UE 8- Médicaments du système digestif

Promo : 2017-2018 Enseignant : Dr Flore-Anne MUTTE

Ronéistes : POUSTIS Sasha Date : 14/02/21018 BONSANTE Yuri

Suite du ronéo précédent…. (nouvelle prof)

• I. LES ANTIDIARRHÉÏQUES ET ANTISEPTIQUES INTESTINAUX• II. LES LAXATIFS• III. LES ANTISPASMODIQUES• IV. LES ANTIULCEREUX, ANTIACIDES ET PANSEMENTS DIGESTIFS • V. LES ANTIÉMÉTIQUES• VI. LES EXTRAITS PANCRÉATIQUES• VII. LES ACIDES BILIAIRES

IV. Les antiulcéreux, antiacides et pansements digestifs

Rappels physiopathologiques :L’estomac sécrète de façon permanente de l’acide chlorhydrique (environ 2,5L/j), du pepsinogène qui favorise la digestion et du mucus pour protéger la paroi gastrique de l’acidité. Le pH acide normal est compris entre 1 et 3, et cette acidité permet :

- L’initiation de la digestion et de l’hydrolyse protéique (activation pepsinogène en pepsine).

- La destruction des bactéries ingérées.

Des facteurs de protection sont sécrétés pour permettre de contrebalancer l’acidité de l’estomac : du mucus, des bicarbonates et des prostaglandines principalement. Cette acidité vient de ce qu’on appelle la pompe à protons, qui va faire sortir des protons H+ vers la lumière gastrique, et faire entrer des ions K+ dans les cellules de l’estomac : on aura donc une augmentation de la quantité de protons dans la lumière gastrique, et donc une baisse de pH. Cette pompe sera stimulée par différents effecteurs : les principaux sont l’histamine, l’acétylcholine, et la gastrine.

On pourra agir avec des médicaments sur ces voies pour modifier la sécrétion acide, mais aussi et surtout bloquer directement cette pompe H+/K+ ATPase

La maladie ulcéreuse est une maladie fréquente (prévalence 10%), chronique, récidivante, plutôt inconfortable et possiblement très grave si l’ulcère se perfore. Elle est influencée par plusieurs facteurs favorisants :

AINS   : Inhibent la synthèse de prostaglandines protectrices de l’estomac : il y a un vrai risque d’ulcère en cas de prise d’AINS.Sur des traitements de 8 à 10 jours par AINS, on associe systématiquement un protecteur gastrique.

Helicobacter Pylori   : C’est un BGN qui vit préférentiellement en milieu acide, et possède donc une grande affinité pour l’estomac : il va aller éroder la muqueuse de l’estomac et pourra provoquer une gastrite aigüe pouvant devenir chronique, et pouvant se compliquer en ulcère, mais surtout en cancer (adénocarcynome, lymphome de MALT …) Ceci est dû au remaniement de la muqueuse provoqué par H. Pylori.

Syndrome de Zollinger Ellison   : On a une sécrétion tumorale de gastrine, induisant une hypersécrétion acide dans l’estomac par stimulation de la pompe a protons

D’autres facteurs plus globaux   : tabac, stress, alcool …

TRES IMPORTANT : En cas d’ulcère avéré à l’exploration, toujours s’assurer de la bénignité de l’ulcère, pour ne pas passer à côté d’un cancer.

Traitements médicamenteux : On a plusieurs possibilités d’action lorsqu’il est question de traitements médicamenteux :

- Les anti sécrétoires gastriques, dont la principale famille (sur lequel j’ai un message a vous faire passer) est celle des inhibiteurs de la pompe à protons.

o On a la possibilité d’agir sur la cellule pariétale : Sur la production d’histamine, qui favorise la sécrétion acide : en

bloquant la production d’histamine on va limiter la production acide. Sur les prostaglandines et analogues, qui stoppent la production

d’acides.- Les topiques antiulcéreux : agissent localement, en tapissant la muqueuse gastrique

pour la protéger. - Les antiacides vont seulement tamponner l’acidité en apportant des ions hydroxyde au

milieu. - Les pansements digestifs

1. Les anti-sécrétoires gastriques   :

On voit sur ce schéma qu’en cas d’ulcère gastrique comme duodénal, les IPP sont le traitement de choix dans la plupart des cas. Les autres médicaments existants sont plus anecdotiques et bien moins utilisés. En revanche, on remarque que dans le cas du Reflux Gastro-Oesophagien (RGO) on pourra utiliser aussi d’autres médicaments plus locaux et moins systémiques, sur des périodes plus

courtes.

