AMYLOSE AL

Véronique Leblond

Hôpital Pitié-Salpêtrière

Les immunoglobulines monoclonales peuvent être associées à plusieurs manifestations cliniques en fonction de leurs propriétés

• Activité auto-anticorps– Cryoglobulines mixtes de type II

– maladies des agglutinines froides

– IgM anti-MAG, anti GM1 etc…

• Propriétés physico-chimiques– Amylose

– Cryoglobulines Type I

– Interaction protéine/ protéine

– syndrome d ’hyperviscosité

• Mécanisme non déterminé– POEMS

IgM

>, IgG,IgA > IgM

IgM

>, IgG,IgA

Composition des dépôts d’amylose

Substance extracellulaire béta plissée

Principalement fibrilles d’amylose issues de :

Chaînes légères d’immunoglobulines AL

Serum amyloid A protein (SAA) AA

b2 microglobuline Amylose des malades traités par dialyse

Protéines normales mutées Amylose héréditaire

avec composants communs :

Serum amyloid P component (SAP) Glycosaminoglycanes

Substance rouge congo positive

Amylose AL : la gravité est liée aux dépôts

Amylose primitive :

• pas de prolifération réellement maligne : stabilité dans le temps du pourcentage de plasmocytes médullaires et du taux de l’Ig monoclonale.

• Dyscrasie plasmocytaire souvent équivalente à une MGUS (immunoglobuline monoclonale de signification indéterminée)

• Gravité liée à la progression des dépôts d’amylose dans les différents tissus.

• 500 nouveaux cas par an

Merlini, G. et al. N Engl J Med 2003;349:583-596

Une maladie caractérisée par des dépôts dans de nombreux organes…

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

souvent clinique peu spécifique :– asthénie– dyspnée– œdèmes – dégoût alimentaire amaigrissement– saignements digestifs– hépatomégalie isolée– purpura des paupières– paresthésies, mononévrite– aspect pseudo-athlétique

Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

Amylose : comment faire le diagnostic ?

• Histologie d ’un tissu atteintbiopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf)

presque toujours positif mais souvent non indispensable

90% biopsies positives (Gertz 99)

•biopsies non invasives souvent suffisantes

Typer l’amylose :Immunochimie sur fragments congelés avec Ac anti-chaînes légères et Ac dirigés contre les protéines responsables des autres amyloses ++++

Amylose cardiaque: Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

• Atteinte cardiaque :infiltration progressive du myocarde cardiopathie hypertrophique

septum

ECG: microvoltage

Echographie cardiaque: cardiopathie restrictive + épaississement septal

FEVG longtemps conservée

Score pronostique Mayo clinic (A Dispenzieri): intérêt du dosage de la troponine et du NT-ProBNP

Amylose AL : la survie dépend des organes atteints

870 patients vus à la Mayo clinicsurvie globale

Survie en fonction des organes atteints

Amylose cardiaque : traitement

• Difficile– certains médicaments sont interdits

• inhibiteurs calciques

• B-bloquants ??– certains sont à utiliser avec prudence

• Digitaliques / IEC

– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids

– Cordarone

– Pace-Maker ++ défibrillateurs implantables ?

– Transplantation

Dosage des chaînes légères libres par néphélométrie

262 patients ayant une amylose ALavant traitement : 98% résultats +

En rouge dosages chez 100 contrôles

Detection of monoclonal free light chains by nephelometry in systemic AL amyloidosis

Helen J. Lachmann, … P.N. Hawkins

Amylose: recherche d’un composant monoclonal est négatif dans 20% des cas

Survie suivant la réponse Immunologique

0

,2

,4

,6

,8

1

Sur

vie

Cum

.

