Prise en charge du myélome multiple - armoris.bzh · RR Amylose AL 50 SMM 1% par an RR Myélome 25...

Prise en charge du myélome multiple

Pr Olivier DecauxService de Médecine Interne

Service d’Hématoloie Clinique

Rennes

3 avril 2018

Service de Médecine Interne polyvalenteCHU de Rennes

549 patients hospitalisés entre mai 2006 et avril 2007

ELP systématique à l’entrée

Age moyen 75, 7 ans (19-102 ans)

49% des patients > 80 ans

133 pics (24,2 %)

20 gammapathies monoclonales connues

6 hémopathies malignes

107 (20,5 %) pics de découverte fortuite

Prise en charge du myélome multiple

- Critères diagnostiques

- Traitement

- Evaluation de la réponse

- Facteurs pronostiques

Prise en charge du myélome multiple

- Critères diagnostiques

Ig G et Ig A

Myélome multiple

Infiltration médullaire

Insuffisance rénale

Anémie

Cytopénie

Protéine monoclonale

Tubule proximal

Anse de Henle

Tubule Collecteur

Tubule distal

Glomérule

Capsule de Bowman

Chaine légère

Capillaire péritubulaire

Tamm-

Horsfall

Tubule proximal

Anse de Henle

Tubule Collecteur

Tubule distal

Glomérule

Capsule de Bowman

Capillaire péritubulaire

Tubulopathie

myélomateuse =

néphropathie à cylindres

myélomateux

Ig G et Ig A

Myélome multiple

Infiltration médullaire

Syndrome « tumoral »

Insuffisance rénale

Atteinte osseuse Hypercalcémie

Lésions lytiques / ostéoporose

Fractures pathologiques

Complications ostéo-neurologiques

Anémie

Cytopénie

Protéine monoclonale

Ig G et Ig A

Myélome multiple

Infiltration médullaire

Hypogammaglobulinémie

Syndrome « tumoral »

Insuffisance rénale

Amylose

Atteinte osseuse Hypercalcémie

Lésions lytiques / ostéoporose

Fractures pathologiques

Complications ostéo-neurologiques

Anémie

Cytopénie

Infections

Protéine monoclonale

Myélome Multiple / Critères diagnostiques(International Myeloma Working Group, 2003)

Myélome Multiple / Critères diagnostiques(International Myeloma Working Group, 2003)

1. Présence d’une protéine monoclonale sanguine ou urinaire

2. Plasmocytose médullaire > 10%

3. Présence d’au moins un des critères suivants

- anémie (Hb < 2 g/dL / N ou < 10g/dL)

- calcémie (> 0,25 mmol/L /N ou > 2,75 mmol/L)

- atteinte osseuse

- insuffisance rénale (créat. > 20 mg/L ou 173 mmol/L)

- hyperviscosité symptomatique

- amylose

- infections bactériennes récurrentes (>2 en 12 mois)

Myélome Multiple / Critères diagnostiques(International Myeloma Working Group, 2003)

- anémie (Hb < 2 g/dL / N ou < 10g/dL)

- calcémie (> 0,25 mmol/L /N ou > 2,75 mmol/L)

- atteinte osseuse

- insuffisance rénale (créat. > 20 mg/L ou 173 mmol/L)

- hyperviscosité symptomatique

- amylose

- infections bactériennes récurrentes (>2 en 12 mois)

1. Présence d’une protéine monoclonale sanguine ou urinaire

2. Plasmocytose médullaire > 10%

3. Présence d’au moins un des critères suivants

C HyperCalcémie

R Insuffisance Rénale

A Anémie

B Lésions Osseuses (Bones)

C HyperCalcémie

R Insuffisance Rénale

A Anémie

B Lésions Osseuses (Bones)

MGUSMyélome indolent

(SMM)Myélome multiple

< 30 g/l > 30 g/l Pas de valeur seuil

et ou

< 10% > 10% > 10%

- - +

276 patients

1384 patients

10% par an

RR Myélome 522

RR Amylose AL 50

SMM

1% par an

RR Myélome 25

RR Waldenström 46

RR Amylose AL 8,4

MGUS

C HyperCalcémie

R Insuffisance Rénale

A Anémie

B Lésions Osseuses (Bones)