a) Les inhibiteurs de la pompe à protons   :

On en a 5 : Lansoprazole, Oméprazole, Esoméprazole, Pantoprazole, Rabéprazole. Ils sont tous utilisés couramment et possèdent une grande variété de génériques associés.

Ce sont des inhibiteurs directs de la pompe à protons (K+/H+ ATPase) qui bloquent la sécrétion acide à l’extérieur de la cellule. Ils sont indiqués dans de nombreuses pathologies, c’est la classe de médicaments gastriques la plus indiquée. Ils peuvent être utilisés :

- En association aux AINS de façon préventive , sur des traitements de 8 à 10j - Ils ont une indication dans le Syndrome de Zollinger Ellison - De façon curative dans les ulcères gastriques et duodénaux- Dans les oesophagites par RGO. Ce ne sont pas les médicaments de premier choix

dans les RGO simples.- Pour l’éradication de H. Pylori.- En IV, en cas d’hémorragie digestive haute d’origine ulcéreuse.

Caractéristiques des IPP   : L’inhibition de sécrétion acide est dose dépendante (plus les doses sont fortes, plus la

sécrétion acide sera bloquée). On travaillera donc en demi-doses ou en pleines doses en fonction de ce qu’on traite.

Ces médicaments subiront une forte dégradation en milieu acide : on est forcés de les protéger par une forme galénique gastro résistante pour qu’ils passent l’estomac et soient absorbés au niveau de l’intestin.

Leur biodisponibilité ne varie pas en fonction de l’alimentation : on peut les prendre pendant ou en dehors des repas.

Ils agissent en 2 à 4j : il n’y a pas d’action immédiate : ce n’est pas le premier traitement utilisé en cas de gros symptômes déjà présents.

Ils inhibent la pompe à protons de façon irréversible et ont une durée d’action de 24h, ce qui permet une posologie d’une seule prise par jour (généralement le soir)

Ils subissent de nombreuses interactions médicamenteuses car ils sont inhibiteurs enzymatiques. Cependant, ce ne sont pas des inhibiteurs puissants, ils ne sont donc pas à prendre en compte de façon importante.

Ils existent sous différentes formes (gel, comprimé, sachets, injections …)

Effets indésirables   : Les inhibiteurs de la pompe à protons sont généralement bien tolérés, ils provoquent par moments des effets secondaires en début de traitement principalement : nausées, vomissements, flatulences, céphalées, vertiges et autres douleurs abdominales (ce sont des effets indésirables communs à une majorité des médicaments, pas très étonnants donc)… Il peut parfois y avoir des réactions allergiques rares, mais surtout, on note que des effets indésirables apparaissant lors d’un traitement au long terme commencent à être répertoriés, et notamment des problèmes d’ostéoporose (EI assez controversés pour le moment), des troubles hématologiques : neutropénies, agranulocytoses (la prof en déclare souvent).

Parole à la professeuse   : « Le message que je voulais vous faire passer c’est que les IPP, on les prescrit pour pas mal de choses, souvent pour des affections ponctuelles, mais le problème c’est que ça reste sur les ordonnances et c’est commun d’avoir en cabinet des « papys » de 70 ans qui sont sous IPP depuis 20 ans, car puisque c’est plutôt bien toléré, personne ne se pose vraiment la question du réel intérêt de ce médicament, et au bout de 20 ans, BIM ! OSTEOPOROSE DANS TA FACE »

Précautions d’emploi   : En cas de traitement prolongé, il est primordial de réévaluer régulièrement le rapport bénéfice/risque, pour éviter des effets indésirables lourds sur le long terme. Ils peuvent être utilisés pendant la grossesse et l’allaitement, après évaluation du rapport B/R.

