Décembre 2010

Traitement anti-TNF alpha et suivi de la tolérance

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Traitement anti-TNF alpha et suivi de la tolérance

Une augmentation de la prévalence des tuberculoses a été observée chez les patientssouffrant de PR traités par anti-TNFα (1, 2).

Selon les recommandations de l’AFSSAPS (3, 4), et sachant que la vaccination anti-tuberculeuse a été obligatoire en France, le bilan préalable à l’instauration d’un traitementpar anti-TNFα afin de dépister les patients à risque de tuberculose latente ou active doitcomporter :

● un interrogatoire détaillé :- antécédents de vaccination par le BCG,- résultat des IDR anciennes à la tuberculine,- naissance dans un pays d’endémie tuberculeuse,- antécédents personnels et familiaux de tuberculose,- notion de contage (contact étroit avec un sujet souffrant de tuberculose bacillifère) oude primo-infection ancienne non traitée,

- traitements anti-tuberculeux antérieurs en sachant que les traitements anti-tuberculeuxinstaurés avant 1970 étaient insuffisants.

● un examen clinique à la recherche de signes de tuberculose maladie● une radiographie pulmonaire

- en cas d’images évocatrices de séquelles tuberculeuses sur la radiographiepulmonaire, un avis pneumologique avec discussion du scanner thoraciquecomplémentaire, parfois d’une fibroscopie bronchique, pourra être demandé● une IDR à la tuberculine doit être réalisée avec 0,1 ml de tuberculine PPD (dérivé

protéinique purifié), soit 5 unités de tuberculine liquide, avec lecture de la zoned’induration en millimètres à la 72ème heure (5). Le seuil de positivité est de 5millimètres, chez nos patients immunodéprimés.- en dessous de 5 millimètres, l'IDR est considérée comme négative.- pour une induration de plus de 5 mm, les recommandations de l’AFSSAPS de juillet

2005 considèrent que le patient est à risque de tuberculose latente, et doit bénéficierd’un traitement anti-tuberculeux préventif avant mise sous anti-TNFα s’il n’a jamais reçude traitement efficace et ceci après avoir éliminé une tuberculose active.

- en cas d’IDR à la tuberculine phlycténulaire, une recherche systématique du bacille deKoch dans les crachats ou les tubages sera demandée 3 jours de suite.● La HAS a proposé depuis 2006 de détecter la tuberculose latente avec des testssanguins spécifiques (QuantiFERON-Gold®et T-SPOT-TB®) en remplacement de l’IDR.

Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de tuberculose ?

Que faire en cas d’antécédent ou d’apparitiond’une tuberculose ?

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En fonction des résultats de ces examens (absence de tuberculose, tuberculoselatente, tuberculose active), différents schémas thérapeutiques sont proposés :

● En l’absence de tuberculose latente ou active, le traitement anti-TNFα peut être débuté.

● En cas de tuberculose latente, c’est-à-dire :

- les sujets ayant eu une primo-infection non traitée,

- ou les sujets à fort risque de réactivation tuberculeuse :

● sujet ayant fait une tuberculose dans le passé, mais ayant été traité avant1970 ou n'ayant pas eu un traitement d'au moins 6 mois comprenant aumoins 2 mois de bithérapie,

● sujet ayant été en contact proche avec un sujet ayant développé unetuberculose pulmonaire,

● image thoracique anormale et incertitude sur un traitement antibiotiquestérilisant,

● IDR avec induration > 5 mm ou phlycténulaire, n’ayant jamais fait detuberculose active et n’ayant jamais reçu de traitement.

- Le traitement préventif sera débuté 3 semaines avant la mise en route de l’anti-TNFαavec :

● rifampicine 10 mg/kg/j + isoniazide 3 à 5 mg/kg/j pendant 3 mois (ouRifinah®2 cp/j) en une prise à jeûn le matin.

● ou isoniazide (Rimifon®) seul 3 à 5 mg/kg/j pendant 9 mois pour les patients intolérants à la rifampicine, très âgés ou cirrhotiques.