MGUSMyélome indolent

(SMM)Myélome multiple

< 30 g/l > 30 g/l Pas de valeur seuil

et ou

< 10% > 10% > 10%

- - +

276 patients

10% par an

RR Myélome 522

SMM

655 patients

Plasmocytose médullaire ≥ 60%21 patients (3,2%)

95% progression à 2 ans

586 patients

RKL > 100 - 90 patients (15%)

TTP 15 vs 55 mois

149 patients - IRM corps entier23 patients (15%) > 1 lésion focale

Temps jusqu’à progression vers un myélome multiple

21 mois

NR

47 pts (76%)

13 pts (23%)

Survie globale Depuis l’inclusion

Plasmocytose médullaire clonale > 10%

ou plasmocytome prouvé histologiquement

Présence d’au moins un des critères suivants

- hypercalcémie (> 0,25 mmol/L /N ou > 2,75 mmol/L)

- insuffisance rénale (créat. > 177 mmol/L ou Cl créat < 40 ml/min)

- anémie (Hb < 2 g/dL / N ou < 10g/dL)

- ≥ 1 lésion ostéolytique – radiographies, TDM, TEP

- Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60%

- Rapport κ/λ ou λ/κ > 100 (et concentrtaion ≥ 100 mg/l)

- > 1 lésions focales IRM (≥ 5 mm)

CR

AB

N

OU

VEA

UX

C

RIT

ERES

COMPOSANT MONOCLONAL SERIQUE OU URINAIRE ?

N’EST PLUS UN CRITERE DIAGNOSTIC

MYELOME SECRETANT VS NON SECRETANT

RADIO TDM FAIBLE DOSETEP

IgG ou IgA monoclonale ≥ 30 g/l

ou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24h

ou plasmocytose médullaire clonale 10-60%

Absence de critères de myélome multiple (CRAB / nouveaux critères)

Prise en charge du myélome multiple

- Traitement

Autogreffe

« Nouveaux » traitements

Amélioration soins de

support

« Nouveaux » Médicaments du Myélome

Inhibiteurs du protéasome

Bortezomib ---- voie sous cutanée

Immunomodulateurs

Thalidomide

Lenalidomide ---- voie orale

Pomalidomide

< 65 ans(éligible traitement intensif)

Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome

Patients éligibles pour traitement intensif (< 65 ans)

AUTOGREFFE Bénéfice en survie globale

CHIMIOTHERAPIE STANDARD

Confirmation de la place de l’autogreffe en 1ère ligne IFM DFCI 2009 Trial

INDUCTION 3 VRD

CONSOLIDATION 5 VRD

CONSOLIDATION 2

VRD

ENTRETIEN – 1 an

Autogreffe à la rechute

Autogreffe

700 patients < 66y, nouveau diagnostic de myélome

Survie sans progression

P<0.001

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Patie

nts

(%)

350 296 228 128 24no HDT350 309 261 153 27HDT

N at risk

0 12 24 36 48

Months of follow-up

HDT

no HDT

Autogreffe

Pas d’autogreffe

Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome

< 65 ans(éligible traitement intensif)

1. Traitement d’induction

Velcade – Thalidomide - Dexamethasone

(3-4 cures)

2. Autogreffe

3. Traitement de consolidation

4. Maintenance (Lenalidomide)

> 65 ans (non éligible traitement intensif)

Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome

Melphalan – Prednisone - 1969(Alexanian)

Melphalan 0,25 mg/kg/jour J1-J4

Prednisone 2 mg/kg/jour J1-J4

Voie orale

Toutes les 6 semaines

Patients non éligibles pour traitement intensif (> 65 ans)

MP

Patients non éligibles pour traitement intensif (> 65 ans)

MP+

Bortezomib

MP+

Thalidomide

MP

<

<

MPLenalidomide

Dexamethasone<

??

