentation phénotypique proche de MCKD2

•  découverte IRC : 16 à 65 ans •  IRT : le plus souvent de 40 à 50ans ( de 19 à +65ans) •  Hyperuricémie de 0% à 61% •  HTA : environ 50% •  kystes : 40%

Kiser et al. KI 2004

Transmission autosomique dominante

•  Histologie : NTIC - aspect feuilleté des membranes basales tubulaires - immunomarquage de uromoduline normal

•  Génétique: Locus en 1q21 découvert en 1998 Aucun gène retrouvé à ce jour

•  Physiopathologie : inconnue

•  Traitement : Aucun traitement spécifique Transplantation rénale : excellente indication

MCKD1

3. Néphropathie liée au gène TCF2

•  Gène TCF2 code pour HNF1béta ( hepatocyte nuclear factor ) Facteur de transcription

Expression: rénale, hépatique et pancréatique Mutation hétérozygote : Diabète MODY 5 Transmission autosomique dominante

•  Phénotype rénal des mutations de TCF2 variable

Kystes rénaux Dysplasie kystique rénale Hypoplasie rénale Malformations appareil génital Maladie glomérulokystique rénale RCAD ( Renal Cyst And Diabetes ) NTIC avec hyperuricémie précoce et kystes rénaux

•  Pas de données histologiques

•  Physiopathologie : •  Souris : inactivation de TCF2 baisse expression gènes et surtout UMOD •  MAIS n’explique pas l’effet dominant négatif des mutations d’UMOD … •  Variabilité des phénotypes: facteurs environnementaux? Gènes modificateurs?

IRT (2) : 37 et 59 ans Goutte (3): 21-27 ans Hyperuricémie: 7/8 Diabète (4): 12-43 ans Lithiases (2) Kystes (3)

Données cliniques:

4. Néphropathies associées à des mutations du locus 1q41

IRT (3) : 50-68 ans Goutte (0) Hyperuricémie: 9/9 Anémie Kystes (0) FEau diminuée Baisse calciurie Baisse uromoduline urinaire

Données cliniques:

Une famille belge identifiée Transmission autosomique dominante Locus 1q41

Sujet sain

NTIC héréditaire sans locus retrouvé

N. Locus 1q41

Néphropathie associée à UMOD

•  Physiopathologie: •  Inconnue •  Hypothèse de protéines interagissant avec l’uromoduline •  MAIS n’explique pas l’effet dominant négatif des mutations d’UMOD …

5. Néphronophtise

•  Première cause (10%) d’IRT de cause génétique chez l’enfant (1/50000 naissances)

•  Mais rare chez l’adolescent et l’adulte. •  Trois formes classiques: juvénile, infantile et de

l’adolescent (+ adulte) •  Seule NTIC monogénique de transmission autosomique

récessive

Antignac et al. Nature 1993

Néphronophtise juvénile •  Apparition maladie vers 2 ans •  Trouble de concentration des urines •  Acidose tubulaire •  Fuite urinaire de sodium (pas d’hyperuricémie) •  Retard de croissance •  IRT vers 12-13 ans

•  Formes extra rénales : 10 à 20% •  Sd de Senior Loken++, Sd de Joubert, Sd de

Cogan..

Salomon et al. PN 2008

Données génétiques / Physiopathologiques

•  NPHP1 est 1er gène identifié en 1993 •  9 gènes identifiés NPHP 1 à 9 •  NPHP1 et 3 donnent néphropathies chez

l’adolescent et l’adulte •  Ils codent pour les néphrocystines

•  Néphrocystines : •  Adhésion cellulaire •  Maintien de polarité cellulaire •  Fonction ciliaire •  Contrôle du cycle cellulaire

•  Rôle majeur dans kystogénèse++

•  Atteintes ciliaires extra rénales

Néphronophtise de l’adulte

•  Rare ++

•  2 familles publiées avec preuve génétique: 1 adolescent et 1 adulte jeune •  Gènes NPHP1 et NPHP 3 •  IRT entre 19 et 25 ans

•  Formes rétiniennes asymptomatiques •  Absence autres manifestations extra rénales •  Cas sporadiques (mode de transmission)

•  Y penser devant : –  Transmission autosomique récessive –  Atteinte rétinienne –  Si anomalies rénales évocatrices

Difficulté diagnostique ++

6. NTIC secondaires à des mutations de l’ADN mitochondrial

•  1 famille publiée en 2001 •  NTIC avec IR dans premières années de vie + troubles neurologiques

•  Réalisation PBR :

Analyse génome mitochondrial

Mutation A608G

7. Amylose apolipoprotéine A1

•  5 familles italiennes connues :

•  NTIC (13/13) •  IRT (1/13) : 68 ans •  Goutte (0) et Hyperuricémie: (0) •  Kystes (0) •  Cytolyse / Cholestase: (10/13)

Immunomarquage anti apoA1

8. Néphropathies associées à des mutations du gène de la rénine

•  3 familles connues

•  NTIC •  IRT : entre 43 et 68 ans •  Goutte (0) •  Hyperuricémie: fréquente ++

FEau abaissée •  Kystes (0) •  Anémie précoce •  HTA = 0 •  Tendance Hyperkaliémie •  Activité rénine basse •  Hypoaldostéronémie Transmission autosomique dominante

•  Histologie •  Génétique :

–  Gène de la rénine sur chromosome 1 –  2 mutations identifiées touchant le Signal Peptide du précurseur de la prorénine

•  Physiopathologie : –  SP joue un rôle dans le routage et la maturation du précurseur de la prorénine –  Mutation du SP : accumulation du précurseur dans RE –  Stress du RE –  Développement NTIC

Zivna et al. HG 2009

9. NTIC non liées aux gènes et aux loci connus

Nombreuses familles atteintes de NTIC héréditaire sans gène ou locus identifiés.

