Introduction à La Pharmacologie

Pr My El Abbes FAOUZI

LABORATROIRE DE PHARMACOLOGIE

ET DE TOXICOLOGIE

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

-RABAT-

Introduction à la Pharmacologie

et vie d'un médicament

Le diagnostic des maladies est une étape importante dans

les soins.

La prescription et la délivrance des médicaments sont des

gestes qu’il faut contrôler afin d’en tirer le maximum

d’efficacité du médicament et le minimum de risques.

L’utilisation des médicaments chez les malades a un

double effet, un effet positif : le traitement et un effet

négatif : les effets indésirables.

Les médicaments les plus chers ne sont pas

obligatoirement les plus efficaces.

DEFINITIONS

Un médicament peut être défini comme toute substance ou composition présentés comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou l’animal, en vue d’établir un diagnostic médical ou restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques.

On peut désigner le médicament sous le nom de drogue à ne pas confondre avec les substances toxicomanogènes.

PHARMACOLOGIE

La Pharmacologie est l’étude des médicaments, de leur action et de leur emploi.

Un médicament (ou une médication) est une substance chimiquequi exerce une action bénéfique particulière sur l’organisme(animal ou humain). La science des médicaments est appeléepharmacologie. La prescription de médicaments est lapharmacothérapie. De nombreux médicaments sont d’originevégétale, animale ou biologique, mais la plupart desmédicaments actuels sont des produits de synthèse.

Pharmacocinétique

Discipline qui a pour objet l’étude descriptive et quantitative du devenir du médicament dans l’organisme auquel il est administré.

Mars 2004 : Directive européenne relative à la définition dumédicament.

INTRODUCTION GÉNÉRALE ÉVOLUTION

HISTORIQUE DE LA RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE

2000 av. J.-C. Médecine égyptienne antique : utilisation

d’onguents, de produits à inhaler et de pilules avec

opium, graines de lin, canabis.

Antiquité gréco-romaine : plantes et herbes

Moyen-âge : opium comme anesthésique

1500 apr. J.-C. Médecine arabe : remèdes à base de plantes et de

minéraux

Renaissance: connaissance de l’anatomie humaine (Vésale, DaVinci)

XVIIIe - XIXe siècles :

– révolution du microscope

– première vaccination par E. Jenner

– Pasteur : découverte des micro-organismes comme cause d’infection

Importance de l’hygiène et utilisation du phénol comme

antiseptique (Semmel Weiss)

1840 : découverte de l’éther, du chloroforme comme

anesthésiques

• XXe siècle : découverte de nouveaux médicaments : au

début, plutôt des découvertes accidentelles (par ex.

pénicilline par Alexander Fleming)

• Recherche progressivement plus ciblée

Au niveau des organes / tissus

Au niveau des cellules

Au niveau des molécules / récepteurs

L’avenir : biotechnologie & médicaments sur mesure

Étapes de développement d’un médicament

Durée moyenne de chaque phase:source CMR International (Centre for

Medicines Research International)

I

10.000

moléculesphase 2phase 1

5,7 ans

1000-5000

patients

100-500

patients

1

médicament

enregistré

phase 3

1,3 an

Étape 5

PRIX ET

REMBOURSEMENT

De l’introduction

sur le marché à l’expiration du

brevet

1,5 an 1,5 an

Étape 6

LANCEMENT

7 à 9 ans

De la découverte d’une molécule à l’enregistrementDe l’enregistrement au

lancement / remboursement

250

molécules

PR

OC

ÉD

UR

ED

’EN

RE

GIS

TR

EM

EN

T

Étape 1

DÉCOUVERTE D’UNE NOUVELLE MOLÉCULE

Étape 2

RECHERCHE PRÉCLINIQUE

Étape 3

RECHERCHE CLINIQUE

Étape 4

FDA/EMA

REVIEW

20-100

volontaires

sains

2,9 ans

III. SCREENING ET SÉLECTION DE NOUVELLES

MOLÉCULES

• Chimistes, pharmacologues et biologistes ont investigué

sur des milliers de molécules existantes ou en ont créé de

nouvelles.

• On produit parfois des milliers de « têtes de série » (de

composés prometteurs). Ces substances sont susceptibles

d’agir sur les mécanismes responsables de certaines

maladies ou affections.