Stratégies thérapeutiques actuelles du myélome

• MPT

• MPV

• RD

> 65 ans (non éligible traitement intensif)

< 65 ans(éligible traitement intensif)

1. Traitement d’induction

2. Autogreffe

3. Traitement de consolidation

4. Maintenance

Inclusion dans des protocoles thérapeutiques

- Inhibiteurs des histones désacétylases- Panobinostat (voie orale)

- Inhibiteurs du protéasome- Carfilzomib (IV)- Ixazomib (voie orale)

- Anticorps monoclonaux- Elotuzumab (IV)- Daratumumab (IV)

Nouveaux traitements du myélome multiplerécemment approuvés par la FDA et l’EMA

- Inhibiteurs des histones désacétylases- Panobinostat (voie orale)

- Inhibiteurs du protéasome- Carfilzomib (IV)- Ixazomib (voie orale)

- Anticorps monoclonaux- Elotuzumab (IV)- Daratumumab (IV)

Nouveaux traitements du myélome multiplerécemment approuvés par la FDA et l’EMA

SURVIE GLOBALE

SURVIE GLOBALE

- Inhibiteurs des histones désacétylases- Panobinostat (voie orale)

- Inhibiteurs du protéasome- Carfilzomib (IV)- Ixazomib (voie orale)

- Anticorps monoclonaux- Elotuzumab (IV)- Daratumumab (IV)

Nouveaux traitements du myélome multiplerécemment approuvés par la FDA et l’EMA

Daratumumab: Mechanism d’Action

1. Lammerts van Bueren J, et al. Blood. 2014;124:Abstract 3474.

2. Jansen JMH, et al. Blood. 2012;120:Abstract 2974.

3. de Weers M, et al. J Immunol. 2011;186:1840-8.

4. Overdijk MB, et al. MAbs. 2015;7:311-21.

5. Krejcik J, et al. Blood. 2016. Epub ahead of print.

45

*KM estimate; HR, hazard ratio. 7

Com

po

sant

mon

oclo

nal (g

/L)

20

50

Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne

Pla

teau

de

rém

issio

n

Traitement de 3ème ou 4ème ligne

1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute

réfractaire

Temps

3ème rechute

Com

po

sant

mon

oclo

nal (g

/L)

20

50

100

Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne

Pla

teau

de

rém

issio

n

Pomalidomide - Dexamethasone

Bortezomib

Lenalidomide

Autres

Traitement de 3ème ou 4ème ligne

1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute

réfractaire

Temps

3ème rechute

ou

Bortezomib

et/ou

Thalidomide/

Lenalidomide

HIER

Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone

Daratumumab

Com

po

sant

mon

oclo

nal (g

/L)

20

50

100

Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne

Thérapie de 3e ligne

Pla

teau

de

rém

issio

n

Pomalidomide - Dexamethasone

Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone

Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone

Daratumumab

Bortezomib

Lenalidomide

Autres

Traitement de 3ème ou 4ème ligne

1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute

réfractaire

Temps

3ème rechute

ou

Bortezomib

et/ou

Thalidomide/

Lenalidomide

Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone

Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone

AUJOURD’HUI

Com

po

sant

mon

oclo

nal (g

/L)

20

50

100

Traitement de 1ère ligne Traitement de 2àme ligne

Thérapie de 3e ligne

Pla

teau

de

rém

issio

n

Pomalidomide - Dexamethasone

Carfilzomib – Revlimid - Dexamethasone

Panobinostat – Bortezomib - Dexamethasone

Daratumumab

Bortezomib

Lenalidomide

Autres

Traitement de 3ème ou 4ème ligne

1ère ligne 1ère rechute 2ème rechute Rechute

réfractaire

Temps

3ème rechute

ou

Bortezomib

et/ou

Thalidomide/

Lenalidomide

Elotuzumab – Revlimid - Dexamethasone

Ixazomib – Revlimid - Dexamethasone

Daratumumab

+ inhibiteur du protéasome

Daratumumab

+ Imids

DEMAIN

Prise en charge du myélome multiple

- Evaluation de la réponse

Plasmocytose médullaire

LA MISE EN EVIDENCE D’UN INFILTRAT

MEDULLAIRE PLASMOCYTAIRE EST

INDISPENSABLE POUR LE DIAGNOSTIC

Mais le myélogramme peut difficilement être utilisé

pour le suivi des patients

– Prélèvements douloureux

– Répartition hétérogène des plasmocytes

– Myélome à immunoglobuline intacte 77%

– Myélome à chaînes légères 20%

– Myélome non sécrétant 3%

Electrophorèse des protides sériques

Dosage pondéral des immunoglobulines

• Ne dois pas être utilisé pour le suivi

• Son seul intérêt est de rechercher une

hypogammaglobulinémie associée

Si mesure immunoglobuline impossible par électrophorèse:

