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Amylose Cardiaque, une pathologie
méconnue mais fréquente
www.reseau- amylose-chu-mondor.fr
IMRB, U955
AMYLOIDOSIS MONDOR NETWORK
Pr Thibaud DAMY
RESEAU AMYLOSE MONDOR Unité insuffisance cardiaque et transplantation
Service de cardiologie
CHU Mondor
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Echocardiographie: femme 82 ans.
FEVG : 35%; Q
card : 3,7l/min
SIV : 29mm; PP: 22
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Echocardiographie
E/A : 3,1
2D Strain VG : -7.5%
VD : 9,2mm
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« C'est par ses branches que
l'arbre révèle ses racines. »
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• Cardiopathie hypertensive?
• IC à FEVG préservée
• CMH sarcomérique
• Autres causes…
• Quel bilan?
• Quel traitement?
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P Elliot, Eur Heart J, 2008
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Genetic and sarcomeric etiology
(Myosin binding protein C)
(Beta myosin heavy chain)
(Troponin T)
HCM: Aetiological heterogeneity
Guidelines CMH EHJ 2014
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Classification CMH
• Familial
– Sarcomeric protein mutations
– Mitochondrial cytopathies
– Familial unknown gene
– Familial amyloid
– Glycogen storage disease
– Lysosomal storage disease
• Non-familial
– AL Amyloid
– Senile Amyloid (prealbumin)
– Athletic training.
• DIFFERENCIAL DIAGNOSTIC:
– Hypertensive cardiopathy, Valvular disease…
Cardiopathies Infiltratives
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Pourquoi faire le diagnostic étiologique?
Evolution et traitement
CMH sarcomérique Amylose Fabry
Fréquence en cas d’Hypertrophie
AL TTR senile TTR héréditaire
4/450 : 1%
Pronostic Long terme, court terme si mort subite
Court terme (AL)+++ Long terme
Traitement spécifique
Non OUI OUI
Traitement non spécifique
BB, Vérapamil DAI
Diurétique,Anticoagulant(+/-), PM/DAI BB: Contre indiqué
Diurétique PM/DAI
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Amylose : Définition
Dépôts de SA Extracellulaire Homogène, éosinophile Marqués au rouge congo Protéines fibrillaires attachées
entre elle par le Serum Amyloid P component
~20 Précurseurs protéiques connus riches en feuillets
Anomalies de structure secondaire ↓↓solubilité
Merlini, NEJM 2003
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Classification des amyloses
ACQUISES HEREDITAIRES
AL
AA
SENILE : WT-TTR •Transthyrétine mutée : mTTR
•Fibrinogène
•Gelsoline
•ApoA1
•ApoA2
•Lysozyme
•Cystatin C…
•Transthyrétine sauvage
•Maladies inflammatoires
•Chaînes légères
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De la gammapathie à l’amylose…
2 3 5 7 %
Prevalence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
RA. Kyle et al New Engl J Med 2006
Région caractérisant le type d’Ig:
G, A, M, D ou E
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Amylose AL
• Population monoclonale de LB synthétisant une chaîne légère.
•Gammapathie monoclonale à chaînes légères ou myélome
•Atteinte disséminée ou cardiaque isolée ou Sanguin
•Diagnostic:
•Sang:
– Electrophorèse, immunoelectrophorèse
– Dosage des chaînes libres ++++ : Kappa et lambda
• Urines :
– Protéinurie de Bence Jones.
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Immunobiologie
Electrophorèse Normale
Gammaglobulines: 7,2 g/L
Alb 1 2 1 2
Immunofixation:
Normale
= 28,9 mg/L
= 22,1 mg/L
Ratio = 1,31
Absence de CLL monoclonale
(Bence-Jones)
Dosage des CLL: Normal
SA
NG
U
RIN
E
Protéinurie
Normale (0,07 g/24h)
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AMYLOSE AL, AU STADE d’IC:
6 mois de survie sans chimiothérapie…
Urgence diagnostique et thérapeutique!!
