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Pharmacodynamie d'efficacité- in vitro- (in vivo)
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update mars 2012
Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs
2
Indicateur de l'effet des antibiotiques
• In vitro– Statiques
• CMI, CMB,, effet post-antibiotique (EPA), effet subinhibiteur
– Dynamiques
• vitesse bactéricide• In vivo
– PD : bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores ...
– PK/PD : AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la CMI
3
• La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide
car :
– elles ne mesurent pas la réduction de la
population bactérienne
– elles ne prennent pas en compte le temps
Limites de la CMI & de la CMB
Indicateur de l'effet des antibiotiques: Mesure de la vitesse de bactéricidie
• mesure la réduction de la population bactérienne
• prend en compte le temps:
5
La vitesse de bactericidie
6
La bactéricidie
• Activité d'un antibiotique qui entraîne la
mort accélérée des bactéries
• Elle est fonction de la concentration de
l'antibiotique et de sa durée d'activité
8
• Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction
du temps et des concentrations en antibiotique
Log C.F.U. / ml (105)
latence
phase debactéricidie
phase derecroissance
0 2 6 temps (h)
La bactéricidie: courbe de bactérididie
Observation de 2 phases
10
Bac
téri
es s
urv
ivan
tes
Concentration dépendant
Bactéries
survivantes
Temps dépendant
Temps6 hTemps6 h
Les deux patterns d’une courbe de bactéricidie
Pente dose- dépendante Pente indépendante de la dose
11
Activité bactéricide de la Tobramycine et de la Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa
Craig and Gudmundsson 1996
Impact of increasing doses of azithromycin and telithromycin on killing of Streptococcus
pneumoniae
18.8 mg/kg 4.7 mg/kg1.17 mg/kg
40 mg/kg10 mg/kg2.5 mg/kg
Telithromycin Azithromycin
Time (hours)0 2 4 6 0 2 4 6
2
4
6
8
Lo
g1
0 C
FU
per
Th
igh
Graig
• Antibiotiques concentration-dépendants– leur activité augmente avec la concentration de
l'antibiotique
• Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants)– dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants
agissent à leur vitesse maximale (qui est lente)
Classification des antibiotiques selon leur mode de bactéricidie
15
Propriétés des antibiotiques" Dose et temps dépendants "
" Dose- dépendants ” Effet bactéricide rapide Effet fonction de la dose, effet "pic” Peu d'importance des concentrations minimalesPeu d'importance de la durée d'exposition Effet post-antibiotique dose- dépendant
" Temps- dépendants ”• Effet bactéricide lent
• Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI)
• Importance des concentrations minimales
16
Antibiotiques "concentration - dépendants"
• -lactam sur gram négatif
•Ampicilline / Amoxycilline sur E.Coli
• Quinolones sur gram négatif
• Aminosides
Antibiotiques "temps - dépendants"
• Quinolones sur les gram positifs
• Céphalosporines : la plupart des germes
• Tous les antibiotiques sur Pseudomonas
• Macrolides : la plupart des germes
18
Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques
• Concentration-dépendant– Importance des niveaux d’exposition
• Temps-dépendant & sans rémanence– Importance des durée d’exposition
• Co-dépendant– A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent l’activité
(EPA concentration-dépendant)
Recommandations thérapeutiques en fonction de la bactéricide
Pattern de la bactéricidie
Antibiotiques Objectifs
therapeutiques
Paramètre
PKPD
Type I
Concentration dépendant & effets prolongés
Aminoglycosides
Quinolones
Optimiser les concentrations
Cmax/MIC
24h-AUC/MIC
Type II
Temps dépendant & pas de rémanence
Pénicillines
Céphalosporines
Optimiser la durée d’exposition
T>MIC
Type III
Temps dépendant & effets rémanents dose-dépendant
Macrolides
Tétracyclines
Optimiser les quantités (doses)
24h-AUC/MIC
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Antibiotique de type I: quinolones
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques
concentrattion-dépendants
Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations
plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI
Antibiotique de type I: aminoglycosides
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Objectifs thérapeutiques: maximiser les
concentrationsIndices: Cmax/CMI=10
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Antibiotique de type II
Profils plasmatiques à obtenir avec des
antibiotiques temps-dépendants
Objectifs thérapeutiques: 1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant pas
d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Antibiotique de type III
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-
dépendants
Objectifs thérapeutiques: 2. Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant
(macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI