objectifs

Virologie, physiopathologie, Virologie, physiopathologie, histoire naturelle du VIHhistoire naturelle du VIH

classification OMSclassification OMS

promotion 8 session 1promotion 8 session 1médecinsmédecinsjuin 2013juin 2013

objectifsobjectifs

connaître la diversité virologique du VIH et son implication pratique

connaître les éléments utiles du cycle viral connaître la relation CD4 et CV dans

l’évolution de la maladie connaître la classification OMS et son

implication dans la pratique

VirologieVirologie

virus à ARNvirus à ARN

Deux types HIV

HIV-1

Global

HIV-2

Afrique de l’ouest

SIVagmSABHIV-1/ NHIV-1/ M

VIH-1/ O

GrivetTantalus

Vervet

SIVcpz/SIVgor/HIV-1 SIVwrc

SIVmus

SIVgsn

SIVmon

SIVery

SIVasc

SIVtal

SIVmnd-2/drl

SIVcol

SIVdeb

SIVsyk

SIVagm

SIVrcm

SIVolc

SIVsmm/

HIV-2

SIVdenSIVbkm

SIV lho/sun/mnd-1

Au moins 40 especes infectes

Seulement chez les primates africains

Chaque espèce est infecté avec un SIV spécifique «  species-specific SIV »

Code de 3 lettres pour l’espèceEx. SIVcpz in chimpanzee SIVgor in gorilla …..

Non-pathogène dans l’hôte naturel?

HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV)

Origine du HIVTransmission inter-espèce du singe à l’homme

HIV-2 du SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’ouest

HIV-1 de SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale

Characteristiques de l‘évolution du virus HIV

• Taux de réplication élevé: 1010 virions par jour• Reverse transcriptase taux de mutation: 1 substitution

par genome par cycle• Recombinaison : 7-30 cross-overs par genome per cycle

• double infection: recombinantsgag pol env

recombination

A B Cgag

BA C

pol

A B C

env

A B C

HIV chez le patient: multiple quasi-espèces

F.McCutchan

Characteristiques de l‘évolution du virus HIV

Transmission singe-homme quasi-espèces chez l’homme

Transmission de different quasi-espèces Effect foundateurs, evolution

Classification du HIV-1 : suivre l’evolution de l’épidémie

• 4 groupes (transmission inter-espèces)

GROUP M 9 Subtypes

sub-subtypes sub-subtypes

Inter-subtype RecombinantsCirculating Recombinant Forms (CRF)Unique Recombinant Forms (URF) 0.1

F1F2

KBD

CH

A1

100

A2

100

GJ

SIVcpz-CAM3

SIVcpz-US.

GROUP NSIVcpz-GAB1

GROUP OSIVcpz-ANT

GROUP M

F

A100

B/D

Nouveau groupe du VIH-1 !!!VIH-1 groupe P

2 Aout 200910

CRF: Circulating Recombinant Forms

Meme structure recombinant

identifié chez au moins 4 patients jouant un role dans l’epidemie

>40 CRFS:

prevalence globale et distribution prevalence globale et distribution des différents soustypes/CRFsdes différents soustypes/CRFs

(Hemelaar et al, AIDS 2006)(Hemelaar et al, AIDS 2006)

Subtype C 50% Subtype A 12% Subtype B 10% Subtype G 6% CRF01-AE 5% CRF02-AG 5%

Other CRFS 18% Subtypes F+H+J+K 0.94% 0.1

F1F2

KBD

CH

A1

100

A2

100

GJ

SIVcpz-CAM3SIVcpz-US.

GROUP NSIVcpz-GAB1

GROUP OSIVcpz-ANT

GROUP M

F

A100

B/D

Global distibution of HIV-1 M variantsGlobal distibution of HIV-1 M variants

B

B, F1

O, N A,C,D,F, G,H,J,K

A, D, C

C, B

C, B, A

B, C

B

CRF02-AG CRF01-AE, B

CRF03-AB

CRF06-cpx

CRF11-cpx CRF10-CD

CRF08-BCCRF07-BC

CRF05-DF

CRF09-CPX

CRF12_BF

B, GCRF14_BG

CRF01_AE

A, B, C, F1

Distribution geographique des Distribution geographique des soustypes/CRF dynamique et soustypes/CRF dynamique et

évolutive évolutive

Pourquoi étudier l ’évolution de la Pourquoi étudier l ’évolution de la diversité génétique du HIV?diversité génétique du HIV?

Differences de pathogenicité, transmissibilité

resistance aux ARVs ?

Implications pour developpement d’un vaccin?