Nouveaux gènes à découvrir…

Zhang AJKD 2000

Diagnostic

•  Pas d’approche diagnostique unanime •  Conduite diagnostique nécessite :

•  1. Mise en évidence tableau NTIC

•  2. Mise en évidence d’un caractère héréditaire

•  Arbre généalogique et recueil des antécédents familiaux +++

•  3. Mise en évidence de manifestations extra-rénales particulières

Outils diagnostics:

•  Place de la PBR : à priori non indispensable

•  Place du dosage de l’uromoduline urinaire : en cours d’évaluation,

outil d’avenir (?)

•  Place du dosage de l’uromoduline plasmatique : pas d’intérêt

•  Place des tests génétiques : peuvent être réalisés en 1ère intention

Vylet’al et al. KI 2006

NTIC

Évoquer NTIC héréditaire

Caractère familial

autosomique dominante

autosomique récessive

Bilan complémentaire de NTIC héréditaire : Uricémie, FEau, Échographie rénale / TDM ( ?), Glycémie, BH FO

ATCD goutte, hyperuricémie, FEau diminuée, petits kystes médullaires ( ?)

Avis spécialisé auprès d’une équipe de référence NTIC héréditaires ++

mutation UMOD, locus 1q21, 1q41

Diabète MODY personnel ou familial ? Kystes ou anomalies urinaires familiales ?

mutation gène ApoA1

Bilan hépatique perturbé

Rétinite pigmentaire, anomalies neurologiques..

mutation NPHP

MCKD2 MCKD1 apparenté

NTIC associée à mutation TCF2

Amylose apolipoprotéine A1

Néphronophtise de l’adulte

mutation TCF2

Si bilan négatif : Avis spécialisé auprès d’une équipe de référence NTIC héréditaires ++ Recherche gènes candidats ??

Intérêts •  Diagnostic étiologique précis chez le sujet contact

•  Diagnostic présymptomatique chez d’autres membres de la famille Traiter des complications : HTA, IRC, diabète.. Débuter un traitement hypouricémiant

•  Indispensable à la greffe donneur vivant

•  Préciser les génotypes et phénotypes de ces maladies

•  Étudier l’utilité de tests diagnostiques ou de traitements

•  Rechercher de nouveaux gènes

•  Intérêts dans la compréhension de phénomènes physiologiques ou physiopathologiques

•  Perspective d’avenir : meilleur prise en charge de ces néphropathies

Limites •  Problème du diagnostic pré symptomatique ++

•  Psychologique •  Traitements pas complètement validés •  Évolution variable selon individus à l’intérieure d’une famille

•  Problème de suivi

•  Age limite pour le dépistage (?)

Nécessité de conseil génétique

Centres de référence maladies rénales rares

Centre de référence pour les maladies rénales héréditaires (centre MARHEA ) : Coordonnateur : Dr Rémi SALOMON, Service de néphrologie et génétique, hôpital Necker -Enfants malades, AP-HP, Paris Centre de référence des maladies héréditaires rénales et du métabolisme : Coordonnateur : Pr Pierre COCHAT, Dr Nathalie GUFFON, Département de Pédiatrie, hôpital Edouard Herriot, HCL, Lyon Centre de référence des maladies rénales rares : Coordonnateur : Pr Dominique CHAUVEAU, service de néphrologie, et Dr François BOUISSOU, département médico-chirurgical pédiatrique, centre hospitalier universitaire de Toulouse

Maladies Gènes Médecin référent Adresse E-mail Coordonnées téléphoniques

Néphropathies associées à l’uromoduline

UMOD Paris –Necker Laurence Heidet laurence.heidet@nck.aphp.fr 01 44 49 44 62

Néphronophtise NPHP Paris –Necker Corinne Antignac antignac@necker.fr 01 44 49 40 98 Poste: 97752

Syndrome rein/diabète MODY5

TCF2 Lyon Paris- Necker Paris-Salpétrière

Toulouse

Laurence Michel Laurence Heidet Christine Bellané

Patrick Calvas

laurence.michel@chu-lyon.fr laurence.heidet@nck.aphp.fr christine.bellane-chantelot@psl.aphp.fr

calvas.p@chu-toulouse.fr

04 72 12 96 35 01 44 49 44 62 01 42 17 76 52

05 61 77 90 79

• Créatininémie = 179µmol/l

• Uricémie = 487µmol/l

• FEau = 8%

• PBR : NTIC aspécifique

Mère: TR rénale à 42ans Néphropathie indéterminée

Tante: Dialyse à 63ans PBR: NTIC aspécifique

Cousine: Dialyse à 44ans

Cousin: Dialyse à ? TR à 56ans

Recherche mutation UMOD

Discussion du cas

NTIC hypo-uricosurique et hyperuricémique familiale

Conclusion

•  Meilleure connaissance des NTIC : 8 NTIC monogéniques •  Identification de génotypes et phénotypes de + en + précis •  La plus importante à l’heure actuelle : Néphropathie associée à

UMOD •  Le tableau clinique : NTIC avec hyperuricémie et goutte •  Diagnostic moins difficile •  Arbre généalogique +++ •  Intérêts multiples à identifier précisément ces néphropathies

•  Nos familles : test génétiques à proposer