Identification de nouveaux composés

Balayage de « bibliothèques » de composés

Production de nouveaux composés

V. NOUVEAUX DÉVELOPPEMENTS DANS LA RECHERCHE

LA BIOTECHNOLOGIE MODERNE : MOMENTS HISTORIQUES

1675 : Découverte des micro-organismes

1856 : G. Mendel découvre les lois de l’hérédité

1953 : James Watson et Francis Crick décrivent la structure de l’ADN

1975 : Développement d’une technique permettant de produire des

anticorps grâce à la biotechnologie

1980 : La biotechnologie moderne utilise la technologie de

recombinaison de l’ADN. Le micro-organisme E. Coli est utilisé pour

produire de l’insuline humaine.

1982 : Premier médicament recombinant disponible sur le marché

2001 : Le « Human Genome Project » est terminé

Brevet = l’acquisition d’un droit exclusif sur la production,

l’utilisation, la vente, l’accord de licence, et l’importation de

l’invention brevetée

Quasi immédiatement après la découverte d’une molécule

potentiellement adéquate

DEMANDE DE BREVET

Le brevet, un incitant à la créativité

• Conditions:

Nouveau = innovateur

Inventif

Applicable à l’industrie

Brevet = garantir l’innovation

I

Quoi ?

Les molécules sélectionnées (résultat du screening)

Indications

Formules

Combien de temps ?

Le brevet reste valide pendant 20 ans (à ce stade, la

recherche, qui prend environ 10-15 ans, doit encore

commencer)

Exception: prolongation pour 5 ans

Par qui ?

Au niveau international

European Patent Office,

Au niveau national

DEMANDE DE BREVET

I

RECHERCHE PRECLINIQUERésumé

I. Qu’est-ce que la recherche préclinique ?

II. Toxicologie: toxicité aiguë

III. Toxicologie: toxicité chronique

IV. Pharmacologie

Durée moyenne de chaque phase:source CMR International Factbook 2004 (Centre for Medicines Research International)

10.000


5,7 ans

1000-5000

patients

100-500

patients

1

médicament

enregistré

phase 3

1,3 an

Étape 5

PRIX ET REMBOURSEMENT

De l’introduction

sur le marché à l’expiration du

brevet

1,5 an 1,5 an

Étape 6

LANCEMENT

7 à 9 ans

De la découverte d’une nouvelle molécule à l’enregistrementDe l’enregistrement au


250

molécules

PR

OC

ÉD

UR

ED

’EN

RE

GIS

TR

EM

EN

T

Étape 1


Étape 2


Étape 3

RECHERCHE CLINIQUE

Étape 4

FDA/EMEA REVIEW

20-100

volontaires

sains

2,9 ans

I- QU’EST-CE QUE LA RECHERCHE PRECLINIQUE ?

Tests de médicaments brevetés sur

– cultures de cellules (in vitro)

– animaux (in vivo)

Recherche de

– Sécurité et toxicité: en vue de l’utiliser plus tard chez les humains

– Aspect chimique: pureté, stabilité, ...

– Mécanismes d’action possibles: le médicament rencontre tout à fait les besoins définis pendant la recherche fondamentale (au niveau moléculaire)

– Aspects pharmaceutiques: formulation (comprimés, gélules…)

– Aspects pharmacocinétiques: absorption, métabolisation ...

– Production: possibilité technique de production à grande échelle

II. TOXICOLOGIE: TOXICITÉ AIGUË

Administration d’une dose unique ou de plusieurs

doses d’un médicament

Enregistrement des effets toxiques à court terme

prédiction de la toxicité et des effets indésirables chez l’homme

Définition de

– la dose létale (DL50)

– la dose maximale tolérée (MTD)

Lésions aiguës des organes, tissus, cellules…

III. TOXICOLOGIE: TOXICITÉ CHRONIQUE

Administration à long terme (mois-années) et répétée d’un

médicament et enregistrement d’effets toxiques

– Effet d’une exposition de longue durée sur les organes,

les tissus, les cellules

Etudes ciblées:

– Tératogenèse Mutagenèse

– Génotoxicité Oncogenèse

– Tolérance locale Reproduction

IV. PHARMACOLOGIE

Pharmacocinétique

– Comment un produit est-il assimilé et

transformé par l’organisme?

Pharmacodynamie

– Quel effet a un produit sur l’organisme?

