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Pharmacologie des curares et des antagonistes
chez l’enfant
Gilles ORLIAGUETDAR
Hôpital Necker Enfants Malades, ParisCourtoisie Pr B Plaud et Dr JM Devys
Curares en anesthésie : rappel historique
– 1942 Griffith & Johnson: démonstration des effets myorelaxants de la d-tubocurarine
– 1943 Cullen: 131 cas d’utilisation clinique de la d-tubocurarine
– 1952: la célocurine, premier curare de synthèse, révolutionne l’anesthésie
– 1967: synthèse du pancuronim
– 1980: atracurium et vécorunium: 2 molécules dépendant peu du rein pour leur élimination
Curares non dépolarisants
2 grandes familles de curares :
• stéroïdiens dérivant du pancuronium
• benzylisoquinolines issus de la d-tubocurarine
Classification selon la nature chimique
Famille Stéroïdiens Benzylisoquinoliques
Curares Pancuronium
Vécuronium
Rocuronium
Mivacurium
Atracurium
Cis-Atracurium
Classification selon la durée d’action
Durée d'action
Ultra courte Courte Intermédiaire Longue
ORG 9487 mivacurium vécuronium
atracurium
rocuronium
cisatracurium
pancuronium
Paramètres d'un blocMeistelman C et al. EMC 1998
Dose active 50 % (DA 50)
Dose responsable d'une dépression de 50% de la force musculaire
Dose active 95 % (DA 95)
Dose responsable d'une dépression de 95% de la force musculaire
Délai d'installation(Onset)
Intervalle de temps entre fin de l'injectiondu curare et l'apparition d'un bloc maximal
Durée d'action cliniqueIntervalle entre fin d'injection et récupération 25% de la force initiale
Durée d'action totaleIntervalle entre fin d'injection et récupération de 90% de la force initiale
Index de récupération (TH 25-75)
Intervalle de temps entre récupération à 25% et 75% de la force initiale
Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et -dynamiques
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation (vs. adulte)
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes
Implications des particularités physiologique pédiatriques
< 3 mois de vie : sensibilité accrue aux curares
Immaturité de la jonction neuromusculaire
Immaturité des récepteurs cholinergiques
nombre des R extrajonctionnels (plus sensibles aux curares) : 40% à J4 vs < 5% chez le nourrisson
Temps d'ouverture des R postsynaptiques : progressive dans les 1ères semaines de vie
VCN avec la myélinisation progressive
quantité d'acétylcholine disponible au niveau synaptique
Surface jonction neuromusculaire dans les 100 1ers jours
Modifications pharmacocinétiquesdues à l'âge : augmentation des doses
• Comparables pour tous les curares ND
• Distribution : surtout dans le secteur extracellulaire
• Volume d'eau extracellulaire:
45% du poids du NN
25% à 1 an
20% chez adolescent et adulte
• VD des curares : inversement proportionnelle à l'âge
ex : 2 mg/kg de succinylcholine chez le NRS
0
300
600
900
1200
Vss
(mL/
kg)
NN NRS EnfantAdulte
0
10
20
30
40
50
V-LEC (% p
oids
corp
orel)
NN NRS EnfantAdulte
Volume de distribution de la D-tubocurarine et liquides extra-c.