Contre-indications   : Il est contre-indiqué d’utiliser des IPP en association à certains antiviraux anti-VIH (atazanavir et nelfinavir), au risque d’une réduction de 75% de l’absorption.

Posologies   :

L’efficacité des IPP étant dose-dépendante, il est primordial de considérer les équivalences posologiques entre tous les IPP : il existe par conséquent des pleines doses et des demi-doses pour chaque IPP qui doivent être prises en compte avant prescription. « Si on donne 20 mg d’oméprazole et 20 mg de pantoprazole c’est pas la même » On voit sur le tableau ci-dessous les différentes indications de pleines ou demi-doses. On remarque que la pleine dose se prescrira vraiment en cas d’œsophagite ou d’ulcère avéré, quand on est vraiment très symptomatique. Pour les traitements des premiers symptômes ou de prévention des récidives, on utilisera beaucoup plus souvent les demi-doses.

Parenthèse de la prof sur H. Pylori   : Il y a de nombreuses recommandations successives sur le mode de traitement de cette bactérie : c’est un traitement qui ne dure que 10 à 14 jours en moyenne.Le traitement pourra être soit probabiliste, soit guidé :

- Si le traitement est probabiliste, on partira sur une quadrithérapie qui associe : o Des IPP, pour contrer l’acidité localement produiteo Une combinaison de 3 anitbiotiques pour cibler la bactérie parmi les plus

fréquents (amoxicilline, chlarithromycine, métronidazole, tétracyclines ou bismuth éventuellement…)

- On essaye dans la majorité des cas de cibler le traitement sur « le » H.Pylori du patient, en explorant ses résistances pour avoir une thérapie la plus adaptée possible et plus de chances de réussite.

b) Les antihistaminiques H2   :

Comme vu précédemment, au niveau de la cellule qui sécrète les protons dans la lumière gastrique, on peut agir sur les récepteurs à l’histamine, qui stimulent aussi la sécrétion d’acide   : on utilise des antihistaminiques. Les deux plus fréquemment utilisés sont la Cimétidine et la Ranitidine.Le blocage sélectif des récepteurs H2 de la cellule pariétale gastrique va limiter la sécrétion gastrique d’acide de la cellule. Les antihistaminiques sont d’action plus rapide que les IPP (1 à 3h), leur durée d’action est presqu’équivalente (~1 journée (dans le pdf y’a écrit 6 à 12 h)), et ils peuvent être pris pendant les repas car leur biodisponibilité n’est pas modifiée par l’alimentation. Indications et Contre-Indications   : Il y a cependant moins d’indications validées que dans le cas de l’IPP :

- Les antihistaminiques sont véritablement indiques dans l’ulcère gastrique ou duodénal en tant que traitement curatif

- L’œsophagite par RGO- Le syndrome de Zollinger Ellison

Par exemple, ils ne sont pas indiqués comme traitement préventif en cas de prise d’AINS. A retenir   : Dans cette classe de médicaments, il y a une molécule différente des autres :

c’est la cimétidine. Il y a une action anti-androgène et inhibiteur enzymatique de cette molécule (la prof ne sait pas pourquoi), qui provoque de nombreux effets indésirables (la plupart pas trop spécifiques, mais aussi une gynécomastie et une hyperprolactinémie dues à l’effet anti-androgène), c’est pour ça qu’on l’utilise moins que les autres types d’antihistaminiques.

c) Les analogues des prostaglandines   :

On peut protéger la muqueuse de l’estomac en utilisant des analogues synthétiques de la prostaglandine E1, qui présentent un effet antisécrétoire et cytoprotecteur de la muqueuse gastroduodénale.On ne traite pas l’acidité ! C’est juste symptomatique. Indications   & Contre-indications : On pourra utiliser les analogues des prostaglandines dans les ulcères mais surtout en prévention ou traitement des lésions gastroduodénales par AINS, mais presque jamais en première intention, d’autant plus que la molécule utilisée, le Misoprostol, est complètement contre-indiquée pour la grossesse puisqu’elle est utilisée pour réaliser les IVG (usage hors AMM mais validé par le collège de gynécologie).