LA RECHERCHE CLINIQUE

RESUME

I. Qu’est-ce qu’un programme de recherche clinique ?

II. Les différentes phases en recherche clinique

III. Qu’est-ce qu’une étude clinique ?

I. L’étude de référence: l’étude contrôlée randomisée

II. Signification de placebo, randomisation, aveugle

IV. Le traitement des résultats de l’étude

V. L’interprétation des résultats d’une étude clinique

Durée moyenne de chaque phase : source CMR International

(Centre for Medicines Research International)

10 000


5,7 ans

1000-5000

patients

100-500

patients

1

médicament

enregistré

phase 3

1,3 an

Étape 5

PRIX ET REMBOURSEMENT

De l’introduction sur le marché à la

perte du brevet

1,5 an 1,5 an

Étape 6

LANCEMENT

7 à 9 ans

De la découverte d’une nouvelle molécule à l’enregistrementDe l’enregistrement au


250

molécules

PR

OC

ÉD

UR

ED

’EN

RE

GIS

TR

EM

EN

T

Étape 1


Étape 2


Étape 3

RECHERCHE CLINIQUE

Étape 4

FDA/EMEA REVIEW

20-100

volontaires

sains

III

2,9 ans

I. QU’EST-CE QU’UN PROGRAMME DE RECHERCHE CLINIQUE ?

Ensemble d’études cliniques où l’efficacité et la sécurité

d’un médicament sont étudiées chez l’homme

Les études se déroulent sur plusieurs phases :

– Études de phase I

– Études de phase II

– Études de phase III

– (Études de phase IV: après la mise sur le marché d’un

médicament)

QU’EST-CE QU’UN PROGRAMME DE RECHERCHE CLINIQUE ?

Ensemble d’études conçues en collaboration avec des spécialistes

médicaux et les autorités (EMA/FDA) dans lesquelles les éléments

suivants sont définis :

Objectifs des études: ce que l’on va étudier

Durée : combien de temps les études doivent-elles durer pour être pertinentes ?

Le matériel de comparaison : comparaison avec un placebo ou avec un autre médicament

Ce que l’on considère comme étant un résultat concluant, quelles sont les méthodes « de mesure » que l’on va utiliser

Aspects de sécurité : par ex. attention particulière à la sécurité sur le plan cardiologique

Quels groupes de patients doit-on examiner (fumeurs, + de 65ans, femmes…) ?

Quelles sont les études d’interaction à mener ?

Participants par étude : entre 20 et 100 volontaires sains (H/F)

Objectif : la sécurité avant tout

– Définition d’un profil de sécurité

– Définition d’un dosage sans risque et de marges de sécurité

– Pharmacocinétique (et pharmacodynamique)

– En général, pas de recherche sur l’efficacité

Localisation

Principalement en milieu hospitalier (dans un contexte rigoureux)

Durée : environ 18 mois

Budget : 5 % du coût total de développement = 46 millions de dollars US ou 37

millions d’euros

Une nouvelle substance a ± 60 % de chances de survivre à cette phase

PHASE I : ÉTUDES MENÉES SUR DES VOLONTAIRES SAINS

II. LES DIFFÉRENTES PHASES EN RECHERCHE CLINIQUE

Participants : 100 à 500 patients (H/F)

– Profil défini dans le programme de développement

– Les études sont proposées au patient par le médecin traitant

Localisation : généralement en milieu hospitalier

– Cadre strictement règlementé, sous contrôle médical

Objectif

– Etude de l’efficacité et approfondissement de la recherche en matière de

sécurité (toxicologie, effets secondaires)

– Définition d’un premier schéma de dosage

– Approfondissement de la recherche sur les plans pharmacocinétique et

pharmacodynamique

PHASE II : ÉTUDES MENÉES SUR DE PETITS GROUPES DE PATIENTS


PHASE II : ÉTUDES MENÉES SUR DE PETITS GROUPES DE PATIENTS

La substance exerce-t-elle l’action escomptée (par ex. faire diminuer la tension

artérielle) ?

Le modèle théorique correspond-il à la réalité ?


Durée : environ 18 mois

Budget : 10 % du coût de développement total, soit 85

millions de dollars US ou 70 millions d’euros

Évaluation « preuve du concept »

III

PHASE III : ÉTUDES MENÉES SUR DES GROUPES DE PATIENTS PLUS

IMPORTANTS (POPULATION « REAL LIFE »)

Participants

de 500 à 10.000 patients

Localisation

En milieu hospitalier et en ambulatoire

Durée

– De 2,5 à 4 ans (jusqu’à 7 années

parfois)

Budget

– 11 % du coût total de développement,

soit 102 millions de dollars US ou 84

millions d’euros

• Objectif

Nouvelle confirmation des

points suivants

Efficacité

Sécurité

Etude des effets secondaires

Collecte de données

statistiques visant à

confirmer les résultats de la

phase II

Données destinées aux

dossiers d’enregistrement


III. QU’EST-CE QU’UNE ÉTUDE CLINIQUE ?

Quelques définitions :

Définition de la recherche clinique: acquisition de connaissances

sur une maladie et/ou un traitement, une nouvelle technique de

diagnostic, instruments médicaux…chez l’homme, d’une manière

éthiquement acceptable. Ceci peut également être de la recherche

épidémiologique.