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Transthyrétine (TTR)
• Sites de synthèse
– Foie (95%), plexus choroïdes, rétine
• Tétramère (55 kDa)
– Transporte thyroxine et rétinol (RBP)
Bulawa et al PNAS, 2012
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Amylose TTR héréditaire (FAP)
• Gène de la transthyrétine (Chromosome 18; 4 exons).
• Autosomique dominant
• Séquençage génétique
• >100 mutations
M Goossens, P Fannen, B Costes - Génétique
Réseau amylose CHU Henri Mondor
Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013
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Amylose TTR Héréditaire
Cœur
Organe atteint
Initialement
Population
Hypertrophie,
dépôts
Hypertrophie+++
Neuropathie
« neuropathie »,
Hypertrophie tardive…
Cœur++++ puis
nerf Coeur
Nerf+++
Sporadiques Africain
(4% afro-américain)
Portugais
Autres mutations Val122Ile
Val30Met
Age 30-40 50-70 40-80
Evolution IC – Mort subite -
Tétraplégie
IC – Mort subite Décès en 10 ans
de tétraplégie
Mothy D, Damy T, ACVD 2013
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AMYLO-STUDY
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01623245
• Objective : Systematic screening of TTR mutations within the MHC
• Inclusion Criteria: Patients with cardiomyopathy defined by an ultrasound thickness of the left
ventricle >= 13 mm if familial form or >= 15 mm if sporadic form.
• Exclusion Criteria: Patients with a diagnosis of cardiomyopathy already determined or related
already diagnosed.
Significant aortic stenosis (≤ 1 cm ²)
• Genetic testing : transthyretin
Avec le soutien
institutionnel
Recruitment completed : 301 patients!
5.7% (n=17)de patients avec mutation génétique
5% (n=15) de patients avec amylose cardiaque
héréditaire.
Tous plus de 55 ans… 7.5%... : ESC LONDON
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Amylose systémique sénile
• Transthyrétine non mutée
• 25% >85 ans (séries autopsiques)
• Homme âgé (98%) :
• Fréquence sous estimée+++
• Source : Transthyrétine sauvage (foie)
• Organe : Cœur, Canal carpien, canal lombaire…
• Diagnostic difficile à affirmer en l’absence de preuve
histologique (biopsie myocardique : problème éthique).
•Intérêt de la scintigraphie technétium DPD/
HMDP+++
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Prevalence of WT-TTR in HF-PEF
• Inclusion criteria :
– HFPEF (LVEF>50%)
– ≥60yrs old
– IVST ≥ 12mm
• Results :
– 122 patients (61% women)
– Mean age: 83+/-9yrs
– NTproBNP: 4067pg/L (1471-9885)
Gonzales Lopez E, ESC 2014
17% with intense 99TC-DPD scan uptake (15 patients)
→ 99TcDPD Scintigraphy
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AMYLOSE TTR SENILE =
MALADIE D’ALZEIHMER CARDIAQUE
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Important variables implicated in ATTR clinical features
Age TTR-mutation
Gender Ethnicity
Black
Portuguese / Swedish / Japanese
« Non endemic » ethnicity
Men / Women
Dungu J et al, Heart 2012
Ando Y, Orphanet journal of Rare Diseases 2013 Ruberg F, and Berk J, Circulation 2012
Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013
Need to adapt the cardiological assessment
HCM HFPEF
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Prevalence estimée des amyloses/ CMH
CMH avec IC+ >50ans
AMYLOSE TTR
Héréditaire
7.5%
AMYLOSE TTR
Sénile
17%
AMYLOSE AL
?10%
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Atteintes cardiaques de l’amylose
• Atteinte globale du cœur avec dépôts au sein de : Interstitium et Nerf
• Variable en fonction de la cause+++
– Musculaire :
• Biventriculaire : restriction, hypertrophie VD et VG
• Bi-atriale (trouble du rythme).