Ne pas alterner évaluation par ELP et par

dosage pondéral

Immunofixation / Immunotypage

• Confirmation caractère monoclonal

• Caractérisation de l’isotype du composant monoclonal

Ne permettent pas la quantification de la

protéine monoclonale

Dosages urinaires (protéinurie 24 heures / électrophorèse / immunofixation)

• Problèmes de recueil

• Quantification de la bande correspondant aux

chaînes légères difficile

• Métabolisme des chaînes légères

Anse de Henle

Tubule Collecteur

Tubule distal

Glomérule

Capsule de Bowman

Chaine légère

Capillaire péritubulaire

Tubule proximal

Réabsorption

10 – 30 g/jour

Élimination

des CLL

5 – 10 mg/jour

dans l’urine

EVALUATION REPONSE

NOTION DE MALADIE MESURABLE

Immunoglobuline monoclonale sérique ≥ 10 g/l

Immunoglobuline monoclonale urinaires ≥ 200 mg/24h

Taux de chaînes légères libres sériques ≥ 100 mg/l

(si ratio K/L anormal)

Les critères de réponse ne sont applicables que

chez les patients qui ont une maladie mesurable

EVALUATION REPONSE

CRITERES DE REPONSE

Critères de

réponse IMWG

MM à immunoglobuline

intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant

≈80% ≈20% <3%

Critère biologique de

suivi de la réponse

Electrophorèse protides

sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL

Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l

RC stricteCritères de RC

+ CLL –

+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires

RCELP-

IF-

< 5% plasmocytes médullaires

IF-

TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j

RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL

EVALUATION REPONSE

CRITERES DE REPONSE

Critères de

réponse IMWG

MM à immunoglobuline

intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant

≈80% ≈20% <3%

Critère biologique de

suivi de la réponse

Electrophorèse protides

sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL

Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l

RC stricteCritères de RC

+ CLL –

+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires

RCELP-

IF-

< 5% plasmocytes médullaires

IF-

TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j

RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL

EVALUATION REPONSE

CRITERES DE REPONSE

Critères de

réponse IMWG

MM à immunoglobuline

intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant

≈80% ≈20% <3%

Critère biologique de

suivi de la réponse

Electrophorèse protides

sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL

Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l

RC stricteCritères de RC

+ CLL –

+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires

RCELP-

IF-

< 5% plasmocytes médullaires

IF-

TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j

RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL

EVALUATION REPONSE

CRITERES DE REPONSE

Critères de

réponse IMWG

MM à immunoglobuline

intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant

≈80% ≈20% <3%

Critère biologique de

suivi de la réponse

Electrophorèse protides

sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL

Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l

RC stricteCritères de RC

+ CLL –

+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires

RCELP-

IF-

< 5% plasmocytes médullaires

IF-

TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j

RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL

EVALUATION REPONSE

CRITERES DE REPONSE

Critères de

réponse IMWG

MM à immunoglobuline

intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant

≈80% ≈20% <3%

Critère biologique de

suivi de la réponse

Electrophorèse protides

sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL

Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l

RC stricteCritères de RC

+ CLL –

+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires

RCELP-

IF-

< 5% plasmocytes médullaires

IF-

TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j

RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL

Les critères de réponse basés sur le taux de

chaînes légères ne sont applicables que chez les

patients qui n’ont pas d’immunoglobuline sérique

ou urinaire mesurable

L’immunotypage ne doit pas être utilisé pour

évaluer la RC

Critères de

réponse IMWG

MM à immunoglobuline

intacte MM à chaines légères MM oligo sécrétant

≈80% ≈20% <3%

Critère biologique de

suivi de la réponse

Electrophorèse protides

sériques (pic)Protéinurie 24 heures Dosage CLL

Maladie quantifiable Pic > 10 g/l Protéinurie > 200 mg/j CLL > 100 mg/l

RC stricteCritères de RC

+ CLL –

+ Pas de plasmocytes monoclonaux médullaires

RCELP-

IF-

< 5% plasmocytes médullaires

IF-

TBRP Diminution > 90% < 100 mg/j

RP Diminution > 50% Diminution 90% ou < 200 mg/jour Diminution 50% dCLL

INTERFERENCE DU DARATUMUMAB AVEC L’EVALUATION DE LA REPONSE BIOCHIMIQUE AU

COURS DU MYELOME MULTIPLE

CA de l’IFM du 9/11/2017

Prise en charge du myélome multiple

- Evaluation de la réponse- MRD

P-value : p=0.004

MRD negativeMRD negative

MRD positive

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Patie

nts

with

out

pro

gre

ssio

n (

%)