Définition d’une étude clinique : forme de recherche scientifique

dans laquelle l’efficacité, la sécurité et d’autres aspects d’un ou de

plusieurs traitements sont étudiés. Constitue l’un des éléments d’un

programme de recherche clinique.

III

III

III. QU’EST-CE QU’UNE ÉTUDE CLINIQUE ?

Bon à savoir :

Toute étude se déroule sous surveillance médicale stricte (dans un

environnement spécialisé, hôpital, cabinet du médecin traitant...)

Avant de pouvoir commencer, une étude doit d’abord être

approuvée par un comité d’éthique.

Pour chaque étude, des directives internationales sont suivies pour

garantir la sécurité du participant

Chaque personne participant à une étude le fait de manière

volontaire et peut à tout moment arrêter sa participation sans

donner de raison

Il existe différents types d’études avec différents designs possibles

En moyenne 30 à 80 études réalisées avant l’enregistrement

III

III. QU’EST-CE QU’UNE ÉTUDE CLINIQUE EXACTEMENT ?

Eléments fondamentaux :

Chaque étude se passe selon un schéma défini à l’avance, selon un

protocole

– Chaque étude a son propre protocole

Toutes les données sont minutieusement notées dans un CRF (Case

Report Form), à savoir un cahier préimprimé dans lequel toutes les

données du patient sont tenues à jour de façon anonyme.

– Dans une étude, chaque patient a son propre CRF

– Toutes les données médicales collectées par prélèvements sanguins,

radios, examens cliniques… y sont consignées

– Toutes les prises de médicaments sont notées exactement

– Tous les effets secondaires sont consignés

– Tous les résultats sont objectivement notés (p.ex. : amélioration de

la douleur sur une échelle de douleur)


L’ÉTUDE RANDOMISÉE CONTRÔLÉE

(RCT = RANDOMISED CONTROLED TRIAL)

Les participants sont sélectionnés sur la base du protocole : critères

d’inclusion et d’exclusion

Les participants sont informés et donnent leur accord : Informed

Consent

Approbation de l’étude par un Comité Éthique

Randomisation et notion d’aveugle

Prospective

Deux groupes : exemple le plus simple : le groupe A reçoit le principe

actif et le groupe B reçoit un placebo ou une médication de référence

III

III

« le placebo » : médication sans principe actif

Effet placebo: effet (résultat) obtenu après administration d’un

placebo ou un autre traitement qui, en principe, ne devrait pas

avoir d’effet

Le groupe placebo: le groupe de patients qui reçoit dans une

étude « le placebo »


Signification de « PLACEBO »

III

Contrôle par placebo dans une étude : administration d’une

substance inactive à un groupe de patients de contrôle. On

compare les résultats enregistrés dans le groupe « placebo » avec

ceux enregistrés dans le groupe « actif ».

III. QU’EST-CE QU’UNE ÉTUDE CLINIQUE

EXACTEMENT ?

Signification de « PLACEBO »

III

Groupe de patients

recevant le placebo

Groupe de patients

recevant le principe actif


La notion « d’AVEUGLE »

Signification de « RANDOMISATION »

III

Simple

aveugleouvert

Double

aveugle

Groupe traité Groupe de contrôle

L’ensemble des données de l’étude est introduit dans des bases

de données :

– De manière complètement anonyme

– Suivi d’une analyse statistique

Présentation des premiers résultats dans le cadre de congrès

internationaux

Publications

Méta-analyses

IV. LE TRAITEMENT DES RÉSULTATS DE L’ÉTUDE

III

III

Les résultats d’une étude ne peuvent jamais être considérés

isolément. Ils s’inscrivent dans un cadre plus large.

Un résultat ne peut jamais être interprété tel quel

– doit toujours être comparé

– doit toujours être placé dans un contexte plus large

Comparaison avec d’autres études

V. INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS D’ÉTUDES CLINIQUES

III

Le titre > objet, but de l’étude

Les auteurs > valeur, sérieux de l’étude

L’introduction > permet de placer l’étude dans un contexte plus

large

Méthodologie > comment et de quelle manière les résultats ont été

obtenus et mesurés, comparabilité des données

Schéma de l’étude & critères d’évaluation > prédéfinis

Méthode statistique utilisée > également prédéfinie

Les résultats > pas de différence statistique ou différence

statistique (significative ou non : valeur P)

La discussion > résultats mis en perspective

Les conclusions > résultats examinés et interprétés dans le contexte

global

Références avec date de publication

V. INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS D’ÉTUDES CLINIQUES :

ÉLÉMENTS CLÉS

Question clé : comment déterminer qu’un écart entre deux

groupes est imputable à un traitement spécifique et non au

hasard ?