– Valvulaire : épaississement / Rétractions. (RA,IM,IT)
– Faisceau « électrique » : BAV, SNA : dysautonomie.
– Vasculaire : Ischémie
– Péricarde : tamponnade
– Thrombogène+++ OD : EP; OG: AVC
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Manifestations cardiologiques
• Signes d’insuffisance cardiaque : Cardiopathie restrictive
– Dyspnée, OMI, TJ, RHJ
• Troubles conductifs : BAV
– Malaise, Syncope.
• Troubles rythmiques : Fibrillation atriale
• Anomalie ECG: microvoltage, BAV1, pseudo-Q
• Embolies artérielles ou veineuses
• Epanchement péricardique (récidivant)
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Manifestations extra-cardiaques des amyloses
• Neuropathie périphérique,
• Dysautonomie
• Ecchymose périorbitaire
• Sd du Canal carpien
• Canal lombaire étroit
• Néphropathie : Sd Néphrotique
• Macroglossie
• Aspect pseudo-athlétique
• ,
Damy, CHU Mondor
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AL
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Red Flags
General Initial Diagnosis Approach
SCINTI OS
ECHO
IRM
AMYLOSE, FABRY
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Examens complémentaires cardiologiques
• Biomarqueurs : NTproBNP et troponine : élevés.
• ECG: microvoltage, Pseudo Onde Q, BAV1
• Echo coeur : STRAIN+++
• IRM : réhaussement, T1 mappin
• Scintigraphie osseuse: fixation cardiaque (score ≥2 =TTR)
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Echocardiographie : Diagnostic
Sanjay M. Banypersad J Am Heart Assoc. 2012
Velazquez-Cecena Tex Heart Inst J. 2009
Morner S, J Intern Med. 2005
• Hypertrophie biventriculaire (concentrique> asymétrique)
• Aspect hyperéchogène/scintillant
• Epaississement du septum interauriculaire
• Epaississement des feuillets valvulaires
• Dilatation des oreillettes modérée
• Epanchement péricardique
• E/A : Normal; E/A<1 ou restrictif (tardif)
• FEVG conservée
– Mais STRAIN GLOBAL↑↑ basal >> apical+++
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Damy et al, submitted
Clinical, Electrocardiographic, and Echocardiographic Clues to the
Diagnosis of TTR-related Cardiomyopathy: An Insight Through a
Worldwide Registry – Report from the Transthyretin Amyloidosis
Outcome Survey (THAOS)
Prevalence of signs class in patients with moderate to severe IVST hypertrophy
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2D strain et amylose
Phelan et al, Heart 2012
AMYLOSE CARDIAQUE
CMH ASYMETRIQUE STENOSE AORTIQUE
Relative Apical
LS =
Apical LS
Basal LS + Mid LS Si >1 = Amylose
Se : 93% Sp: 82%.
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Corrélation dépôts amyloïdes et strain chez les patients transplantés
0
20
40
60
80
-20 -15 -10 -5 0
Strain (%)
Am
ylo
i d
ep
osi
ts (
% o
f to
tal
are
a)
Patient 2 (Homozygous Ile122 ), R² = 0,60
Patient 3, (AL), R² = 0,69
Patient 1 (AL), R² = 0,31
Ternacle J, JACC CardioVasc Imaging, in press 2015
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IRM myocardique et amylose
• Epaisseurs pariétales et valvulaires, péricarde
• T1 – injection gadolinium :
• Réhaussement tardif (gadolinium) : VG, VD, OD, OG
• Impossibilité de régler le temps d'inversion (TI) correctement pour discriminer le myocarde du pool sanguin.