Efficacité des tests diagnostques Serologie Moleculaire Charge virale pour le suivi de l’efficacité des traitements

physiopathologiephysiopathologie

Système immunitaire normal• Protège l’organisme des agressions externes et internes

notamment infectieuses• Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus,

sites lymphoïdes (TD), … • 2 mécanismes principaux/complémentaires

– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophagesdestruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8

(lymphocyte T killer), CD3– Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après

premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire• lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les

acteurs=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH

Interaction VIH-CD4

FusionComplète

CD4Attachement

Interaction HR1-HR2

CXCR4CCR5

VIH

VIHgp120

Ancrage

CD4

Interaction co-récepteur

CD4

VIH

VIH

VIH

gp41

gp41

Infection VIH : fusion membranaire

Cycle réplicatif du VIH-1

RT

Provirus

ProtéinesARN

ADN

ARN

ADN

ADN

RT

Viral protease

Reversetranscriptase

ARN

ARN

Entrée

Intégrase

Infection latente versus activeInfection latente versus active

Circulation sanguine

ganglions ratetissus lymphoides des muqueuses

digestive et génitale

Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides

Etapes initiales de l’infection VIHEtapes initiales de l’infection VIH

Diminution du nombre de CD4Diminution du nombre de CD4

Mécanisme du déficit Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIHimmunitaire lié au VIH

Valeur prédictive du niveau de Valeur prédictive du niveau de réplication viraleréplication virale

Niv

eaux

rela

tifs

Niv

eaux

rela

tifs

MoMoisis

Stabilisation charge virale

Primo-infection symptomatiquePrimo-infection symptomatique

100,000

30,000

1000

Infection chronique

Progression de la maladie Progression de la maladie HIVHIV

Infection Infection VIHVIH

NonNon progressprogresseueursrs à là longong termtermee

ProgressProgresseueurs rs rrapidapideses

ProgressProgresseurs teurs typiypiquesques

<3 <3 ansans

7-10 7-10 ansans

>10-15 >10-15 ansansCD4 CD4 nnormaormauxux, , sstabletabless

90 %90 %

<5 %<5 %

<10 %<10 %

Charge virale et CD4 sont des Charge virale et CD4 sont des marqueurs de progression de la marqueurs de progression de la

maladiemaladie

Le niveau de stabilisation de la charge virale prédit la vitesse de progression de la maladie VIH

Histoire naturelleHistoire naturelle

Histoire naturelle de l’infectionHistoire naturelle de l’infection

Histoire naturelle du VIHHistoire naturelle du VIH

Temps en annéesInfection

CD4

1000

800

600

400

200

0

+

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Symptomes constitutionnels

Survenue des infections Survenue des infections opportunistes en fonction du opportunistes en fonction du

nombre de CD4nombre de CD4

Pathogène opportuniste

Agent pathogène Hôte

Maladie

Statut immunitaire de l’hôte

Effet des trithérapies Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur antirétrovirales (HAART) sur

l’histoire naturelle du VIHl’histoire naturelle du VIH

29.4%

8.8%

-6

(183 événements, 1457 PA)

-6 HAART 3 9 150

5

10

15

20

25

30

35

40

Mois

Inci

denc

e po

ur 1

00 P

A

Déclin des événements SIDA sous HAART

Telenti et al. JAMA

RaisonRaison

Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH

HAART restaure l’immunité

Classification OMSClassification OMS

Intérêts d’une classificationIntérêts d’une classification

Prise en charge– Rationalisation des stratégies

Prophylaxies ARV

Collectif : données épidémiologiques– Évaluation / validation des stratégies – Comparaisons / partage d’expérience

Stade I : 1. Asymptomatique2. Lymphadénopathies généralisées

Stade II:3. Perte de poids, < 10% du poids corporel4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire)5. Zona dans les cinq dernières années6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale

Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou

constante) , > 1 mois10. Candidose buccale (muguet)11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale12. Tuberculose pulmonaire13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire

pneumonie, pyomyositis)Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour

durant le dernier mois.

Stade IV:14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis jirovecii16. Toxoplasmose cérébrale17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois18. Cryptococcose extrapulmonaire19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que

foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite)20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée

(> 1 mois) ou viscérale21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive22. Toute mycose endémique disséminée23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des

bronches

Suite stade IV:24. Mycobactériose atypique, disséminée ou

pulmonaire25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique26. Tuberculose extrapulmonaire27. Lymphome28. Sarcome de Kaposi29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50%

de la journée durant le dernier mois.

Classification OMS selon Classification OMS selon manifestations cliniquesmanifestations cliniques

EXERCICE

OMS 1

OMS 2

OMS 3

OMS 4

Exercice: classification OMSExercice: classification OMS

Effet du HAART sur les Effet du HAART sur les manifestations cliniquesmanifestations cliniques

HAART