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M. Rudler
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VHB et VHC chez l’hémodialysé et le greffé rénal
Dr Marika RUDLERAP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
2. Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
2. Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
3. Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Introduction
• Interactions fréquentes entre hépatites virales, hémodialyse et transplantation rénale
• Faible niveau de preuve scientifique
Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux
AuteurAuteur
BangBang
HanafusaHanafusa
MathurinMathurin
AnnéeAnnée
19951995
1998 1998
19991999
% AgHBs+% AgHBs+
14%14%
3,2%3,2%
24,2%24,2%
9,1%9,1%
TR<1982TR<1982
TR>1982TR>1982
NN
--
280280
834834
Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
AuteurAuteur
Conway Conway BangBangGenescaGenescaCisterneCisterneHaemHaemHanafusaHanafusaMathurinMathurin
AnnéeAnnée
1992 1992 199519951995199519961996199619961998199819991999
PCR-VHC+PCR-VHC+
----
64%64%--------
Ac anti-VHC+Ac anti-VHC+
10%*10%*13%*13%*46%46%24%24%29%29%29%29%26%26%
NN
343343--
241241346346339339280280834834
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
AuteurAuteur
Conway Conway BangBangGenescaGenescaCisterneCisterneHaemHaemHanafusaHanafusaMathurinMathurinFinelliFinelli
AnnéeAnnée
1992 1992 19951995199519951996199619961996199819981999199920022002
PCR-VHC+PCR-VHC+
----
64%64%--------
NCNC
Ac anti-VHC+Ac anti-VHC+
10%*10%*13%*13%*46%46%24%24%29%29%29%29%26%26%7,8%7,8%
NN
343343--
241241346346339339280280834834
--
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Mode de contamination: DIALYSEEn diminution ?
Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
VHC
Greffe reinHépatite
+/- sévère
Hépatite +/-
sévère
Surmortalité hépatique ?Surmortalité hépatique ?
Greffon rénal + immunosuppression
Greffe rein
Dialyse
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux
Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999
Long suivi
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrièreà la Pitié-Salpêtrière
Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non
infectésinfectés
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur laImpact des hépatites B et C sur la survie à survie à 10 ans après transplantation rénale10 ans après transplantation rénale
Patients Patients appariésappariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B Hépatite C
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
Fornairon , Transplantation 1996Fornairon , Transplantation 1996
Progression histologique de l’hépatite B Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénaleaprès transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%
Alric et al, Gastroenterology 2002Alric et al, Gastroenterology 2002
• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale
• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
génotype)
– Transplantés rénaux (Toulouse)– Hémodialysés (Toulouse)– Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)
Progression histologique de l’hépatite C après Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaletransplantation rénale
Alric, Gastroenterology 2002Alric, Gastroenterology 2002
****
****
**
**
00
0,050,05
0,10,1
0,150,15
0,20,2
0,250,25
VP
F (
U M
eta
vir
/an
)V
PF
(U
Me
tav
ir/a
n)
Estimation d'après la 1ere Estimation d'après la 1ere biopsiebiopsie
Estimation d'après la 2e Estimation d'après la 2e biopsiebiopsie
Transplantés Transplantés rénauxrénaux
HémodialysésHémodialysés ContrôlesContrôles
* p<0,05 * p<0,05 ** p<0,05** p<0,05
Progression histologique de l’hépatite C Progression histologique de l’hépatite C après transplantation rénaleaprès transplantation rénale
NB: F3/F4<15%
N=30 dans chaque groupe
Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances
conséquences d’un biais de sélection ?