d) Les topiques antiulcéreux   :

Leur administration topique leur confère une action plus locale, mais par conséquent plus rapide.Le principe actif utilisé est le sucralfate (de deux spécialités, Keal et Ulcar). Caractéristiques   :

Le sucralfate est un sel d’aluminium Cette molécule va se fixer sur l’ulcère et tapisser ce dernier de façon à permettre la

cicatrisation de l’ulcère en le protégeant des sécrétions acides. Elle est donc utilisée dans les ulcères gastroduodénaux évolutifs et dans la prévention

des récidives d’ulcères.

Effets indésirables   et précautions d’emploi: - Ces topiques tapissent l’ulcère mais aussi toute la muqueuse de façon générale : tous les

médicaments pris en concomitance risquent d’être mal absorbés car piégés dans ce «   tapis de sucralfate   » qui se colle à la muqueuse gastrique

Il convient d’attendre un intervalle de 2h entre la prise de ce médicament et celle de n’importe quel autre médicament qui risquerait de voir son absorption diminuée.

- Les autres effets indésirables ne sont pas très spécifiques (nausées, vomissement, bouche sèche, vertiges, rash …)

- Il convient de prendre ces médicaments à distance des repas (30 minutes avant/2h après) et d’éviter leur administration prolongée en cas d’insuffisance rénale (pour éviter l’accumulation d’aluminium) ou de déplétion phosphorée.

e) Les antiacides   :

Ce sont des sels de métaux, associés à des ions hydroxyde OH-, qui vont venir tamponner le H+ présent en excès dans le milieu.Il n’y aura pas d’action de tapissage de la muqueuse, ou d’inhibition directe ou indirecte de la pompe à protons, les antiacides agissent vraiment par pouvoir tampon. Caractéristiques   :

Ils ont un délai et une durée d’action très brefs : 30 min, ce qui est idéal pour le traitement des simples reflux.

Ils présentent un effet rebond à l’arrêt s’ils sont trop fréquemment utilisés : il y aura une augmentation de la production de gastrine et donc un rebond d’acidité (on évite par conséquent de les utiliser trop longtemps)

Ils sont indiqués comme traitement d’appoint symptomatique des douleurs des affections gastroduodénales (souvent ajoutés au traitement anti sécrétoire déjà en place)

Effets indésirables   et précautions d’emploi : - Le fait de modifier l’acidité de l’estomac provoque des variations d’absorption pour les

autres médicaments : on les administre aussi à 2h de distance de toute autre substance. - On conseille d’autre part de prendre les antiacides au coucher, mais surtout en dehors

des repas, surtout chez les patients étant soumis à un autre traitement simultané (car souvent on conseille de prendre les autres traitements pendant les repas).

f) Les pansements digestifs :

1/ Il en existe 4 classes principales, dont la première est la plus connue : c’est le GAVISCON :

Le principe est très semblable à celui des topiques : au lieu de tapisser la muqueuse, on va former une barrière surnageant au-dessus du bol alimentaire. On voit bien ici que le reflux de liquide gastrique vers l’œsophage n’est pas possible, ils servent ainsi au traitement symptomatique du RGO et de l’œsophagite.

Effets indésirables   et précautions d’emploi: La formation de cette barrière va, comme dans le cas des topiques, alterer l’absorption

des autres substances au niveau de l’estomac : un intervalle de 2h avec l’administration d’autres médicaments est aussi nécessaire.

2/ Une autre possibilité de pansement digestifs est le charbon, qui absorbe les gaz, les liquides et les toxines, avant d’être éliminé par voie digestive :

- Il sera indiqué en tant que traitement symptomatique ponctuel des états dyspeptiques et de météorisme

- Il sera aussi utilisé en toxicologie, par exemple chez les patients qui font des intoxications médicamenteuses volontaires (on fait en sorte que les toxiques auto-administrés restent cloisonnés à l’estomac sans être absorbés). (spécialité TOXICARB)

Tout comme le GAVISCON, il est recommandé de prendre ces médicaments à distance de 2h de toute autre prise médicamenteuse.3/ Silicates et Silicones : le plus connu étant le SMECTA : Indications et Contre-Indications + Précautions   :

- Il peut être indiqué dans les diarrhées mais surtout dans le traitement symptomatique des manifestations fonctionnelles de l’oesophagite.