78 78(0) 78(0) 78(0) 74(4) 58(14) 33(10) 13(7) 2(2)MRD positive

232 232(0) 231(0) 231(0) 218(5) 177(26) 115(14) 55(11) 18(3)MRD neg (FiSH)

N at risk(events)

06

1218

2430

3642

48

Months since randomization

MRD at post-maintenanceby FCM

P-value (trend) : p<0.0001

<10-6

[10-6;10-5[[10-5;10-4[

>=10-4

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Patie

nts

with

out

pro

gre

ssio

n (

%)

40 40(0) 40(0) 40(0) 33(6) 23(9) 15(6) 4(4) 2(1)[10-4;10

-3[

23 23(0) 23(0) 23(0) 22(1) 19(3) 14(2) 3(5) 2(0)[10-5;10

-4[

29 29(0) 29(0) 29(0) 28(0) 22(5) 16(3) 4(4) 1(1)[10-6;10

-5[

86 86(0) 86(0) 86(0) 86(0) 77(5) 61(3) 36(5) 10(0)<10-6

N at risk(events)

06

1218

2430

3642

48

Months since randomization

MRD at post-maintenance

P-value : p<0.0001

Negative (<10-6)

PositivePositive

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Patie

nts

with

out

pro

gre

ssio

n (

%)

51 51(0) 51(0) 51(0) 47(3) 36(9) 26(5) 6(9) 3(0)MRD positive

80 80(0) 80(0) 80(0) 80(0) 73(3) 57(3) 33(5) 9(0)MRD neg (<10-6)

N at risk(events)

06

1218

2430

3642

48

Months since randomization

MRD at post-maintenancein CR patients

375 CR/sCR, only 131 MRD

83%

30%

Impact of treatment arm?PFS

P<0.001

0

25

50

75

100P

atie

nts

(%

)

40 39 34 31 17 1negative MRD_RVD50 47 43 38 23 4negative MRD_Transp66 51 38 21 11 2positive MRD-RVD68 62 49 35 15 1positive MRD-Transplant

N at risk

0 12 24 36 48 60

Time since MRD assessment

positive MRD-Transplant

positive MRD-RVD

negative MRD_Transp

negative MRD_RVD

Prise en charge du myélome multiple

- Facteurs pronostiques

Autogreffe

Nouveaux traitements

Amélioration soins de

support

Hétérogénéité du myélome multiple

• ISS

• LDH

• Adverse FISH*

t(4;14)

del17p

t(14;16)

R-ISS

R-ISS ET SURVIE GLOBALE EN FONCTION DU TRAITEMENT

Antonio Palumbo et al. JCO 2015;33:2863-2869

NON ELIGIBLES AUTOGREFFE AUTOGREFFE

IMIDS INHIBITEURS PROTEASOME

• Impact pronostique des anomalies suivantes– t(4;14)

– t(14;16)

– t(14;20)

– Del17p

– Gain 1q

– Caryotype non hyperdiploide

• EN PRATIQUE (quels facteurs pronostiques?)

– FISH – au moins t(4;14) et del17p

– LDH

– ISS

• 3 essais espagnols – 609 patients

• Évaluation MRD 9 mois après inclusion

OS

Nécessaire dialogue cliniciens - biologistes

• Anomalies dont la signification clinique n’est pas clairement établie

• Commentaires standardisés difficilement compréhensibles

Consultations et/ou des examens inutiles.

• Prise en compte antériorités (pic déjà connu,…)

Consultations et/ou examens inutiles.

• Intégration du pic indispensable pour suivre précisément l’évolution

sous traitement.

• Confrontation entre les données cliniques et les

résultats biologiques.