Focal Diffus Sous endocardique
DeuxJF, Damy T, Amyloid 2014
Réhaussement tardif
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Galat A, Amyloid, In press 2015
99mT HMDP scintigraphy pour le diagnostic étiologique des amyloses cardiaques
AL m-TTR wt-TTR
HR
/WB
R
rati
o
0
2,00
4,00
6,00
Other
cardiopathy
P = 0,001
P = 0.0001
La scintigraphie osseuse permet de faire le diagnostic
d’amylose à transthyrétine
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Investigations to affirm the aetiology
• Cardiac Magnetic Resonance Imaging
• Nuclear scintigraphy
• Endomyocardial biopsy
• Genetic testing
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AMYLOSE ET DIAGNOSTIC
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Diagnostic
Maladie de Fabry Amylose AL
Activité alpha-galactosidase Test génétique (GLA)
EPP, Immunofixation. Dosage chaines légères libres Protéinurie de Bence Jones Confirmation anatomopathologique : Rouge Congo positif Immunomarquage pour la CCL
Amylose TTR héréditaire Amylose TTR sénile
Mutation génétique dans le gène TTR Confirmation anatomopathologique : Rouge Congo positif Immunomarquage pour laTTR
Absence de mutation génétique dans le gène TTR Confirmation anatomopathologique : Rouge Congo positif Immunomarquage pour laTTR
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Genetic testing : TTR FAC Identification of the TTR Mutation
Intron1 Intron2 Intron3
1 2 3 4 5’ 3’
Nucleotide substituion
AAT GTG GCC GTG CAT GTG TTC Val30
AAT GTG GCC ATG CAT GTG TTC Met30
TTR diagnosis : Biopsy Extra-cardiac
Cardiac
TTR amyloidosis diagnosis
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BGSA amylose AL lambda
Dr D. Desvaux - Journée Amylose Mondor 07/12/2013
Biopsie des glandes salivaires (BGSA)
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Une biopsie extracardiaque négative
n’élimine pas le diagnostic
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Biopsie endomyocardique
Amylose cardiaque TTR +
Dr D. Desvaux - Journée Amylose Mondor 07/12/2013
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AMYLOSE : TRAITEMENT!!! -CAUSE: -CONSEQUENCES
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Prise en charge cardiologique des amyloses
• Cardiopathie restrictive sans dysfonction VG
– Diurétique (lasilix)
– IEC? (dysautonomie)
• Cardiopathie avec dysfonction VG
– Diurétique
– IEC ! (dysautonomie)
– BB ! (trouble de la conduction et cardiopathie restrictive)
– Digoxine ! accumulation dans les tissus
• Fibrillation auriculaire: anticoagulation+++ (Feng et al Circulation 2009)
• Prévention des trouble de la conduction
• Transplantation et assistance ventriculaire
Ins Card
Trouble de la conduction
Embolie
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Traitement spécifique
• AMYLOSE AL: – Chimiothérapie / score de la mayo clinic – Surveillance efficacité: NT-proBNP, troponine – Améliore strain VG /régression masse VG
• AMYLOSE TTR HEREDITAIRE
– Traitement en évaluation: – Stabilisateur du tétramère de la TTR : neuropathie – En évaluation : antisens (APPOLO, ENDEAVOUR, ISIS) – Greffe cardiaque et/ou hépatique – CONSEIL GENETIQUE = PREVENIR+++
• AMYLOSE TTR SENILE
– Stabilisateur du tétramère de la TTR en évaluation
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Echocardiographie
Pr T Damy, Dr S Guendouz, Dr CM Tissot
Journée Amylose Mondor 07/12/2013
FEVG : 35%; Q card : 3,7l/min
SIV : 29mm; PP: 22
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Symptômes et antécédents
• Mme 83 ans, vivant dans le Val de Marne • Dyspnée : NYHA III • Difficulté à la marche attribuée à une sciatique • Adressée pour bilan d’HVG • Cardiologique
– PA : 118/ 78mmHg, FC : 77/min, NYHA III – IVD – Oedèmes des MI / Mollets. – TT : Bisoprolol 5mg, Lasilix 120mg, Coumadine
• Neurologique • Trouble de la marche
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Antécédents
• ATCD Cardio :
• BAV syncopal en 2004 compliqué de choc cardiogénique.
