Syndrome métabolique et VHC Pr Albert Tran Clinique des Maladies du Foie, Archet 2

Syndrome Syndrome métabolique et métabolique et

VHCVHCPr Albert TranPr Albert Tran

Clinique des Maladies du Foie, Clinique des Maladies du Foie, Archet 2Archet 2

Facteurs prédictifs de Facteurs prédictifs de réponse anti-VHC (avant réponse anti-VHC (avant

TRT)TRT) Liés au virus CLiés au virus C

GénotypeGénotype Charge viraleCharge virale

Liés à l’hôteLiés à l’hôte EthnieEthnie AgeAge SexeSexe AlcoolAlcool InsulinorésistanceInsulinorésistance CirrhoseCirrhose ObservanceObservance

Définition : diminution de la réponse à l’insulineDéfinition : diminution de la réponse à l’insuline soit réponse biologique normale requérant une quantité soit réponse biologique normale requérant une quantité

d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyperinsulinisme).d’insuline élevée (normoglycémie au prix d’un hyperinsulinisme). soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie soit réponse biologique insuffisante pour l’insulinémie

(intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies (intolérance au glucose ou diabète avec des insulinémies élevées).élevées).

Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité Situation fréquente : syndrome métabolique, obésité androandroïde, diabète de type 2ïde, diabète de type 2

En clinique, la résistance à l’insuline est évaluée par l’effet En clinique, la résistance à l’insuline est évaluée par l’effet de l’insuline sur la glycémiede l’insuline sur la glycémie

Elle est détectée par :Elle est détectée par : Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou Hyperinsulinémie en regard de la glycémie (si normoglycémie ou

intolérance au glucose)intolérance au glucose)

La résistance à l’insuline : La résistance à l’insuline : définition et évaluationdéfinition et évaluation

Formules mathématiques basées sur des prélèvements à jeunFormules mathématiques basées sur des prélèvements à jeun Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA HOMA ::

Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5

résistance à l’insuline si > 3résistance à l’insuline si > 3

HGPO : Bon compromisHGPO : Bon compromis Formules mathématiques basées sur les prélèvements de Formules mathématiques basées sur les prélèvements de

glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO glycémie et d’insulinémie aux différents temps de l’HGPO

(0, 30, 60, 90, 120 min)(0, 30, 60, 90, 120 min) Formule de Belfiore : Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]

Résistance à l’insuline : Evaluation Résistance à l’insuline : Evaluation

Formules simples mais grossièresFormules simples mais grossières

Eckel, Lancet 2005, Alberti Lancet 2005

– Définition IDF 2005Définition IDF 2005

• Obésité abdominale Obésité abdominale 94 cm H, 80 94 cm H, 80 cm Fcm F et au moins deux des critères et au moins deux des critères suivants :suivants :

• TG TG 1,7 mmol/l ou TRT 1,7 mmol/l ou TRT• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F ou TRTou TRT• TA TA 130/85 ou TRT 130/85 ou TRT• Glycémie à jeun Glycémie à jeun 5,6 mmol/l ou 5,6 mmol/l ou D2TD2T

Le syndrome Le syndrome métaboliquemétabolique

Le tissu adipeux : Le tissu adipeux : fonctions métaboliques et endocrinesfonctions métaboliques et endocrines

CRP, hepcidine…

SurpoidsSurpoids

Génotype 3Génotype 3StéatoseStéatoseDiabèteDiabète

Alcool

Médicaments

Stéatose métabolique

Stéatose virale

Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000

Adinolfi et al, Hepatology 2001

Monto et al, Hepatology 2002

Poynard et al, Hepatology 2003

2 types de stéatose dans 2 types de stéatose dans l’hépatite Cl’hépatite C

L’hépatite C est associée à une altération L’hépatite C est associée à une altération

du métabolisme des lipides et des glucidesdu métabolisme des lipides et des glucides

Stéatose (génotype 3)Stéatose (génotype 3)

VHCVHC

L’hépatite C est une maladie L’hépatite C est une maladie métaboliquemétabolique

InsulinorésistanceInsulinorésistance

Diabète type 2Diabète type 2

NN

Population étudiéePopulation étudiéeVHCVHC ContrôlesContrôles

AllisonAllison 100 100

cirrhosescirrhoses50%50% 9%9%

GrimbertGrimbert 304 304

hépatopathieshépatopathies24%24% 9%9%

MasonMason 1117 1117

hépatites viraleshépatites virales21%21% 12%12%

CaroniaCaronia 1232 1232

cirrhoses viralescirrhoses virales23,6%23,6% 9,4%9,4%

Prévalence du diabète dans Prévalence du diabète dans l’hépatite Cl’hépatite C

NN

Population Population étudiéeétudiée

DiabétiquesDiabétiques ContrôlesContrôles

MasonMason 594 diabète594 diabète

377 thyroïde377 thyroïde4,2%4,2% 1,6%1,6%

OkanOkan 692 diabète692 diabète

1014 dons 1014 dons sangsang

7,5%7,5% 0,1%0,1%

SangiorgiSangiorgioo

1514 diabète1514 diabète 7,6%7,6% --

SimoSimo 176 diabète176 diabète

6172 dons 6172 dons sangsang

11,5%11,5% 2,5%2,5%

Prévalence de l’infection VHC dans le diabètePrévalence de l’infection VHC dans le diabète

L’association hépatite C-diabète pourrait être due :L’association hépatite C-diabète pourrait être due :

Hépatite C et diabèteHépatite C et diabète

Au risque nosocomial ? Au risque nosocomial ?