Particularités physiologiques diminution des doses
• Immaturité des R postsynaptiques à l’acétylcholine :
Sensibilité aux curares augmentée
Diminution des doses jusqu’à 3-6 mois
• Immaturité des organes excréteurs (rein, foie,
pseudocholinestérases plasmatiques)
Prolongation de l’effet chez le nouveau-né
Élimination des curares
non dépolarisants
• Clairance des curares
NN : par DFG et immaturité hépatique
Ensuite varie peu avec l'âge, ¥ le mode d'élimination : rénale,
hépatique ou périphérique (Hofmann, estérases plasmatiques
ou pseudocholinestérases plasmatiques)
• T 1/2b ( durée d'action):
chez NN et NRS par VD
Comparable à l'adulte dès 3 ans
0
30
60
90
120
150
Cl (m
L/m²/m
in)
NN NRS Enfant Adulte
0
20
40
60
80
100
DFG (m
L/m²/m
L)NN NRS Enfant Adulte
Clairance de la d-tubocurarine et modifications maturationelles du DFG
Modifications physiologiques
liées à l’augmentation du Qc
• Curare rapidement disponible sur la plaque
motrice : délai d’action
• Elimination augmentée : durée d’action
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50
3 mois
6 ans
Temps (min)
T1/T0
(%)
Rocuronium (0,2 mg/kg) à l’adducteur du pouce
0
20
40
60
80
100Temps
(min)
0-1
mois
2-4
mois
5-12
mois
Rocuronium (0,6 mg/kg)
IR 25-75% (min) TOF 0,7 (min)
Agent Métabolisme
(%)
Élimination
rénale (%)
Élimination
hépatique (%)
Succinylcholine pseudoCh < 2% 0
Mivacurium pseudoCh < 5% 0
Atracuriun Voie Hofman
Hydrolyse par estérases 60-90%
Métabolites
les urines et
10-40%
éliminés dans
la bile
Aucune
Cis Atracuriun Voie Hofman (? %) Métabolites
les urines et
(? %)
éliminés dans
la bile
Aucune
Vécuronium Foie 30-40% (dés acétylation) 40-50% 50-60%
Rocuronium 0 ~ 40% ~ 60%
Pancuronium Foie 10-20 % (dés acétylation) 85% 15%
Curarisation prolongée
Observée :
• En cas de déficit en cholinesterase plasmatique ou butyryl-cholinesterase ou pseudo-cholinesterase
• Congénital ou acquis
• Après mivacurium et succinylcholine
• Déficit homozygote chez les caucasiens : 1/2500
Modifications pharmacologiques
Fisher. Br J Anaesth 1999;83:58-64 22
• NN et NRSED95 Vss lié à des liquides extra-cellulaires Cl liée à du DFG besoins et durée d’action prolongée
• Enfants et adolescents ED95 Cl besoins et durée d’action plus courte
• Pour tous les patients pédiatriques Qc onset bloc maximal
Conclusions des auteurs:
• PK similaire sous anesthésie stable par N2O–fentanyl ou N2O–sevoflurane
• Sevoflurane EC50 pour inhiber T1 => effet potentialisant du sevoflurane
DA 95(mg/kg)
Anesthésique Dose intubation(mg/kg)
Vécuroniumnouveau-néNourrisson(1 mois-1 an)Enfant(1 à 12 ans)adolescent (> 13 ans)
49-
47407552
NarcotiqueHalothaneNarcotiqueHalothaneNarcotiqueNarcotique
0,07 à 0,10 (2 × DA95)0,070,10 (2 × DA95)0,10 (2,5 × DA95)0,15 (2 × DA95)0,10 (2 × DA95)
Atracuriumnouveau-né"Nourrisson(1 mois-1 an)Enfant(1 à 12 ans)adolescent (> 13 ans)
100120170163180240180
HalothaneNarcotiqueHalothaneNarcotiqueHalothaneNarcotiqueHalothane
0,40 (4 × DA95)0,50 (4 × DA95)0,40 (2,3 × DA95)0,50 (3 × DA95)0,40 (2,2 × DA95)0,50 (2 × DA95)0,40 (2,2 × DA95)
RocuroniumNourrisson(1 mois-1 an)Enfant(1 à 12 ans)
320
320400
Narcotique
HalothaneNarcotique
0,60 (2 × DA95)
0,60 (2 × DA95)0,80 (2 × DA95)
CisatracuriumEnfant(2 à 12 ans)
41 HalothaneNarcotique
0,08 (2 × DA95)0,10 (2 × DA95 adulte)
DA 95 et doses d'intubation
du mivacurium chez l’enfant
DA 95
(mg/kg)Anesthésique
Dose intubation
(mg/kg)
Nourrisson
(1 mois-1 an)
65
94
Halothane
Narcotique
0,15 (2,3 × DA 95)
0,20 (2 × DA 95)
Enfant
(1 à 12 ans)
90
106
Halothane
Narcotique
0,20 (2 × DA 95)
0,25 (2,3 × DA 95)
McCluskey A, Meakin G. Anaesthesia 1996 ; 51 : 438-41
Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation (vs. adulte)
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes
DA 95 et doses d'intubation de
la succinylcholine chez l’enfant
DA 95
(mg/kg)
Dose intubation
(mg/kg)
Nouveau-né (0 à 1 mois) 620 2 (3,2 × DA 95)
Nourrisson (1 mois-1 an) 729 2 (2,6 × DA 95)
Enfant (1 à 12 ans) 423 1 (2,3 × DA 95)
Succinylcholine en pédiatrie
• Bradycardie chez le NN et NRS
• Chez le nourrisson
précédée d’atropine 10 mg/kg ?