● D’après les données récentes de RATIO, la naissance dans un pays d’endémie est unfacteur de risque de réactivation tuberculeuse. Mais pour l’instant, il n’est pasconseillé de débuter un traitement prophylactique sur ce seul critère. Il convientcependant d’être vigilant chez ces patients.

● Les tests sanguins spécifiques (QuantiFERON-Gold®et T-SPOT-TB®) permettant dedétecter des lymphocytes T spécifiques du BK sécrétant de l’interféron gamma sontdisponibles depuis 2006 et déjà proposés par la HAS depuis 2006 (6) pour détecter latuberculose latente chez les patients immunodéprimés.

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● Un malade avec un antécédent de tuberculose correctement traitée n’est pasconsidéré comme étant à risque et ne justifie pas d’une prophylaxie ;

● En cas de tuberculose active, il est recommandé de prescrire un traitement complet dela maladie :

● quadrithérapie associant : rifampicine 10 mg/kg/j + isoniazide 3 à 5 mg/kg/j+ ethambutol 20 mg/kg/j + pyrazinamide 30 mg/kg/j pendant 2 mois puisRifinah®2 cp/j. La durée totale du traitement est fonction des organes atteints,allant de 6 à 18 mois. En l’absence de données prospectives, il n’est pasrecommandé de débuter un traitement par anti-TNFα avant la fin du traitementantituberculeux. Si l’intérêt clinique de l’anti-TNFα est considéré commemajeur, le délai avant traitement sera d’au moins 2 mois, après s’être assuréde la normalisation complète des signes cliniques, radiologiques et/oubiologiques (négativité des recherches du BK).

Des recommandations différentes de celles de l’AFSSAPS, prenant en compte lesdonnées épidémiologiques locales, ont été édictées dans d’autres pays (7).

Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer unetuberculose :

• asthénie,• amaigrissement,• fièvre,• toux,• dyspnée, hémoptysie,• signes d’appel locaux (selon l’organe),• sueurs.

Dans plus de la moitié des cas, il s’agit de tuberculoses extra-pulmonaires dont le diagnosticpeut être difficile.

Le diagnostic de tuberculose sera posé à l’aide des examens suivants :• recherche de BAAR sur l’examen des crachats ou tubages, 3 jours consécutifs,• IDR à la tuberculine (un test tuberculinique peut s’avérer faussement négatif dans

des pathologies auto-immunes comme la PR),• radiographie pulmonaire ± scanner thoracique,• autres examens et prélèvements bactériologiques orientés selon les manifestations

cliniques.

La découverte d’une tuberculose active justifie :• l’arrêt de l’anti-TNFα,

Conduite à tenir en cas de découverte d’une tuberculose sous anti-TNFαα

Quels sont les signes d’appel sous traitement ?

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• La durée totale du traitement est fonction des organes atteints, allant de 6 à 18 mois.- quadrithérapie associant : rifampicine 10 mg/kg/j + isoniazide 3 à 5 mg/kg/j +ethambutol 20 mg/kg/j + pyrazinamide 30 mg/kg/j pendant 2 mois puisRifinah®2 cp/j. La durée totale du traitement est fonction des organes atteints,allant de 6 à 18 mois.

- tuberculose pulmonaire : 6 mois,- tuberculose disséminée ou ganglionnaire : 9 à 12 mois (l’évolution étantsouvent lentement favorable),

- tuberculose osseuse ou neuroméningée : au moins 12 à 18 mois,

• une déclaration à la pharmacovigilance.

