PHARMACOLOGIE DES ANESTHESIQUES LOCAUX · PHARMACOLOGIE DES ALx GENERALITES Définition des...

PHARMACOLOGIE DESANESTHESIQUES LOCAUX

A.Pulcini -

Dr. A. PULCINI

Chu Nice

A.Pulcini -

1 - PHARMACOLOGIE

2 - TOXICITE

3 - REPERAGES DES NERFS

DEFINITION DE L’ACTION ALR

L’anesthésie loco - régionale ( ALR ) est un effet du à :

« des anesthésiques locaux (AL ) qui placés au contact d’une structure nerveuse ( ou musculaire ) et à une concentration appropriée, bloquent de façon temporaire et réversible la propagation des potentiels d’action membranaires. »

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MECANISME D’ ACTION

Par modification du potentiel d’action et sa conductionle long de la fibre nerveuse

Le potentiel d’action est une dépolarisation responsable de la propagation de l’influx nerveux

Mouvements transmembranaires sur la fibre nerveuse

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Action sur la membrane neuronale

Interférences avec les phases du potentiel d’action

Ouverture du canal sodique et courant entrant de sodium

ACTION DES ANESTHESIQUES LOCAUX

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PHARMACOLOGIE DES ALx GENERALITES

Définition des anesthésiques locaux

Mécanisme d’action général

Notion de CMI

Notion de pKa

Rappel sur les fibres nerveuses

Action sur la membrane

neuronale

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DEUX NOTIONS

CMI

pKa

Concentration minimale inhibitrice

Concentration en deçà de laquelle la fibreredevient excitable ( propre à chaque AL )

pH 50 pour cent

pH auquel 50% des molécules d’AL sont sousforme ionisée et 50% sous forme non ionisée

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LES FIBRES NERVEUSES -1

Fibres non myélinisées: continue (lente)

Fibres myélinisées: saltatoire par nœuds de Ranvier ( rapide)

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Dalens

PROPAGATION DE L’INFLUX NERVEUX

LES FIBRES NERVEUSES - 2

Vitesse de conduction des fibres

Sympathiques

C amyéliniques : 0 , 5 – 2 m/s

A delta – A gamma – A bêta : 5 – 60 m/s

A alpha , motrices : 120 m/s

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LES FIBRES NERVEUSES - 3

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LES FIBRES NERVEUSES

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Chronologiquement :

→ conduction neuro -

végétative

→ sensibilité douloureuse

→ sensibilité tactile

→ sensibilité profonde

→ conduction motrice

LES FIBRES NERVEUSES

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Les 3 groupes de fibres nerveuses contenues dans un nerf

d’origine cutanée

Fibre d’autant plus sensible qu’elle est plus fine ?

FIBRE NERVEUSE ET ALx

Sensibilité sélective de la fibre nerveuse

Fonction du volume et de la concentration de l’AL

Bloc différentiel

Bloc de conduction sur certaines fibres (sensitives)et pas sur d’autres ( motrices) du même nerf .

Tachyphylaxie

Baisse d’efficacité avec la répétition des injections

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CONSTITUTION CHIMIQUE

Chaîne intermédiaireLipophile

Aromatique

HydrophileAmine

PUISSANCETOXICITELIPOSOLUBILITE

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CONSTITUTION CHIMIQUE

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Dalens

ETAT CHIMIQUE

EN SOLUTION L’AL EXISTE SOUS 2 FORMES

Basique non ionisée ( R-NH2) Acide conjugué ionisé ( R-NH3)+ ClProportion entre les 2: pKa et Cte Ka

IONISATION Hydrosolubilité et activité de l’AL

DIFFUSION TRANS NEURONALE Forme base liposoluble

BLOCAGE DU PA CELLULAIRE Forme ionisée

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ACTION CHIMIQUE

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AU NIVEAU DUCANAL SODIQUE

Dalens

Membrane nerveusePhospholipidique

Zone extra nerveuse

Zone intra nerveuse

ACTION CHIMIQUE - 2

A.Pulcini -Dalens

Zone extranerveuse

Zone intra nerveuse

Na +

Ca +Ca +

K +

ACTION CHIMIQUE - 3

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ACTIVATION DU CANAL SODIQUE

CIBLES PHARMACOLOGIQUES

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CANAUX SODIQUES ++++

CANAUX POTASSIQUES

CANAUX CALCIQUES

PHARMACOCINETIQUE

Absorption

Distribution

Métabolisme

- Dépend du débit sanguin local- Biphasique-Fonction des sites

Du plus lent au plus rapide

Rachi- Plexus B -APD -InterCostalIntraPleural- Aérien (le plus rapide )