délai d’action < 30 secondes
• Pas de fasciculation avant 4 ans
• Possible en IM
4 mg/kg
effet en 3-4 min pour un durée de 20 min
0
20
40
60
80
100
120
Onset
(s)
Durée
(min)
Recovery
Index
(min)
Celo (1 mg/kg)
Miva (0,2 mg/kg)
Rocu (0,6 mg/kg)
Rocu (0,9 mg/kg)
Considérations spéciales concernant l’usage de la succinylcholine chez l’enfant
• Chez l’enfant l’incidence des accidents grave est plus élevée
Rosenberg et al. Anesthesiology 1992;77:1054
• La plupart des enfant avait une dystrophie musculaire silencieuse
Delphin et al. Anesth Analg 1987;66:1190-2
Gronert. Anesthesiology 2001;94:523-9
• "Package insert" pour Anectine®: “Comme il peut n’y avoir aucun signe ou symptômes pour alerter le praticien sur quels patients sont à risque, il est recommandé que l’utilisation IV de la succinylcholine chez l’enfant soit réservée pour l’intubation en urgence ou pour les cas où une protection immédiate des voies aériennes, ex: laryngospasme, intubation difficile, estomac plein , ou IM, si un abord veineux fiable n’est pas accessible.”
Goudsouzian. Anesth Analg 1995;80:207-8
30
Succinylcholine en pédiatrie
Indications Contre-indications
Avant 10 ans- Estomac plein
- Laryngospame
- Intubation difficile
ATCD d’hyperthermie maligne
Fragilité musculaire :
- Myopathie
- Myotonie
Allergie aux curares
Risque d’hyperkaliémie
- Hémiplégie (> 48 h)
- Brûlures étendues (> 48 h)
- Immobilisation prolongée
Déficit pseudocholinestérases
Après 10 ans- idem avant 10 ans
- chirurgie de courte durée
nécessitant une intubation
Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes
• Conférence de consensus de la Sfar "Indications de
la curarisation en anesthésie« :
" Chez l’enfant, la curarisation ne rend pas plus facile
l’intubation trachéale (B).
Aucune étude ne permet de dire que l'incidence des
complications liées à l'intubation trachéale soit
différente avec ou sans curare. "
• Enquête Internet de la société américaine
d’anesthésie pédiatrique …
1999
Enquête postale des membres SPA
Taux de réponse : 71%
< 1an
(%)
1-7 ans
(%)
Induction inhalatoire sans curare 38.1 43.6
Curare non nécessaire 81.5 80.8
Curares ND: durée d’action trop longue
Célocurine: rejetée
57.8 56.5
Médecin seul pour VVP induction 19.4 17.2
Accès veineux difficile 28.4 16.5
Etat des lieux sur l’utilisation
des curares chez l’enfant
Enquête postale Adarpef
• Pour l’intubation
• Induction inhalatoire
• Induction intra-veineuse
• Pour la chirurgie
Résultats
• Du 24 septembre 2008 au 5 janvier 2009
• Réponses = 330
• 174 membres de l’Adarpef (62%)
• 44% AP exclusive - 56% activité mixte
• Expérience médiane : 13,5 ans
• AP exclusive : 16 ans
• A mixte : 13 ans
• Activité médiane : 300 anesthésies / an
• AP exclusive (APEX) : 750
• AP mixte (AM) : 220
Utilisation des curares et induction inhalatoire
• 30% déclarent ne jamais utiliser de curares
• 85% déclarent en utiliser pour < 50% des cas
• NS entre APEX et AM (89% vs 82%)
Utilisation des curares et
induction intraveineuse
• 24% déclarent ne jamais utiliser de curares
• 75% déclarent en utiliser pour < 50% des cas
• NS entre AP exclusive et AM (86% vs 75%)
Quel curare ?
