1 ère communication : Le contexte virologique Agnès BEBY-DEFAUX MCU-PH, Virologie, Poitiers Equipe émergente Récepteurs, Régulation, Cellules tumorales

11èreère communication communication : :

Le contexte virologiqueLe contexte virologique

Agnès BEBY-DEFAUX

MCU-PH, Virologie, PoitiersEquipe émergente Récepteurs, Régulation, Cellules

tumorales

H.P.V. et Tumeurs ORLH.P.V. et Tumeurs ORL

Poitiers le 5 Septembre 2013Poitiers le 5 Septembre 2013

Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers)Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers)

Le contexte Virologique



Capside + Génome viral ADN

Tropisme pour les épithéliums malpighiens : Peau Muqueuses : ano-génitales,

VADS

Les HPV (human papillomavirus)





≠ 150 génotypes une quarantaine à

tropisme muqueux : au moins une douzaine de

génotypes à « haut risque » = oncogènes : HPV16 +++ , 18, 31, 33, 45, 52, 58 …

support de l’oncogénicité : protéines virales E6 et E7

H.P.V. et Tumeurs ORLH.P.V. et Tumeurs ORLLe contexte Virologique

E6 et E7 HPV HR

Echappement à la réponse immunitaire Prolifération cellulaire Inhibition de l’apoptose Immortalisation Aneuploïdie, instabilité génétique Angiogenèse …

Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers)Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013Poitiers le 5 Septembre 2013

Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers)Agnès BEBY-DEFAUX (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013Poitiers le 5 Septembre 2013


#100 %

85 %

70%

50 %

40 %

30 %

Proportion des cancers associés aux HPV





13 %

17 %

38 %

39 %

45 %

52 %

56 %Amérique du Nord

Japon

Australie

Europe Ouest/Nord

Europe Est

Europe Sud

Reste du monde

% de carcinomes oropharyngés HPV+ (ARNm E6/E7 +)

De Martel et al, Lancet Oncol, 2012





ADN viral dans 25 % des tumeurs, dont 90 % d’HPV16 ADN présent dans les noyaux des cellules tumorales dans les

tumeurs primitives et les ganglions envahis ADN viral intégré dans le génome cellulaire p53 : rares mutations alors que fréquentes dans les K HPV-





L’infection orale par un HPV est un facteur de risque des K oropharyngés

Infection orale par un HPV (37 % vs 6 %, OR 12,3)

Présence de marqueurs sérologiques d’une infection par HPV16 : Ac anti-L1 (57 % vs 7 %, OR 32,2) ou anti-E6/E7 (64 % vs 4 %, OR 58,4)





IARC 2007 : assez d’arguments en faveur d’un lien entre HPV et carcinomes de l’oropharynx et

de la cavité buccale





Détection du génome viral et typage : ADN HPV (PCR, HIS)

Détection de l’expression des protéines virales E6/E7 = infection active :

ARNm E6/E7 : gold standardp16INK4A : protéine cellulaire inhibitrice du cycle cellulaire, marqueur

indirect de l’expression de E7

Comment détecter un cancer lié aux HPV ?





ARNm E6/E7 : tissu en solution de conservation pour ARN ou congelé au bloc

p16 facilement accessible sur coupes à partir de tissus inclus en

paraffine interprétation non standardisée (quantitative, qualitative) +++ et

lecteur dépendant sensibilité de 95 % et spécificité de 75 à 94 % p/r ARNm E6/E7 insuffisant si marqueur isolé

Smeets et al, Int J Cancer 2010 ; Hoffmann et al , Cancer Lett 2012 ; Schache et al, Clin Cancer Res 2011 ; Tsoumpou et al, Cancer Treat Rev 2009 ; Chen et al, Head Neck Pathol 2012 ; Lewis et al, Mod

Pathol 2012





Prévalence des infections oralesRevue systématique

18 études, N = 4581Kreimer et al, Sex Transm Dis

2010

Etude transversale

Population USA, N = 5579Gillison et al, JAMA 2012

HPV4.5 %

(3.9-5.1)6,9 %

(5,7-8,3)

F 3,6 %

H 11,4 %

HPV HR3.5 %

(3.0-4.1)3,7 %(3-4,6)

-

-

HPV16 1.3 %

(1.0-1.7) 1 %

(0,7-1,3)

F 0,3 %

H 1,6 % Une prévalence moins importante qu’au niveau du col

utérin Une prédominance des HPV HR : HPV16+++ Une prévalence plus importante chez l’homme





Comment contracte-t-on une infection orale ?

De la mère à l’enfant Par voie indirecte : objets, mains … Par contact direct +++ :

oro-oral : association entre le baiser profond et la prévalence de l’infection oraleGillison et al, JAMA 2012, D’Souza et al, JID 2009, Pickard et al, STD 2012

oro-génital : association avec la prévalence de l’infection et des cancers de l’oropharynx HPV+ Kreimer et al, JID 2004, Smith et al, Int J Cancer 2004,D’Souza et al, NEJM 2007, JID 2009





Augmentation d’un facteur 8 chez les sujets ayant une vie sexuelle par rapport à ceux n’en ayant jamais eu (7,9 % vs 0,9 %)

Augmentation chez les sujets ayant des rapports oro-génitaux

Augmentation avec le nombre de partenaires sexuels récents ou cumulés au cours de la vie (prévalence de 20 % si nb > 20)

Chez l’adulte, l’infection orale est associée à l’activité sexuelle

Gillison et al, JAMA 2012





Chez les tabagiques, avec un effet plus marqué chez l’homme

Chez les sujets infectés par le HIV

Chez les femmes qui ont une infection du col de l’utérus ou une cytologie cervicale anormale

D’Souza et al, Int J Cancer 2007 ; Gillison et al, JAMA 2012 ; Kreimer et al, J Infect Dis 2004 ;

Cameron et al, Curr HIV/AIDS Rep 2008 ; Fakhry et al, J Clin Microbiol 2010; Crawford et al, Br Med Cancer 2011

L’infection orale est plus fréquente :





COUCHE BASALE





Infection Infection ABORTIVEABORTIVEInfection Infection PRODUCTIVEPRODUCTIVE

Différenciation





ClairancClairancee

PersistancPersistancee

TransformationTransformation

HPV HR : HPV 16 +++

Réponse immunitaire

Production E6/E7

INTEGRATION INTEGRATION du génome du génome

viralviral

Histoire naturelle : comparable à celle des infections du col utérin ?



Peu de données

Clairance de la plupart des infections dans l’année suivant l’infection

HPV16 semble être le génotype le plus fréquemment persistant

Persistance liée à la consommation de tabac, l’âge supérieur à 44 ans

The Finnish cohort study : Louvanto et al, JID 2010 ; Rautava et al, PloS One 2012 ; The HIM cohort study : Kreimer et al, Lancet 2013

Quid de la persistance orale ?





Quid de la transformation ?

Pas de différence des propriétés oncogéniques des HPV dans les kératinocytes oropharyngés par rapport aux kératinocytes génitaux mises en évidence par les premières études expérimentales

Rôle essentiel de l’environnement local +++ : microenvironnement, réponse immunitaire

Park et al, Carcinogenesis 1991 ; Smeets et al, Int J Cancer 2011 ; Lace et al, J Virol 2009, 2011 ; Rampias et al, J Natl Cancer Inst 2009 ; Jabbar et al, Virology 2010

Jezebel.com/prostate.net

Documents

1 ère communication : Le contexte virologique Agnès BEBY-DEFAUX MCU-PH, Virologie, Poitiers Equipe émergente Récepteurs, Régulation, Cellules tumorales