- Adjonction d’un vasoconstricteur

EsterAmide

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Dépend de la fixation tissulaire

PHARMACODYNAMIE

- PUISSANCE

- DELAI D’ACTION

- DUREE D’ACTION

- BLOC DIFFERENTIEL

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PHARMACODYNAMIE

Facteurs de variation

- l’agent anesthésique choisi - le site d’injection de l’AL - le type de bloc désiré - l’âge du patient- la grossesse

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PHARMACODYNAMIE

Puissance

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FaibleMoyenne

Forte

Acticité intrinsèque - puissance

Procaïne 1 1

Mepivacaïne 2 1,5 Prilocaïne 3 1,5Lidocaïne 4 1,5

Tetracaïne 16 8 Editocaïne 16 8Bupivacaïne 16 8Ropivacaïne 16 6?L-Bupivacaïne 16 8

PHARMACODYNAMIE

Puissance

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Minimun local analgesic concentration (MLAC)

La puissance de la Ropivacaïne est de 40% moindre que celle de la Bupivacaïne.

La puissance de la L-Bupivacaïne est de 13% moindre que celle de la Bupivacaïne

PHARMACODYNAMIE

Doses maximales

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Dose unique Dose par 24 h

Bupivacaïne 150 mg 400 mg

(2 mg/Kg) (5,5 mg/kg)

Levobupivacaïne 150 mg 400 mg

(2 mg/Kg) (5,5 mg/kg)

Ropivacaïne 225 mg 800 mg

(3 mg/Kg) (11 mg/kg)

LES ANESTHESIQUES LOCAUX

AMINO-ESTERSCHLOROPROCAÏNETETRACAÏNE

AMINO-AMIDESLIDOCAÏNEPRILOCAÏNEMEPIVACAÏNEBUPIVACAÏNEETIDOCAÏNEROPIVACAÏNEL-BUPIVACAÏNE

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LIDO/BUPI : CARACTERISTIQUES

LIDO BUPI

AL de référence

pKa = 7,89Fixation protéique = 70%

Coefficient de partage = 4

AL très puissant, toxique

pKa = 8,1Fixation protéique = 93%

Coefficient de partage = 3

Activité AL (/lido):

puissance X 4 – durée X 5

Délai d’action prolongé (pKa)

Produit un bloc différentiel

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LIDO/BUPI: PHARMACOCINETIQUE

VOLUMEDISTRIBUTION

½

V

I

E

½ VIE CLEARANCE METABOLISME

LIDO

BUPI

çç9 , 2 l

7 2 l

Alpha8,3 minBêta1O8 min

3 – 5 h

Plasmatique

0,77 l/mn

Hépatique

0,47 l/mn

Hépatique

Adrénaline

Hépatique

El. urinaire

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LIDO/BUPI: PHARMACODYNAMIE

CARACTERESACTION

½

V

I

E

DOSE MAXmg

PREPARATIONS RACHI

LIDO

BUPI

çç

200 – 400500 adré

7 mg/kg

0,5% - 1%2%

AdrénalinéConservateur

Déconseillé

ACTION ANESTHESIE LOCALE

Délai = 9 – 15 mn

Durée = 2 –3 h (AD)Puissance = 2

Délai = 15 – 25 mnDurée = 3 –10 h (Ad)

APD = 2-3 h Puissance = 6

150200 adré

2 mg/kg

0,25% - 0,5% Adrénaliné

0,5 %N. / HyperbareDurée = 150 mn

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LIDO/BUPI: PHARMACODYNAMIE

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LIDO/BUPI: PHARMACODYNAMIE

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Ionisation des molécules d’anesthésiques locaux

LIDO/BUPI: EFFETS PHARMAC0LOGIQUES

CONVULSIVANT ½

V

I

E

DOSE

µg/mlAUTRE

LIDO

BUPI

çç

SYSTEME NERVEUX CENTRAL

à partir de

4

8

Anticonvulsivant

0,5 – 4 µg/ml

****

Effet

analgésique

central

*****1,6

4

Précédé

de

prodromes

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LIDO/BUPI: EFFETS PHARMAC0LOGIQUES ( 2 )

LIDO

SYSTEME CARDIO VASCULAIRE

Antiarytthmique connu, par depression de l’excitabilité myocardique

Action surtout ventriculaire – Blocage du canal sodique

Bradycardie sinusale = 5 µg/ml

Altération fonction ventriculaire = 8 µg/ml

Effets vasculaires : vasodilatation à fortes concentrations

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BUPI

Très toxique

Bradycardie sinusale et dysrythmie jonctionnelle

Action ionique : Na – Ca , inotrope négatif ( Ca )

Directement toxique par relargage ??