• Induction inhalatoire
Atracurium 40%
Cisatracurium 25%
• Induction intraveineuse
Atracurium 47%
Cisatracurium 28%
Ce qui peut peut favoriser l’utilisation
d’un curare pour l’intubation
• L’enseignement:
Oui: 17%
Parfois: 41%
• La nécessité pour la chirurgie
Oui: 51%
Curares pour la chirurgie
Type de chirurgie ?
• Cœlioscopie: 72%
• Sus-ombilicale: 71%
• Thoracique: 55%
Pourquoi ?
• Relâchement: 91%
• Insufflation: 65%
• Ventilation: 47%
Si curare jugé nécessaire pour la chirurgie => utilisation pour l’intubation dans 50%
Synthèse des résultats de
l’enquête Adarpef
• Curares peu utilisés chez l’enfant en France
> 25% déclarent ne pas curariser à l’induction
> 75-80% en utilisent dans < 50% en perop.
D’autant moins utilisés que l’enfant est jeune
Surtout benzylisoquinolines
• Principales causes de non utilisation:
1. Crainte de l’allergie
2. Doute sur l’utilité
3. Gestion de l’antagonisation
Étiologies de 100 cas d’anaphylaxie engageant le pronosticvital enregistrées par Allergo-vigilance network 2003-2004
6 %
Aucune réactiongrade IV
0
2
4
6
8
10
12
14
n
Grade I Grade II Grade III
Curare
Hypnotique
Latex
Opiacés
Colloïdes
Non-IgE
2%9%
9%
9%
4%
47%
20%
Fluo seulFluo + IVSevo seulIV seulAssociation IVAnesth locaux IVHyperK à la célocurine
0
10
20
30
40
50
60
70
% p
atie
nts
Médicaments CV Respi Equip Multiples
ASA 1-2 ASA 3-5
Aucun curare
non dépolarisant
directement impliqué
• 21 réactions anaphylactiques sur 162 551 enfants
16 due au latex [76% vs 10% chez l’adulte]
2 curares : 1 vécuronium, 1 célocurine
3 autres
• Incidence anaphylaxie chez l’enfant :
1/7741 anesthésie vs 1/6500 chez l’adulte
Curares = 1/81275 vs 1/8000 pour l’adulte
N = 76
5 semaines, 3.9 kg
Intubation vigile
Séquence rapide
Séquence rapide modifiée
L’anesthésie réduit de moitiéla durée de l’intubation
Viby–Mogensen. Acta Anaesthesiol Scand1996;40:59–74
Conditions d’intubation
Cliniquementacceptables
Non acceptables
Excellentes Bonnes Mauvaises
LaryngoscopieRelâchement de la mâchoireRésistance à la lame
RelâchéeAbsence
Pas complètementLégère
Pas relâchéeActive
Cordes vocalesPositionMouvement
AbductionAbsence
IntermédiaireBougent
FerméesSe ferment
Réaction à l’introductionMouvement des épaulesToux
AbsenceAbsence
LégerDiaphragmatique
VigoureuxSoutenue [< 10 s]
Évaluation des conditions d’intubation
Conditions d’intubation acceptables si score de chaque item 2
Items Scores1 2 3 4
Laryngoscopie Facile Acceptable Difficile Impossible
Cordes vocales Ouvertes Mobiles Se ferment Fermées
Toux Aucune Légère Modérée Sévère
Relaxation de la mâchoire
Complète Légère Raide Rigide
Mouvements des membres
Aucun Légers Modérés Sévères
Score d’Helbo-Hansen
0
20
40
60
80
100
%
acceptables excellentes
Conditions d'intubation
Propofol + Celocurine
Propofol + Alfenta
Sevoflurane (I/E = 8/4,3)
* *
0
20
40
60
80
100
%
AcceptablesExcellentes Bonnes Inacceptables Echec
Remi 1 Remi 2Remi 3 Miva 0,2
n = 112 ; ASA 1-2 ; 3-12 ans ; chirurgie ORLRandomisation en simple aveuglePropofol 3 mg/kg + Rémi 1/2/3 mg/Kg ou mivacurium
PAS [mmHg]
T0
Pre-IT