- Il peut causer une altération de la motricité colique chez des sujets alités, et provoquer de la constipation, allant même jusqu’à la formation d’un fécalome.

- Comme les autres pansements digestifs, il doit être administré à distance de 2h de tout autre médicament.

V. Les antiémétiques   :

1. Rappels physiopathologiques   :

Nausée = sensation désagréable d’avoir envie de vomir, sauvent accompagnée d’autres symptômes (douleur abdo, pâleur, sueurs, sialorrhées, tachycardie, mydriase…)

Vomissements = expulsion par la bouche du contenu de l’estomac, du duodénum et du jejunum Réflexe complexe : contraction simultanée diaphragme et abdominaux + contraction rétrograde

intestin grêle, estomac et œsophage + relaxation corps et fundus gastrique et œsophage (pour que les sphincters s’ouvrent et que ça puisse passer).

Suite à différents stimulus au niveau cérébral, qui vont aboutir au centre du vomissement (CDV) on va avoir toutes ces voies effectives qui vont entrer les différentes contractions ou relâchement pour permettre le vomissement.

Au niveau du vomissement et des nausées tout est via des neurotransmetteurs. Avec les médicaments, on va donc agir par stimulation ou inhibition des différents récepteurs.

Centre effecteur = centre du vomissement = mésencéphale : récepteurs H1, M1, NK1, 5HT3

Ce CDV a 4 voies afférentes qui en plus de ces récepteurs propres vont pouvoir agir sur lui et déclencher des vomissements :

- Voie qui arrive directement du SNC   : H1 et M1 sont des neurotransmetteurs excitateurs alors que GABA est inhibiteur (le seul par rapport a tous les autres NT).

- NB   : sur les rcpt D2 on va pouvoir agir avec des anti dopaminergiques.

- CTZ   : Zone située en dehors de la barrière hématoencéphalique, dans le tronc cérébral sensible à tous les médiateurs qui vont passer dans la circulation (exposée au sang + LCR).

Beaucoup d’étiologies différentes, donc les médicaments utilisés ne seront pas les mêmes (car pas les mêmes voies ni récepteur).

2. Les traitements médicamenteux   :

Antagonistes dopaminergiques Anti-histaminiques et anticholinergiques (muscariniques) Antagonistes sérotoninergiques

Antagonistes de la substance P Coticoïdes

Mécanismes d’action général   :-Tous antagonistes des récepteurs des neurotransmetteurs excitateurs du centre du vomissement.- Action périphérique/centrale fonction de leur capacité à franchir la BHE.- +/- sélectifs (peuvent avoir plusieurs propriétés, mais traite ici que la principale fonction)- Indications : Fonction de l’intensité et de la cause des symptômes, du profil pharmacologique et de la tolérance

Voies d’administration   :-PO (comprimé, lyoc, gélule, film orodispersible…)-Injectables (IV, IM)-Suppositoire -Patch

a) ANTAGONISTES DOPAMINERGIQUES :

- D2 périphériques : Dompéridone MOTILIUM® Ne passe pas la BHE : action uniquement périphériques

- D2 périphériques majoritaires + centraux faibles : Metoclopramide PRIMPERAN®Alizapride PLITICAN®Metopimazine VOGALENE®

- D2 périphériques + centraux forts : Halopéridol HALDOL® Neuroleptique utilisé dans la schizophrénie, mais dans les cas de vomissement très important, ça peut être une possibilité.