A l’infection VHC ? A l’infection VHC ? les souris transgéniques exprimant la protéine core du VHC les souris transgéniques exprimant la protéine core du VHC

développent une insulinorésistance, TNF-a dépendante.développent une insulinorésistance, TNF-a dépendante.

Corrélation HOMA / TNF-a chez patients VHC non Corrélation HOMA / TNF-a chez patients VHC non diabétiques.diabétiques.

↓ ↓ adiponectinémie chez les malades VHC+ y compris ceux adiponectinémie chez les malades VHC+ y compris ceux ayant un IMC normalayant un IMC normal

Anty et al, EJHG 2007Anty et al, EJHG 2007

Lecube et al. Diabetes Care 2006

Shintani et al. Gastroenterology 2004

Insulinorésistance, Insulinorésistance, stéatose et fibrosestéatose et fibrose

Fibrose hépatique et Fibrose hépatique et surpoidssurpoids

22

23

24

25

26

27

28

29

Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3/4

BMIBMI

FibroseFibrose

Hourigan et al. Hepatology 2001

Fibrose et glycémieFibrose et glycémie

Glycémie normale Haute glycémie

Ratziu et al. J Hepatol 2003

Fibrose et Fibrose et insulinorésistance insulinorésistance

Génotype 1

Génotype 3

Hui et al. Gastroenterology 2004

La stéatose est un facteur de La stéatose est un facteur de risque indépendant de risque indépendant de

fibrosefibrose

Hourrigan et al, Hepatology 1999Adinolfi et al, Hepatology 2001Fartoux et al, Gut 2005

Monto et al, Hepatology 2002Rubbia-Brandt et al, Gut 2004Massard et al, J Hepatol 2006

Stéatose-fibrose : un lien Stéatose-fibrose : un lien de causalité difficile à de causalité difficile à

établirétablir

StéatoseStéatose

Stress oxydant

Apoptose

FibrogénèseFibrogénèse

InflammationInflammation InsulinorésistanceInsulinorésistance

Cellulesétoilées CTGF

Stéatose, Stéatose, insulinorésistance et insulinorésistance et

réponse au traitementréponse au traitement

Surpoids et réponse au Surpoids et réponse au traitementtraitement

Odds ratioOdds ratio

Sexe masculinSexe masculin 0,350,35

Génotype 2/3Génotype 2/3 11,711,7

CirrhoseCirrhose 0,150,15

Obésité (BMI>30)Obésité (BMI>30) 0,240,24

Bressler et al. hepatology 2003

La stéatose (>5%) est un facteur de La stéatose (>5%) est un facteur de résistance au traitement chez les résistance au traitement chez les

patients génotype non 3patients génotype non 3

Poynard et al. Hepatology 2003

- 22%

L’insulinorésistance est un facteur L’insulinorésistance est un facteur indépendant de réponse à la indépendant de réponse à la

bithérapie bithérapie

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4

% d

e r

épo

nse

pro

lon

gé

e113 patients infectés par le génotype 1, traités pendant 12 mois par bithérapie

Evolution du HOMA en fonction Evolution du HOMA en fonction de la réponse au traitementde la réponse au traitement

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

0 6 12 18

SVR

RR

NR

HOMA

Mois

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

Bithérapie

En pratiqueEn pratique

Bilan diabète de type 2 : sérologie VHCBilan diabète de type 2 : sérologie VHC

Pour l’hépatologuePour l’hépatologue

Recherche d’une insulinorésistance chez le patient VHCRecherche d’une insulinorésistance chez le patient VHC Éléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDLÉléments du syndrome métabolique: TT, TA, G, TG, HDL

HOMA : insulinémie à jeun ± HGPOHOMA : insulinémie à jeun ± HGPO

Régime hypocalorique + exercice physiqueRégime hypocalorique + exercice physique

Trithérapie PegIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ?Trithérapie PegIFN + ribavirine + insulinosensibilisant ?

Pour le diabétologuePour le diabétologue

Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète Evaluer l’effet de l’éradication du VHC sur le diabète

H, 43 ans, non diabètique, IMC 23Génotype 3, Fibrotest/Fibroscan discordantsPBH=A2F3, stéatose 30%

0

1

2

3

4

5

6

7

M0 M1 M3 M6 M9 M12 M15 M16 M18

PegIFN+RibaPegIFN+Riba

GlitazoneGlitazone

HOMAHOMA 6,66,6 3,13,1 1,51,5

AR

N V

HC

Lo

g c

op

/ml

PegIFN+RibaPegIFN+Riba