Post-IT
3 m
in post-
IT
5 m
in post-
IT
Miva ▪ Rem 1▲ Rem 2
♦ Rem 3
RCT en double insu
Inclusion: 1-24 mois ; ASA 1-2 ; sans PM
Critère principal: conditions d’intubation à 90 s
Calcul du nombre de sujets [1-b: 0.95 ; α: 0.05 ; p < 0.05]
Critères 2aires : évènements cardiorespiratoires
Conditions d’intubation sous sévoflurane chez le
nourrisson : Effets de l’adjonction de
rocuronium ou d’alfentanil
G MOURISSOUX 1, R PLAT 1, F SCHAUVLIEGE 1, B PLAUDIn press BJA 2010
*
0
20
40
60
80
100
(%)
Acceptables Non acceptables
Sévo + Placebo
Sévo + Alfentanil
Sévo + Rocuronium
** p = 0,0008 versus Sévo + Placebo
p = 0,04 versus Sévo + Alfentanil
Conditions d’intubation sous sévoflurane 8% chez l’enfant < 2 ans
NNT = 3
Évènements cardiorespiratoires
0
20
40
60
80
100
Évè
nements
(%)
Total Respiratoires Cardiovasculaires
Sévo + Placebo
Sévo + Alfentanil
Sévo + Rocuronium
* † * †
*
* p < 0.05 versus Sévo + Placebo† p < 0.05 versus Sévo + Alfentanil NNT = 3.3
Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Succinylcholine
3. Indications de la curarisation
4. Monitorage
5. Antagonistes
Monitorage de la curarisation
Pourquoi ?
• Variabilité interindividuelle pour onset, profondeur et durée du bloc
• Curarisation résiduelle en SSPI pédiatrique: 15%
• Conséquences de la curarisation résiduelle car:
• réserves en O2
• hypoxémies fréquentes en SSPI
• sensibilité aux curares des muscles pharyngés protecteurs
Tests explorant la jonction neuromusculaire
Test % récepteurs
occupés
Volume courant
Twitch simple
Train de quatre (TOF)
Tétanos 50 Hz
Capacité vitale
DBS (double burst suppression)
Tétanos 100 Hz
Force inspiratoire
Head lift test
80
75-80
75-80
70
70
60-70
50
50
50
Monitorage de la curarisation
Comment ?
• Sites
• adducteur du pouce +++
• fléchisseur du gros orteil (nourrisson ++)
• sourcilier (difficile, non validé chez le nourrisson)
• Train de quatre
• Positionnement des électrodes++
Enquête ADARPEF
Monitorage de la curarisation
• Monitorage de la curarisation à l’intubation
Curamètre: 38%
Chronomètre: 36%
Critères cliniques: 26%
• Utilisation de néostigmine => monitorage du TOF pour 88% (mode qualitatif: 75%)
• Critères cliniques de décurarisation: 10%
Particularités pédiatriques
1. Modifications pharmaco-cinétiques et dynamiques
liées à l ’âge
2. Indications de la curarisation
3. Succinylcholine
4. Monitorage (site, difficultés)
5. Antagonistes
Anticholinestérasiques
• Néostigmine = seul anticholinestérasique
utilisé en France
• Deux autres existent
• Édrophonium: délai d'action < néostigmine
• Pyridostigmine
Néostigmine: pharmacologie
• Pas de variation du VD avec l'âge
• Clairance plasmatique : NRS et enfant > adulte
• Demi-vie d'élimination
NRS (39 min) < enfant (48 min) < adulte (67 min)
Sans retentissement clinique
• Délai d'action et phase de récupération du bloc
Rapide (7 min)
Identiques du NRS à l'âge adulte
Fisher DM et al. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants and children. Anesthesiology 1983 ; 50 : 220-5
Néostigmine: posologie
• Besoins en néostigmine : enfant < adulte