En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre un anti-TNFα.Cependant, si l’intérêt clinique de l’anti-TNFα est considéré comme majeur, selon l’AFSSAPS,le traitement anti-TNFα peut être repris après un délai minimal de traitement anti-tuberculeuxsupérieur ou égal à deux mois, après s’être assuré de la normalisation complète des signescliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherches de BK). Toujours selonl’AFSSAPS, en l’état actuel des connaissances, il est recommandé de poursuivre le traitementanti-tuberculeux de façon prolongée en cas de reprise du traitement par anti-TNFα.Cependant, si la situation infectieuse est maîtrisée, une discussion collégialemultidisciplinaire avec rhumatologue, infectiologue et spécialiste de l’organe atteint estnécessaire, afin d’éviter le maintien non justifié du traitement antituberculeux.

Même si des infections primaires ont été rapportées, la plupart des cas de tuberculoseobservés sous anti-TNFα sont des réactivations de tuberculose latente.

Les résultats des déclarations spontanées à la FDA (8) et les résultats de 2 registreseuropéens RATIO (9) et BSRBR (10), montrent que le risque de réactivation de tuberculose estplus important avec les anticorps monoclonaux qu’avec le récepteur soluble. La différence derisque est plus forte dans l’observatoire RATIO que dans le registre de la BSRBR, peut-être dûau fait que le registre de la BSRBR a commencé en 1999 avant que le dépistagesystématique de la tuberculose latente soit mis en place.

Plusieurs mécanismes physiopathologiques pourraient expliquer ces différences.

● Alors que les patients traités par les 3 agents anti-TNFα ont une réponse T mémoirecentrale antituberculeuse normale et une réponse T mémoire effectrice produisantl’interféron-γ modérément diminuées de façon identique, l’infliximab et l’adalimumab,quand ils sont rajoutés in vitro dans la culture, inhibent plus l’activation deslymphocytes T activés par les agents mycobactériens que l’étanercept (11). Wallis et al

Pour en savoir plus sur l’état des connaissances concernant le risque de tuberculose sous anti-TNFα

Quand reprendre le traitement par anti-TNFαα après une tuberculose active ?

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ont retrouvé des résultats similaires et ont observé que l'infliximab et l'adalimumabinhibaient significativement la production d'interferon-γ (culture de sang total) alorsqu'aucun effet n'est observé avec l'étanercept même à concentrations supra-thérapeutiques (12).

● On observe d’autres différences entre les anticorps monoclonaux et le récepteursoluble (13) :

- l’infliximab et l’adalimumab induisent plus souvent une lyse cellulaire médiéepar les anticorps que l’étanercept. Mais cet effet de lyse cellulaire induit par lesanticorps monoclonaux dépend du type cellulaire étudié,

- l’infliximab et l’adalimumab induisent une plus grande diminution del’expression du TNFα membranaire que l’étanercept, TNFα membranaire quijoue un rôle majeur dans la formation du granulome (11).

Cette différence d’inhibition du TNFα membranaire entre les deux types d’anti-TNFα expliqueprobablement aussi la meilleure efficacité des anticorps monoclonaux dans la maladie deCrohn, des pathologies granulomateuses comme la sarcoïdose ou la maladie de Wegener oumême les uvéites des spondylarthropathies et peut-être le psoriasis.

L’identification du risque tuberculeux sous anti-TNFα a permis de développer très rapidementdes stratégies de prévention. Il est utile de rappeler que, en Europe, le risque de tuberculosechez les patients avec PR sans anti-TNFα a été retrouvé multiplié par 4 en Espagne (14) et par2 en Suède (15). Sous anti-TNFα, ce risque de tuberculose a été multiplié par 20 en 2000 etpar 12 en 2001. Ce sur-risque a diminué de 83% depuis l’application du dépistagesystématique (IDR < 5 mm et radiographie du thorax) et du traitement par isoniazide destuberculoses latentes (16).