Action au niveau de la CTZ et tube digestif Passent la BHE sauf domperidone le seul utilisable en cas de Parkinson Propriétés additionnelles :

- anticholinergiques : métopimazine- neuroleptiques : métoclopramide, métopimazine, alizapride, haloperidol- antireflux (stimulation motricité GI) : métoclopramide et dompéridone

Indications : nausées et vomissements dont ceux induits par la chimio (IV++)

-Rapport B/R reste positif adulte, ado, enfant mais personnes âges : + à risque-Patients > 60ans : si dose quotidienne > 30mg, ou prise concomitante de médicaments allongeant QT ou inhib CYP3A4 augmentation risque d’EI cardiaques graves -Nouvelles contre indications : IH, affections cardiaques sous jacentes, associations médicaments allongeant QT ou inhib puissants CYP3A4-Nouvelles posologies : adultes + ado (12ans, 35kg) 10mg x 3 max Nouveaux nés + enfants 0,25mg/kg X 3 max

b) ANTIHISTAMINIQUES ET ANTICHOLINERGIQUES :

- Histaminiques H1 périphériques et centraux : Diphénydramine NAUTAMINE®Diphénydrate MERCALM® NAUSICALM®

- Anticholinergiques muscariniques M1 périphériques et centraux : Scopolamine SCOPODERM®

Action au niveau du centre du vomissement, du cortex cérébral, et du système vestibulaire Médicaments d’action préventive ++, automédication ++ (la plupart sont disponibles sans

ordonnance, sauf SCOPODERM) Antihistaminiques : délai d’action 1-2h / durée action 6-8h SCOPODERM® : délai d’action 6-8h / durée d’action 72h

Indication : prévention du mal des transports

c) ANTAGONISTES SÉROTONINERGIQUES   : Classe de médicaments un peu + forte, donc un peu moins utilisé.

- 5HT3 périphériques et centraux : (« sétron »)Granisétron (KYTRIL®)Ondansétron (ZOPHREN®)Palonosétron (ALOXI®)

NB   : KYTRIL et ALOXI : injectable domaine hospitalier ZOPHREN : + utilisé hospitalier et en ville

T1/2 = 3-9h Effet potentialisé par co-administration de corticoïdes Indications : chimiothérapies (IV + PO) et en post-opératoire Médicaments d’exception   (Médicaments avec une législation particulière, qui coûtent chers

mais qui peuvent quand même être largement utilisés fiche de prescription particulière) (contrôlé par la secu)

d) ANTAGONISTES DE LA SUBSTANCE P   :

- NK1 : Aprépitant EMEND®

2 dosages : J1 = 125mg (une plaquette avec 1 comprimé), J2 + J3 = 80mg (2 cps) Pic plasmatique en 4h, t1/2 = 9-13h Métabolisme hépatique important via CYP3A4 (attention IM+++) Indication : chimiothérapie émétisante (efficace sur vomissements aigus et retardés) Toujours en association avec sétrons et/ou corticoïdes Médicament d’exception

e) CORTICOÏDES   :

Corticoïdes : Dexaméthasone, Methylprednisolone, Prednisone, Prednisolone Mécanisme d’action imprécis

- Diminution GABA- Action anti-inflammatoire

Indications : - HTIC- Chimio en association aux sétrons (IV++)- Post-op

Tableau pas à apprendre mais montre le protocole qu’on fait avec les chimio qui induisent des nausées/vomissements.

VI. Les extraits pancréatiques   :

Traitements médicamenteux   : - Extraits de pancréas d’origine porcine   : CREON®, EUROBIOL®

Apportent enzymes pancréatiques nécessaires à la digestion = lipases, protéases, amylases.

Indications : Insuffisance pancréatique exocrine (pancréatites chroniques, mucoviscidose, résections pancréatiques)

Efficacité pas immédiate : optimale à partir de 2-3 mois de ttt Comprimés, granules pour suspicion buv

VI. Les acides biliaires   :

Traitements médicamenteux   : - Acide biliaire   : DELURSAN®, URSOLVAN®

Permet de rééquilibrer les constituants de la bile dissolution progressive des calculs de cholestérol

Indications- Dissolution calculs biliaires < 15mm en cas de lithiase cholestérolique si CI chirurgicale- Hépatopathies cholestatiques chroniques (cirrhose biliaire primitive, cholangite sclérosante,

muco) EI : diarrhée dose dépendante, exacerbation prurit en début de ttt CI : grossesse