• Liés à des différences au niveau de la jonction neuromusculaire de ;
activité enzymatique
réserves en acétylcholine
nombre de récepteurs
• Efficacité de 30 mg/kg de néostigmine chez enfant/NRS = 40 mg/kg chez l'adulte
Fisher DM et al. The neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants and children. Anesthesiology 1983 ; 50 : 220-5
• 80 adultes et 80 enfants
• Anesthésiés par propofol/fentanyl/N2O
• Randomisés
pour rocuronium (0.45 mg/kg) vs vecuronium (0.075 mg/kg)
et pour neostigmine 0 vs neostigmine (0.07 mg/kg)
• Neostigmine donnée :
5 min après le curare ou
après récupération de 1%, 10%, ou 25% de T1
0
10
20
30
40
50
Temps
(min)
Récup
spontanée
Néostigmine
à 5 min
Néostigmine
à T1-1%
Néostigmine
à T1-10%
Néostigmine
à T1-25%
Vécuronium (0.075 mg/kg) chez l'enfant
TOF 0.7 TOF 0.9
0
10
20
30
40
Temps
(min)
Récup
spontanée
Néostigmine
à 5 min
Néostigmine
à T1-1%
Néostigmine
à T1-10%
Néostigmine
à T1-25%
Rocuronium (0.45 mg/kg) chez l'enfant
TOF 0.7 TOF 0.9
Décurarisation pharmacologique
• Systématique si curarisation résiduelle
• Néostigmine
2 réponses au Td4 : 30 mg/kg
T4/T1 > 20% : 15 mg/kg
• Atropine : 15 mg/kg ou moins
• CI : myotonie de Steinert
Sugammadex (Bridion®)chez l’enfant
AMM en Europe
• Population Pédiatrique
• Uniquement après rocuronium
• Pour un bloc modéré : récupération T2
• Posologie : 2 mg/kg
78
• Rocuronium 0.6 mg/kg • Randomisation à la réapparition de T2 :
sugammadex (0.5, 1.0, 2.0, ou 4.0 mg/kg) vs placebo
Délai de r
écu
péra
tion
de
T4/T
1à 0
.9 (min)
(n=2)Placebo
(n=2)0.5
(n=2)1.0
(n=1)2.0
(n=1)4.0
35.0
25.0
30.0
10.0
15.0
20.0
5.0
0.0
Sugammadex (mg/kg)
Sugammadex chez le nourrisson
Efficacité – en résumé
• Pour l’enfant et l’adolescent une relation dose-réponse a été trouvée
• Chez le NRS
le délai moyen de récupération de T4/T1 à 0.9 diminue après doses croissantes de sugammadex
aucune relation dose-réponse (effectif trop petit)
• Dose de 2 mg/kg
81
Sécurité – en résumé
Les données indiquent que
• Sugammadex est bien toléré chez l’enfant
• 2 événement indésirables graves rapportés (1 NRS et 1 enfant) mais NON liés au sugammadex
• Dans l’unique étude pédiatrique: 8 NRS, 24 enfants et 31 adolescents inclus !
• Pour un cardiologue indépendant : aucune association entre sugammadex et une prolongation de QT/QTc à des doses allant jusqu’à 4 mg/kg
82
Agent Dose (mg/kg)
Onset Durée Effets cardio-vasculaire
Considérationsspéciales
Atracuriun 500 Intermédiaire Intermédiaire Hypotension rare Érythème modéré fréquent
Cis atracuriun 80-200
Lent –intermédiaire
Intermédiaire Absent -
Mivacurium 250-400
Intermédiaire Courte Hypotension rare Érythème modéré fréquent
Vécuronium 100-400
Intermédiaire Intermédiaire (long si >
150 mg/kg)
Absent -
Rapacuronium 1500-3000
Rapide Courte - intermédiaire Minime Disponible après 1999
Rocuronium 500-1200
Rapide Intermédiaire Discrète élévation de FC
Pancuronium 100 Intermédiaire Longue Tachycardie, hypertensionoccasionnelle
Effet prolongési I rénale
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