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500Temps

P<0,0001P<0,0001

Survie médiane 8 moisSurvie médiane 8 mois

Réponse

Pas de réponse

51 patients

AtteintesRénale (sd nephrotique )Coeur (septum 16 mm)FoiePeau

TT : M.DEX, 7 cures Tt fin : Janvier 2002

Amélioration clinique rapidePlus aucun signe cardiaque après 2 mois

M-Dex 7 cures

0

20

40

60

80

100

120

140

160

mai-

01

août-0

1

nov-0

1

févr

-02

mai-

02

août-0

2

nov-0

2

févr

-03

mai-

03

août-0

3

nov-0

3

Kappa

Lambda

FLC

Femme 76 ans, Amylose AL Lambda

Amylose AL: supprimer le clone B

Traitements conventionnels

- Dexamethasone à forte dose

- Chimiothérapie

- Thalidomide, Bortezomib, Lénalidomide

- Traitement intensif avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Paraît plus efficace selon les études mais toxicité ++ et biais de sélection des patients aucune étude randomisée

Original Article High-Dose Melphalan versus Melphalan plus

Dexamethasone for AL Amyloidosis

Arnaud Jaccard, M.D., Philippe Moreau, M.D., Veronique Leblond, M.D., Xavier Leleu, M.D., Lotfi Benboubker, M.D., Ph.D., Olivier Hermine, M.D., Ph.D., Christian Recher,

M.D., Bouchra Asli, M.D., Bruno Lioure, M.D., Bruno Royer, M.D., Fabrice Jardin, M.D., Ph.D., Frank Bridoux, M.D., Ph.D., Bernard Grosbois, M.D., Jérome Jaubert, M.D., Jean-Charles Piette, M.D., Pierre Ronco, M.D., Ph.D., Fabrice Quet, M.Sc., Michel Cogne, M.D., Ph.D., Jean-Paul Fermand, M.D., for the Myélome Autogreffe

(MAG) and Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) Intergroup

N Engl J MedVolume 357(11):1083-1093

September 13, 2007

Survie globale meilleure pour les patients traités par chimiothérapie

0

,2

,4

,6

,8

1

Sur

vie

Cum

.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Temps

3,906 1 0,0481

Chi-2 DDL P

56,9 mois

22,2 mois

M-Dex

Autogreffe

En intention de traiterEn intention de traiter

Pas d’argument pour un traitement intensif en première ligne, même chez les patients sélectionnés comme étant le moins à risque de

complications

Nouvelles drogues actives dans le myélome

• Thalidomide

• Lenalidomide (Revlimid) + dexamethasone

• Bortezomib (Velcade)

• Associées à des agents alkylants

Velcade-Dex, Haematologica Octobre 2007

18 patientsRéponses : 94%RC : 44%

Série rétrospective, 11 centres français

30 patients, réfractaires ou en rechute après Mdex

• Atteinte rénale 93%; atteinte cardiaque 73%

• Velcade (+/- Dex, +/- alkylants (8)) : 26 pts (5 après échec Revlimid)

• Revlimid + Dex (+ alkylants : 3) : 10 pts (1 après échec du Velcade)

• Velcade : 85 % réponse > 50%, 54% RC

• Revlimid : 40% réponse >50%, 10% RC

• Au total 87% des patients ont eu une réponse > 50%

• Nécessité d ’un diagnostic précoce

0

,2

,4

,6

,8

1

Sur

vie

Cum

.

0 20 40 60 80 100 120Temps

58 patients, M-Dex + nouvelles drogues (12)Médiane de suivi pts vivants : 26 mois Médiane de survie, 66 mois,

Amylose AL : conclusions

• typage amylose indispensable (prélèvements congelés)

• bilan avant traitement :– cœur– tube digestif– rein

• dosage chaînes légères libres utile au diagnostic et indispensable dans le suivi associé aux marqueurs de réponse clinique (NT-proBNP)

Amylose AL : conclusions

Amylose AL : conclusions

Traitement de référence : Melphalan + Dexamethasone

• Protocoles futurs :

– M-Dex et évaluation rapide de la réponse (après 2 cures) par le dosage des chaînes légères libres et nouvelles drogues si échec

– Phase II : M-Dex + Revlimid et M-Dex + Velcade

– Phase III : M-Dex versus la meilleure association• Essai international M-Dex vs B-M-Dex

– Europe + Etats-Unis