LIDO/BUPI: EFFETS PHARMAC0LOGIQUES ( 3 )

SYSTEME RESPIRATOIRE

LIDO Bronchodilatateur - Dépresseur de la toux

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EFFETS PHARMAC0LOGIQUESEN FONCTION DU SITE

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Doses pharmacologiques

Bloc Dose Cmax µg/ml Tmax min

Xylocaïne Glotte 4mg/Kg 4 13

Axillaire 400 mg 3 – 4 25

Ropivacaïne Axillaire 3 mg/Kg 2,6 20

0,25 mg/Kg/h

Bupivacaïne Axillaire 150 mg 0,5% 2 13

Intercostal 400 mg 3,3 10-20

LES ANESTHESIQUES LOCAUX

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PRILOCAINE ( CITANEST )

Pharmaco = lidocaïne

pKa = 7;9 – Coef. Partage = 0,9 – Liaison prot. = 55%

APD et nerfs périphériques

ALRIV

Dose max. = 400 – 500 mg (600/adré) – 8 mg/kg

Méthémoglobinémie

Pommade EMLA

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Peu utilisée

ETIDOCAINE ( DURANEST )

Délai d’action court – Durée = 3 h ( APD )

pKa = 7,7 – Coef. Partage = 141 – liaison prot. = 94%

Bloc moteur essentiel

Dose max. = 300 – 400 mg - 4 – 5 mg/Kg

Très toxique si IV

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Très peu utilisée

MEPIVACAINE ( CARBOCAINE )

Action comparable à la Lido ( vasoconstrictrice ? )

pKa = 7,76 – Coef. Partage = 0,8 – liaison prot. = 77,5%

Solutions à 1 et 2 % non adrénalinées (France )

Toxicité comparable à la Lido

Très bonne diffusion tissulaire

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pKa = 7.76

7 mg / Kg

Très utilisée

ROPIVACAINE ( NAROPEINE )

Structure voisine de Bupi et Mépi : énantiomère lévogyre

pKa = 8 –Coef. Partage = 147 – liaison prot. =95%

Dose max. = 150 – 200 mg – 3 mg/Kg

Bloc différentiel plus net : bloc S >> M

Moins toxique ( Bupi X 3 ) = Sécurité d’emploi

Utilisé dans toutes les indications – vasocontrictrice ?

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pKa = 8

3 mg / Kg

Très utilisée

L - BUPIVACAINE

Enantiomère lévogyre de la bupivacaïne

Activité voisine de la Naropéine, mais plus toxique

Serait moins toxique que la Bupivacaïne

Utilisation peu répandue

Pas d’apport important en fait

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EMLA ( POMMADE DERMIQUE )

Crème : mélange équimolaire Lido / Prilo

Emulsion lipidique

Franchissement cutané facile : anesthésie topique cutanée

Profondeur : 3-4 mm ( 1 heure) – 5 mm ( 2 heures)

Risque de méthémoglobinémie

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AVANTAGES DES ANESTHESIQUES LOCAUX

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En Anesthésie

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Qualité de l’analgésie : totale

Qualité du bloc moteur: fonction de la puissance de l’AL

Anesthésie régionale ciblant la zone opératoire

Adaptés à l’activité ambulatoire

Analgésie post opératoire de grande qualité

Intérêt économique

A. Pulcini

���� Gain de temps

20 min induction AG

5 min installation patient sous ALR

( réalisée en « salle de pré - anesthésie »)

���� Coût

- VVP = 2,83 E

- Rachi = 16,43 E

- APD avec KT = 41,95 E

- BNP « single shot » = 16,33 E

- BNP avec KT 50 mm = 25, 82 E

- BNP avec KT 90 mm = 29,52 E

- Anesthésie Générale 1 h avec 200 mg Propofol à l’induction = 33 E

D. Petit HIA Sainte Anne Toulon 2002

Coût

En AnesthésieLes AL

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Effets particuliers des Anesthésiques locaux

Action anti inflammatoire reconnue

Activité broncho dilatatrice

Prévention thrombo embolique

Action anti arythmique

Action centrale

Analgésie

LIMITES DES ANESTHESIQUES LOCAUX

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Accord du patient et du chirurgien

Troubles de la coagulation

Infection locale

Neuropathie instable ( epilepsie)

Respect des doses

Injection très lente

Rechercher les signes précurseurs d’une toxicité

Précautions d’utilisation

CONCLUSIONS SUR LAPHARMACOLOGIE

pKa ………………..Latence de l’effet AL

Liposolubilité ……………Puissance

Liaison protéique ………Durée du bloc

Diffusion tissulaire…….Rapidité d’action

Action vasculaire ……Résoption et durée

Sites d’injection……Variations d’action

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