Amylose AL: actualités dans le traitement

Arnaud Jaccard

2

http//www.cr.amylose-al.fr Consensus pour les amyloses non IgM

Base du centre de référence: survie des patients non répondeurs en fonction du stade Mayo

3

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Surv

ival

0 6 12 18 24

Followup (months)

123

•  Plus la maladie est sévère plus vite il faut obtenir une réponse

Mdex Mdex avec rajout de bortezomib

Blood.  2017  Apr  13;129(15):2111-­‐2119  

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Surv

ival

0 2 4 6 8 10

Follow up (years)

145 patients 2007-2016

Ce référentiel est-il toujours valable en 2018?

n  Comité de reflexion avant PNDS:

»  Bertrand Arnulf

»  Frank bridoux

»  Sebastien Bender

»  Lionel Karlin

»  Margaret maccro

»  Murielle Roussel

»  Bruno Royer

»  Alexis Talbot

Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1) Critères de réponse

Am  J  Hematol.  2018  Jan;93(1):17-­‐22  

MRD dans l’amylose AL

n  Cytométrie en flux

»  Merlini ASH 2017

n  32 patients

n  Temps entre la RC et la mesure de MRD: 33 mois (5-178 mois)

n  68% MRD nég

n  Amélioration rénale et cardiaque associée à MRD neg (p=0,04)

»  Mayo Clinic

Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1)  Critères de réponse

2)  Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque

Cytogénétique:

n  t(11;14) plus fréquente que dans le myélome: 50% vs 17%

»  Favorable avec melphalan, péjoratif avec bortezomib

n  Gain de 1q21 péjoratif (au moins avec M-Dex).

Autres critères de choix

n  Insuffisance rénale surtout si rapidement progressive

n  Atteinte hépatique avec bilirubine élevée

n  Neuropathies

n  Age jeune

Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1)  Critères de réponse

2)  Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque

3)  Résultats études cliniques

Place de l’auto ?

Any advantage for ASCT 10 years after?

Survival, April 2016 Follow-up for living patients: 11.8 years

Mdex : 15 alive patients ASCT: 13 alive patients

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0S

urvi

val

0 50 100 150 200

Follow-up (Months)

MDex ASCT

Any advantage for ASCT 10 years after?

Pts surviving 6 months who received their allotted treatment

HDM (n = 29)

3 M-Dex (n = 37)

Landmark analysis, April 2016

TRM: 0% Feasibility: 100%

MDex

ASCT

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Sur

viva

l

0 50 100 150 200

Follow-up (Months)

MDex ASCT

Survival of good risk patients

n  Survival in our data base of patients following the Mayo Clinic criteria to be eligible for ASCT

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Surv

ival

0 2 4 6 8

Follow up (years)

Age<70 NTproBNP<5000ng/L; cTnT<0,06µg/L Creat≤150µmol/L Org invol<3 BNP<500ng/L hs-cTnT<0,1 µg/L cTnI<0,2 µg/L

median follow-up 4.7 years

30 patients/145 = 20.6% 50% with low dFLC

BMT 2013; 48:557-61

Autgreffes dans les autres pays

n  Autogreffe: pourcentage de patients traités en première ligne

»  Mayo Clinic : 20%

»  Heidelberg: 15%

»  France, Italie et UK: < 5%

»  Indications ?

n  Patients avec IGM non répondeurs

n  Myélome symptomatique + amylose peu sévère

n  Patients sans atteinte cardiaque et réfractaire (MDex, Bortezomib, IMID)`

A  Randomized  Phase  III  Trial  of  Melphalan  and  Dexamethasone  (MDex)  versus  Bortezomib,  Melphalan  and  Dexamethasone  

(BMDex)  for  Untreated  PaAents  with  AL  Amyloidosis  

Response  and  Survival  •  28  pa>ents  died,  18  (32%)  in  the  MDex  arm  and  10  (19%)  in  the  BMDex  arm  

•  The  median  follow-­‐up  of  living  pa>ents  is  33  months  

0102030405060708090

100

0 12 24 36 48 60 72Time (months)

Sur

viva

l pro

babi

lity

(%)

P=0.137

MDex  

BMDex  

Overall  survival  

Survival  •  28 patients died, 18 (32%) in the MDex arm and 10 (19%) in the BMDex arm

•  The median follow-up of living patients is 33 months

Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1)  Critères de réponse

2)  Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque

3)  Résultats études cliniques

4)  Recommendations autres centres de référence

Italian recommendations

n  A high FLC burden (dFLC >180 mg/L) was associated with poorer survival in stage II patients treated with MDex (38% vs. 68% at 3 years, P<0.001) and CyBorD (50% vs. 70% at 3 years, P=0.033), but not in subjects treated with BMDex (67% vs. 70% at 3 years, P=0.401).

Italian recommendations

Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1)  Critères de réponse

2)  Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque

3)  Résultats études cliniques

4)  Recommendations autres centres de référence

5)  Patients réfractaires ou en rechute et futurs protocoles

Traitement amylose AL: patients en rechute ou réfractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70%

30% 65% 65% 65% 80/94% Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib

60% Bendamustine

Et  toutes  les  associa>ons  u>lisées  dans  le  myélome:  VRD  BVD  …..  