Risque : risque d’attribuer une différence à la thérapie alors

qu’elle est le fait du hasard.

La valeur P indique le caractère « significatif » d’un écart, à

savoir le fait qu’un écart relevé entre deux groupes n’est pas

uniquement imputable au hasard (P < 0,05 = écart significatif).

– P = 0,05 : 1 chance sur 20 que l’écart soit encore dû au

hasard.

– P = 0,01 : 1 chance sur 100 que l’écart soit dû au hasard.

V. INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS D’ÉTUDES CLINIQUES :

NOTIONS STATISTIQUES

III

Qu’est-ce qu’une étude d’économie de la santé ?

– Une comparaison entre différentes options thérapeutiques

(p. ex. traiter avec le produit A, avec le produit B, ne rien

faire ou opérer), dans laquelle on observe le résultat final

non seulement en termes de santé, mais aussi en termes de

coûts

– Question : quelle option fournit le plus grand gain de santé

par unité de capital investi?

– En tenant compte des coûts réels qu’entraîne une maladie :

hospitalisation / consultations médecin traitant / congé de

maladie …

VI. ÉTUDES D’ÉCONOMIE DE LA SANTÉ ou: Quelle valeur la

santé a-t-elle ? Les Finances ont des limites, les besoins pas.

VI. ÉTUDES D’ÉCONOMIE DE LA SANTÉ

Un exemple : comparaison d’un nouveau médicament B avec une

thérapie A déjà existante

B A

Prix de vente

réel sur le

marché : B plus

coûteux que A

Coûts de la thérapie

supplémentaire

-Médecin

-Hôpital

-Chirurgie

-Autres médicaments

-Tests

-…

B A

Résultat net : A plus

coûteux que B

B A

III

CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS

1-Les médicaments préventifs

Ils sont administrés au sujet sain, en vue de le protéger contre

une maladie future (vaccins) ou de modifier temporairement un

processus physiologique.

2-Les médicaments substitutifs

Ils pallient une carence de l’organisme, qui peut être d’origine

exogène (alimentaire, vitamines) ou endogène (hormone, facteurs de

coagulations), définitive (insuffisance de la production d’insuline

chez le diabétique) ou provisoire (insuffisance de la production de

progestérone au cours de la gestation)

3-Les médicaments curatifs :

Ils s’attaquent à la cause même de l’état pathologique et permettent d’obtenir la guérison du malade. Ce traitement n’est actuellement possible que pour les maladies infectieuses et parasitaires. Les substance actives entraînent soit la mort de l’agent responsable (produits bactéricides), soit le ralentissement de sa multiplication (produits bactériostatiques) pour permettre aux défenses naturelles de détruire les germes survivants.

4-Les médicaments symptomatiques

Ils sont administrés pour atténuer les symptômes qui résultent d’un état pathologiques (douleur, inflammation, épilepsie, fièvres…) sans qu’ils s’attaquent à la cause même de celui-ci.

Ils atténuent, stimulent ou inhibent le fonctionnent d’un organe. L’administration de ces médicaments doit être prolongée aussi longtemps que la cause n’est pas éliminée.

Ces médicaments sont nombreux (analgésiques, antipyrétiques ; hypnotiques, anti-hypertenseurs etc…)

DÉNOMINATION DES MÉDICAMENTS

I- Dénomination scientifique :

La dénomination des substances chimiques suit les règles de la nomenclature internationale.

II- Dénomination commerciale :

Il s’agit de nom de marque ou de nom commercial faisant l’objet de marques déposées, propriétés de personnes ou de firmes pharmaceutiques.

III- Dénomination commune internationale :

Afin de pallier aux inconvénients respectifs présentés par les dénominations scientifiques et commerciales, l’OMS adopta des directives générales pour l’attribution des Dénominations Communes Internationales (DCI).

La DCI permet d’attribuer à chaque principe actif utilisé en thérapeutique un nom simple et utilisable dans tous les pays, elle permet également de reconnaître la famille à laquelle appartient le médicament.

Documents

Introduction à La Pharmacologie