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Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales
Dr Marika RUDLERAP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Jeudi 15 janvier 2015
Données anciennes
VHB: analogues de 2 ème génération
VHC: Interféron obsolète en FranceDonnées disponibles avec anciennes
tri-thérapies
Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux
Auteur
Bang
Hanafusa
Mathurin
Année
1995
1998
1999
% AgHBs+
14%
3,2%
24,2%
9,1%
0,6 %
TR<1982
TR>1982
TR> 2000*
N
-
280
834
*Boubchir, JFHOD 2011
Vaccination systématique des dialysés dès 1982Moindre recours aux transfusions (EPO)Mesures d’hygiène
Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale
Baisse prévalence: 7.7%PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Baisse prévalence: 7.7%PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Sauné, Nephrol dial transplant 2011
Ancienneté de la période de dialyseAmélioration prévention de la transmission
Auteur
Conway
Bang
Genesca
Cisterne
Haem
Hanafusa
Mathurin
Boubchir
Année
1992
1995
1995
1996
1996
1998
1999
2011
PCR-VHC+
-
-
64%
-
-
-
-
Ac anti-VHC+
10%*
13%*
46%
24%
29%
29%
26%
2,2%
N
343
-
241
346
339
280
834
1903
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal
Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux
Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999
Long suivi
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière
Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B Hépatite C
Impact des hépatites B et C sur la survie et la survie des greffons: actualisation des données
en 2013• Méthodes: extraction des données Cristal
(patients inscrits (1995-2012)• Classement des patients en fonction de leur
statut viral– VHB, VHC, co-infection, non-infectés
• Analyse de – Prévalence, survie du patient, survie du greffon,
survie sans dialyse
*Fontaine, AFEF 2013
Patients
34276 inscrits
32308 premières greffes
24138 avec statut sérologique connu
94.2% non infectés
94.2% non infectés
1.1.75% VHB 1.1.75% VHB 3.72% VHC3.72% VHC 0.3% VHB-VHC0.3% VHB-VHC
Survie en fonction du statut virologique
Survie du greffon en fonction du statut virologique
Facteurs prédictifs de survie du patients: analyse multivariée
Variable HR IC 95% p
Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69
AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3
VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001
Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3
Age 1.060 1.056-1.065 <10-3
IMC 1.003 0.992-1.014 0.63
Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45
Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon
Conclusions
• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la population générale
• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème génération
• VHC: impact qui persiste• VHB-BHV: impact le plus péjoratif
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
Fornairon , Transplantation 1996
Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%
Dialysen = 50
Txn = 60
Totaln = 110
Score < 0.2
NPV (F≤1)
21 0.71
140.86
350.77
Score > 0.6 PPV (F2-4)
40.75
130.69
170.71
% discordance 28 22 25
Diagnosticaccuracy
72 78 75
Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2
Evaluation non invasive de la fibrose : FibroTest chez les dialysés/greffés
Varaut et al. Transplantation 05
Traitement
• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé
• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe
• Discuter de la double greffe si cirrhose
•Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée
•Discuter double greffe si cirrhose
Traitement VHB Traitement VHC
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé
• Traitements déjà obsolètes–Lamivudine–Adéfovir
• Traitements actuels –Entécavir–Ténofovir
Représentent 90% des articles publiés à ce
jour
Peu de données
Indications et Posologies du traitement anti-VHB
• AVANT LA GREFFE• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine– Entécavir/Ténofovir
• APRES LA GREFFE– Réactivations sévères post
greffe– Traitement PREEMPTIF
Ou Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques
Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
Obsolète
Bénéfices du traitement anti-viral B chez les greffés rénaux
Cosconea, J Hepatol 2012
Analyse rétrospective: 42 pts15 ans après greffe
Analyse rétrospective: 42 pts15 ans après greffe
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-invasifs
Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-invasifs
Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historiqueObjectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique
Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
Survie 5 ans Survie 10 ans Survie greffon 5ans
Survie greffon 1 0ans
Mathurin
Ahn
Cosconea
100%
• Viro-suppression=93%• Bonne tolérance• Aucun décès en rapport avec l’HTP• 8 décès (CHC)
Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement)
• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois
Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale
• Traitement classique avant la greffe• Evaluation de l’atteinte hépatique• Traitement systématique après la greffe• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la
fonction rénale
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. Considérer l’interféron comme contre-indiqué avant ET après la greffe
Traitement à l’ère des premières trithérapies…
• Aucun essai chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance
moyenne (anémie); 2 patients SVR 24.
…A oublier!!!Lemoinne, Annals Int Med 2014
Depuis novembre 2014…
SofosbuvirDaclatasvirSiméprévir
Peu de données
Métabolite à élimination rénale
Peu d’élimination rénale
En 2015, Lédipasvir, combinaison Abbvie
Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/minPrincipal métabolite (GS-331007) à
élimination rénaleEtude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200
mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24 semaines de traitement
Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
10 patients7 naïfsPas de cirrhose à l’histologieCV élevéeIl 28B non CC=8PCR neg à S2=8/10PCR neg à S4=9/10
Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
1 arrêt RBV S84 réductions de dose (dose moyenne 136 mg/j)2/3 augmentation EPO3 introductions EPO1 angor instable
Privilégier les bithérapies sans RBV
Mogalian, AASLD 2014
The pharmacokinetics of Ledipasvir in HCV-uninfected subjects with severe renal impairment
Elimination urinaire <1%N=10Même PK que des patients sans IRC
Même posologie que chez le non-IRC
Expérience de la Pitié
Sofosbuvir/DaclatasvirDaclatasvir à même posologieSofosbuvir: 200 mg/j ou 400 mg après chaque
dialyse
Combinaisons Abbvie
• Pas d’études chez les dialysés ni les greffés rénaux
• Pas d’adaptation posologique chez les malades avec IR
• Aucune étude chez les malades avec IR et VHC
Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
Conclusion
Evaluation systématique atteinte hépatiquePeu/pas de données avec les DAAIndications de traitement largePrivilégier les bithérapies sans ribavirine:
Sofo/SiméSofo/DaclaLédipasvir non dispo sans sofosbuvirCombinaison Abbvie?
Conclusions VHC
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