En pratique, il ne faut cependant pas baisser la garde ! L’observatoire RATIO a permis derapporter 69 nouveaux cas de tuberculose déclarés en France sur une période de 3 ans (9).Les résultats de l’observatoire confirment la grande fréquence des formes extra-pulmonaires(55%). Mais les principaux résultats de RATIO sont les suivants :- d’une part, le bilan recommandé par l’AFSSAPS n’a pas été suivi systématiquement (22patients sans IDR et 13 sans radiographie du thorax). Un travail grec confirme ce suiviimparfait des recommandations que ce soit pour le dépistage ou pour le traitementprophylactique (17).- d’autre part, 30 des patients ayant développé une tuberculose avaient une induration < 5mm et 11 patients avaient une induration entre 5 et 10 mm au moment du bilan pré-thérapeutique. Ainsi, chez les patients ayant développé une tuberculose et ayant eu une IDR,cette dernière était négative dans 2/3 des cas, faisant discuter une vraie négativité(tuberculose de novo) ou une fausse négativité. Ces résultats confirment l’insuffisance del’outil IDR pour dépister une tuberculose latente (18-20).

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- Aucun cas de tuberculose n’est survenu chez un patient ayant reçu une prophylaxie correcte.

- La différence d’incidence entre récepteur soluble et anticorps monoclonaux est confirméedans cette étude.

1. Gomez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosisfactor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. Arthritis Rheum2003;48:2122-7.

2. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factoralpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104.

3. http://afssaps.sante.fr ou http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/tnf/indtnf.htm pour le lien direct pour les«Recommandations nationales : prévention et prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-TNFα»(juillet 2005).

4. http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/tnf/tnf.htm pour le lien direct pour «Le point sur les anti-TNFα etla tuberculose» (juin 2006).

5. Arrêté du 13 juillet 2004 relatif à la pratique de la vaccination par le vaccin antituberculeux BCG etaux tests tuberculiniques.

6. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/synthese_detection_de_linterferon- gamma.pdf.

7. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS recommendations for assessing riskand for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-alpha treatment. Thorax 2005;60(10):800-5.

8. FDA meeting March 2003: Update on the safety on new drugs for rheumatoid arthritis. part II: CHF,Infection and other safety issues.

9. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factormonoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis receptor therapy. The three-yearsprospective French research axed on tolerance of biotherapy registry. Arthritis Rheum2009;60:1884-94.

10. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoidarthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology BiologicsRegister (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010;69:522-8.

11. Hamdi H, Mariette X, Godot V, et al. Inhibition of anti-tuberculosis T-lymphocyte function with tumournecrosis factor antagonists. Arthritis Research Ther 2006;8:R114.

12. Saliu O, Sofer C, Stein DS, et al. Tumor necrosis-factor blockers: differential effects on mycobacterialimmunity. J Infect Dis 2006;194:486-92.

13. Furst DE, Wallis R, Broder M, et al. Tumor necrosis factor antagonists: different kinetics and/ormechanisms of action may explain differences in the risk for developing granulomatous infection. SemArthritis Rheum 2006;36:159-67.

14. Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo, et al. Increased risk of tuberculosis in patients withrheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:1436-9.

15. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoidarthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52:1986-92.

16. Carmona L, Gomez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde, et al. Effectiveness of recommendations to preventreactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists.Arthritis Rheum 2005;52:1766-72.

17. Sichletidis L, Settas L, Spyratos D, et al. Tuberculosis in patients receiving anti-TNF agents despitechemopro- phylaxis. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1127-32.

18. Pratt A, Nicholl K, Kay L. Use of the QuantiFERON TB Gold test as part of a screening programme inpatients with RA under consideration for treatment with anti-TNF-alpha agents: the Newcastle (UK)experience. Rheumatology (Oxford) 2007;46(6):1035-6.

Références

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Traitement anti-TNF alpha et suivi de la tolérance7

19. Bocchino M, Matarese A, Bellofiore B, et al. Performance of two commercial blood IFN-gamma releaseassays for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection in patient candidates for anti-TNF-alpha treatment. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27:907-13.

20. Ponce de Leon D, Acevedo-Vasquez E, Alvizuri S, et al. Comparison of an interferon-gamma assay withtuberculin skin testing for detection of tuberculosis (TB) infection in patients with rheumatoid arthritisin a TB-endemic population. J Rheumatol 2008;35:776-81.