• Décompensation cardiaque en 2012
• ATCD Extra-cardio :
• Canal carpien droit
• Hypothyroidie
• Sciatique
• ATCD familiaux :
• Père décédé à 71 ans d’insuffisance cardiaque
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Biologie
• Leucocytes : 6,8
• Hémoglobine : 13,3
• VGM : 93
• Protides : 68
• Créatinine : 78
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Biologie : NT-proBNP : 3290 ng/L Troponine US : 53 pg/mL
Electrophorèse
Normale
Gammaglobulines: 7,2 g/L
Alb 1 2 1 2
Immunofixation:
Normale
= 28,9 mg/L
= 22,1 mg/L
Ratio = 1,31
Absence de CLL monoclonale
(Bence-Jones)
Dosage des CLL: Normal
SA
NG
U
RIN
E
Protéinurie
Normale (0,07 g/24h)
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Biopsie des glandes salivaires
HES
RC
RSA
TTR
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Anatomo-pathologie
• BGSA :
– Importants dépôts, majoritairement dans les zones péricanalaires
– Rouge Congo+
– Typage : Transthyrétine+, Lambda-, Kappa-.
– Diagnostic: Amylose à Transthyrétine.
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Substitution de nucléotide hétérozygote
Identification de
la mutation:
S77Y c.290C>A,
p. Ser97Tyr :
exon3
Intron1 Intron2 Intron3
1 2 3 4 5’ 3’
GAC ACC AAA TCT TAC TGG AAG Ser77
GAC ACC AAA TAT TAC TGG AAG Tyr77
Séquence de référence
(base de données)
Séquence du patient
Test génétique - TTR
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Diagnostic
• Amylose à transthyrétine héréditaire
– ATTR Ser77Tyr (Nouvelle
nomenclature : ATTR Ser 97 Tyr).
– Atteinte cardiaque
et
– Atteinte neurologique
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Conclusion
• Les cardiopathies infiltratives ne sont pas si rares que cela.
• Pronostic différent des CMH sarcomériques
• Dépistage simple : Ex Clinique, ETT, IRM , scintigraphie et biologie
• Prise en charge cardiologique spécifique+++++++++
• TraitementS spécifiqueS
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« Qui s'instruit sans agir, laboure sans
semer »
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Réseau Amylose - CHU H Mondor
IMRB, U955
Cardiologie : T Damy, CM Tissot S Guendouz, A Galat, J Ternacle, N Lellouche Neurologie : Pr V Planté-Bordeneuve Néphrologie : P Rémy, V Audard Hématologie : Pr C Haioun, J Dupuis, K Belhadj Medecine Interne : M Michel Hépatologie : Pr C Duvoux Greffe hépatique : Pr D Azoulay Greffe cardiaque : Pr JP Couetil, Dr E Bergoend, Dr C Radu,Dr M Hillion Imagerie Cardiaque : JF Deux, Pr A Rahmouni, J Mayer Médecine Nucléaire : J Rosso Neurophysiologie : JP Lefaucheur Anatomie-pathologie : Nicole Benhaiem Génétique : Pr. B Funalot, B Coste, P Fannen Immunologie : V Frenkel
Recherche: 4 Ingénieurs • S Rappeneau, • A Guellich, • M Kharoubi • F Gorram
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Plus d’informations…
Tel : 0149812253
www.reseau- amylose-chu-mondor.fr
• Pour les patients
• Pour les médecins : vidéos, triptyque…
Site Web crée par S Rappeneau Triptyque - Amylose Cardiaque – Réseau Amylose Mondor
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« Qui s'instruit sans agir, laboure sans
semer »
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Mercredi 17 juin
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Site Web crée par S Rappeneau Triptyque - Amylose Cardiaque – Réseau Amylose Mondor