Pas ou peu de fibrose
Pas ou peu de fibrose
Hépatite peu
sévère
Hépatite peu
sévère
VHC Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cirrhose
F2F3/cirrhose
Surmortalité hépatique
Surmortalité hépatique
VHC Greffon rénal + immunosuppression
Greffe rein
Dialysis
n = 50
Tx
n = 60
Total
n = 110
Score < 0.2
NPV (F1)
21
0.71
14
0.86
35
0.77
Score > 0.6
PPV (F2-4)
4
0.75
13
0.69
17
0.71
% discordance 28 22 25
Diagnostic
accuracy
72 78 75
Mean length : 19 ± 7 mm; mean portal spaces n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2
Biochemical markers (FibroTest) in renal situations
Varaut et al. Transplantation 05Varaut et al. Transplantation 05
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic rénal– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine(Pol, Transplantation 1996)
Mathurin , Hepatology 1999
Survie du greffon après transplantation rénale
Traitement
• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé
• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe
• Traiter le malade le + tôt possible, AVANT la greffe, indications larges
• Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée
Traitement VHB Traitement VHC
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé
• Préhistoire– Interféron alpha – Vidarabine (toxique)– Vaccinothérapie (inefficace)– Ganciclovir
• Traitements déjà obsolètes– Lamivudine– Adéfovir– Famciclovir
• Traitements actuels – Entécavir– Telbivudine– Ténofovir
Totalement abandonnés
Représentent 90% des articles publiés à ce jour
Peu de données
Indications et Posologies du traitement anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine– Entecavir/Ténofovir
• Greffés rénaux
– Réactivations sévères post greffe
– Traitement PREEMPTIFOu Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
Efficacité et tolérance de l’adéfovir chez le greffé rénal et l’hémodialysé
-5,5 LogFontaine, Transplantation 2005
Efficacité et tolérance de l’entécavir chez le greffé rénal et hépatique
• 10 malades (8 greffés rénaux & 2 hépatiques)• 9 ADV-R, 1 LAM-R• Suivi médian de 16 mois• 50% négativation PCRHBV• Aucun effet 2aire néphrologique
Kamar, Transplantation 2008
Traitement Préemptif: attendre la détection de l’HBV-DNA (a) est une stratégie efficace
• Le traitement Préventif est-il supérieur au traitement Préemptif ?– Pas d’essai – Permet d’espacer la surveillance par PCRHBV
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale, Résumé
• Traitement classique avant la greffe• Traitement systématique après la greffe,
préventif ? • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation– En pratique: Entécavir/Ténofovir
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F43. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit être traité pour son VHC +++
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h]
PE
GA
SY
S® C
onc.
[ng
/mL]
Group 1: Clcr 100 (n=5)
Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 Clcr >60 (n=5)
Group 4: 60 Clcr >40 (n=6)
Group 5: 40 Clcr >20 (n=3)
Martin et al. AASLD 2000
PegIFN-α2a (PEGASYS®)
PegIFN-α2a (PEGASYS®)
Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
et ClCréat
Utilisation de doses standard de PegIFN
possible
Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
Bithérapie PegIFN-α2a (PEGASYS®) et ribavirine
Bruchfeld
2006
Carriero 2008
Van Leusen
2008
Rendina
2007
Patients (n) 6 12 7 35
PegIFN-α2a (µg/week) 50-135 135 135 135
Ribavirin (mg/week) 1200-2000 1400 700-1400 700-1400
EPO (UI/week) 10000-30000 ? ? 12000-40000
Tt discontinuation (n) 3 (+ 1 death) 2 (+2 deaths) 0 5
End-of Tt VR (%) 100 ? 100 97
SVR (%) 50 28 71 97
Bruchfeld A, et al. J Viral Hepat 2006, Carriero D, et al. Intern j Artif Organs 2008, Van Leusen, Nephrol Dial Transplant 2008 , Rendina M, et al. J Hepatol 2007
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
Drugs* Median doses**
Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180)
Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)
23 patients dialysés HCV
* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients
%
******
Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice
2 periods of treatment
1. First 14 patients Increase in EPO > HB fall HB targeted: 10 gr/dl