Traitement amylose AL: patients en rechute ou réfractaires

1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016

MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70%

30% 65% 65% 65% 80/94% Ixazomib Lenalidomide 60% Carlfizomib

Daratumumab

AmyDara  (IFM  2016-­‐02)    

A  MulAcentre  Open  label  Phase  II  study  of  Daratumumab  in  AL  Amyloidosis  PaAents  not  in  

VGPR  or  BePer    

Daratumumab  Phase  II  in  AL  AMYLOIDOSIS      

31  

Promoteur  :  CHU  de  Limoges  Inves>gateurs  coordinateurs  :  Arnaud  Jaccard  et  Murielle  Roussel  Financement:  Janssen  et  PHRC  2016  

Design de l’étude:

Visite sélection

Daratumumab    Intraveineux  

16  mg/kg  

Visite post-traitement

Suivi tous les 3 mois

   Daratumumab.  6  cycles  de  28  jours,  16  mg/kg  IV  ,      

Toutes  les  semaines  pendant  2  mois  puis  2  fois  par  mois  pendant  4  mois  

40  pa>ents  inclus  Pa>ents  déjà  traités  dFLC  >  50  mg  NT-­‐proBNP  <  8500  

33

Meilleure réponse hématologique chez 36 patients évaluables (au moins 1 cycle réalisé)

Taux de réponse global: 69.4%

Meillleure réponse N (%)

VGPR ou mieux 19 (52.7%)

RP 6 (16.7%)

NR 11 (30.6%)

0   2   4   6   8  

38  

36  

34  

32  

30  

28  

26  

24  

22  

20  

18  

16  

14  

12  

10  

8  

6  

4  

2  

NR  

PR  

≥VGPR  

loss  of  response  

†

Réponses dans le temps

 1  dose                      1  cycle                                            3  cycles                                                                                    6  cycles    

† †

35

Réponses après 1 injection n=34

RP,  n=  6  (17,6%)  

VGPR ou mieux, n= 12 (35,3%)

n=  16  (47,1%)  

Pour les patients en réponse durable, après 1 dose de daratumumab: taux médian de diminution du dFLC : 62,5%

diminution minimale du dFLC : 32% dFLC médian à J8 34,5 (10-501) mg/l vs 136

-20

0

20

40

60

80

100

Réponses d’organe

Suivi médian 12,7 mois

Cardiaque n=24 7 réponses

Rénal n=24 4 réponses

Futurs protocoles avec Dara

n Première ligne: Andromeda » Phase III randomisé en ouvert: VCD +- Dara, 360 patients, 25

pays, 11 centres en France, premiers centres ouverts en juin

n Rechute/réfractaires:

» Phase II: Dara + pomalidomide (bloquée pour le moment : pas de pomalidomide dans l’amylose)

Pomalidomide + Dara :

Daratumumab

Pom

T(11;14) : 50% des patients

Traitement  en  2018  ?  n  Actuellement : M-Dex +- bortezomib pour les stades I et II et VCD pour les stades

III, Bortezomib-Mdex pour les stades II ?

»  PHRC phase II: ixazomib-Mdex : traitement complétement oral

n  VCD chez les patients jeunes, sans CI au traitement intensif, pour cyta éventuelles et auto si réfractaires VCD et IMIDs

n  VCD si insuffisance rénale, surtout si rapidement progressive

n  Si t(11;14) ou FLC élevées ? Plutôt BM-Dex que VCD

n  Modification rapide pour les stades III si réfractaires au VCD: VRD ou Poma ou Dara ou venetoclax

n  Rôle de la MRD ?

Nouvelles stratégies pour accélérer l’élimination des dépôts

15 patients, 1 injection Très rapide élimination des dépôts hépatiques: Coeur et rein ?

July 15, 2015

Janvier  2018  

n  23 patients, 15 de la précédente série

n  Jusqu’à 3 injections (10 pts)

»  AL: 12 pts

»  Afib: 5 pts

»  ATTR: 3 pts

»  AA: 2 pts

»  AApoA1: 1 pt

n  Demie vie courte

n  Elimination amylose hépatique ++

Potential NEOD001 MOA: Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits

Soluble Aggregates of Amyloid Protein

Monocyte/ Macrophage

Deposited Amyloid

Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein

Neutralization

Clearance

116  pts  /  100  prévus      236  pts  /  236

Etude de futilité négative Pas de différence avec

placebo

Amylose AL: résumé

n  Diagnostic précoce +++

n  Ne pas se tromper de type d’amylose +++

n  Traitement adapté à la sévérité (stade Mayo) + autres caractéristiques

et à la réponse +++ (dosage chaînes légères libres)

n  Nécessité de traitement innovant pour les stades III les plus graves

n  Intérêt des nouvelles molécules +++ (dara et venetoclax)

Remerciements

n  Tous les membres des Centres de référence/compétence

                   

http//www.unilim.fr/cr-amylose-al.fr