2. Last 9 patients Increase in EPO from the start of the
treatment HB targeted: 11 gr/dl
First 14 patients Last 9 patients
Transfusion (n) 7/14 0/9
Transfusion for HB < 7 gr/dl (n) 2/14 0/9
Discontinuation of therapy (n)
severe asthenia* (n)
retinal hemorrhage** (n)
3/14
2/14
1/14
0/9
0/9
0/9
Death (n) 0/14 1/9***
p=0.01
* after 1 and 4 months, ** after 2 months, *** unrelated to antiviral treatment
Side effects
1. Coopération hépatologue/néphrologue +++
2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO
AuteurAuteur
HanafusaHanafusa
IchikawaIchikawa
IzopetIzopetMonteonMonteonRostaingRostaingTokumotoTokumoto
ThervetThervet
NN
1010
11
151522
161666
1313
SchémaSchéma
9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem3MUx3/sem 22 sem9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis
9MUx3/sem 22 sem9MUx3/sem 22 sem3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois5 MUx3/sem 4 mois5 MUx3/sem 4 mois3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois
5-10MU/j 2 sem puis 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem3-5 MUx3/sem 22 sem
3-5MUx3/sem3-5MUx3/sem
% réponse % réponse virologiquevirologique
2020
00
000000
5050
00
RejetRejet
5%5%
100%100%
33%33%0%0%
29%29%33%33%
15%15%
Retour en Retour en dialysedialyse
NCNC
NCNC
13%13%0%0%
19%19%50%50%
NCNC
48% Rejet (65% retour en dialyse)6% SVR
Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale
« The NIH Consensus Statement on management of hepatitis C currently lists renal transplant as a contraindication to treatment with interferon »
UpToDate 2008
Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 1997Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004
Traitement de l’hépatite C par ribavirine monothérapie après transplantation rénale
Fontaine et al. Transplantation 2004
29% redeviennent F225% réversion de cirrhose
Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?
Garnier, Transpl Proc 197Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004
Avis d’expert: AUCUNE indication
Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale
La greffe rénale est-elle vraiment une CONTRE-INDICATION à l’IFN ???
Cas du greffé rénal candidat à la retransplantation
• Bon candidat à l’éradication virale +++
• En pratique, difficultés liées à : – Risque de rupture capsulaire compliquant un rejet
aigu/rejet chronique et nécessitant une détransplantation (Carbognin, Am J Transplant 2006)
– Détransplanter le malade
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• En transplantation hépatique : efficace et faible risque de rejet (Samuel, Gastroenterology 2003)
• 1 Expérience positive dans l’hépatite aiguë C post TR (Tang, J Hepatol 2003)– 4 cas traités par IFN alpha 3MUx3/semaine + 1-1,2 g/j ribavirine– 3 clairances virales / Pas de modification de la fonction rénale
• 2 Expériences positives chez des greffés foie-rein avec cryoglobulinémie (Montalbano, J Clin Gastroenterology 2007, Mukherjee Transplantation 07)
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• 2 Expériences chez des greffés rénaux dans l’hépatite chronique C : – 17% de RA humoral post TR indépendamment de la date du
traitement (Baid, Am J Transplant 2003) , développement d’ Ac anti-HLA donneur-spécifique (liés à IFN ?)
– 27% de SVR mais 10% de RA avec une « ultralow dose » (1 MUx3/sem) d’IFN + 600mg/j riba 48s (Shu, Transplantation 2004)
• L’intérêt d’une sélection des bons candidats (selon leur profil immunologique) n’a pas été évalué
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose
sévère/cirrhose
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV– Récurrence possible post-greffe, liée au statut
HCV– Indication à une bithérapie
Cruzado, Am J Transplant 2003Alric, Am J Kid Dis 2004
(Peg)Interféron + Ribavirine après transplantation rénale : est-ce possible ?
• Peut-on envisager un traitement chez certains malades ?1. Glomérulonéphrites associées à l’HCV2. Hépatite cholestatique fibrosante ou fibrose
sévère/cirrhose
Alternative à la greffe hépatique ?…
Conclusions
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un hépatologue
• TRAITER au maximum AVANT la greffe
• Ne pas greffer les malades F3- F4 du rein seul