200mg/125mg• 100mg/125mg comprimés 150mg/188mg …

CONSEILS PRATIQUES DE BON USAGE

Indications thérapeutiques1

ORKAMBI® granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR*.

ORKAMBI® comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.

200mg/125mg • 100mg/125mg comprimés100mg/125mg • 150mg/188mg granulés

ORKAMBI®, dès l’âge de 2 ans !

*CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

2

LES CAUSES GÉNÉTIQUES DE LA MUCOVISCIDOSELes gènes infl uencent les caractéristiques2

Chaque personne a 2 copies de la plupart des gènes ; une copie de chacun de ses 2 parents.

ADN : Acide nucléique, support du contrôle des activités cellulaires et de la transmission des caractères héréditaires. L’ADN est le principal constituant chimique des chromosomes.

Chromosome : Élément situé dans le noyau de la cellule, porteur de l’information génétique (gènes).

Gène : Segment d’ADN conditionnant la synthèse d’une protéine et, donc, la transmission d’un caractère héréditaire déterminé.

Gène

Chromosome

ADN

Cheveux

Yeux

Gène

3

La muciviscidose est une maladie génétique2,3,4

* Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

La mutation F508del 4 :

La plus fréquente des mutations du gène CFTR, responsable de la mucoviscidose

Plus de 4 patients français sur 10atteints de mucoviscidose, possèdent deux copies de la mutation F508del

2 mutations du gène CFTR*

MUCOVISCIDOSE

LES CAUSES GÉNÉTIQUES DE LA MUCOVISCIDOSE

4

Chaque enfant hérite d’une moitié des gènes de sa mère et de l’autre moitié de son père.

ou ou ou

ENFANT

Enfant malade Enfant porteurnon malade

Enfant porteurnon malade

Enfant non porteurnon malade

MERE PERE

ENFANT ENFANT ENFANT

porteur non porteur atteint

Seuls les sujets ayant hérité dedeux mutations sont atteints

TRANSMISSION GÉNÉTIQUE DE LA MUCOVISCIDOSE4

Sujet ayant hérité d’une seule mutation et pouvant la transmettre

5

Le gène CFTR code pour la synthèse des protéines CFTR3

CONSÉQUENCES SUR LA PROTÉINE CFTR

Protéine CFTR

Canal chlorure à la surface des cellules épithéliales de

nombreux organes1

6

La protéine CFTR est exprimée dans de nombreux organes3

Pancréas

Sinus

Intestins Systèmereproducteur

Glandes sudoripares

Poumons

EXPRESSION DE LA PROTÉINE CFTR

7

Fonction d’ouverturecorrecte des canaux

Quantité correctede canaux CFTR

Les protéines CFTR chez une personne non atteinte de mucoviscidose3,4

PROTÉINE CFTR NON ALTÉRÉE

Une quantité suffi sante de canaux CFTR fonctionnels permet de maintenir une bonne hydratation du mucus, évitant ainsi son accumulation.

Surface de la cellule

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaireCanalfermé

Canalouvert

Ion Cl-

8

Mutation F508del et conséquences protéiques1,3,4

Fonction d’ouverturecorrecte des canaux

Quantité correctede canaux CFTR

La mutation F508del affecte la protéine CFTR en entraînant une diminution de la quantité de protéines CFTR à la surface. De plus, la faible quantité de protéines F508del-CFTR à la surface cellulaire présente une probabilité faible d’ouverture du canal1.

Surface cellulaire

Ions chlorures

Milieu intracellulaire

Milieu extracellulaire

Canal fermé

PROTÉINE CFTR ALTÉRÉE

Mutation F508del

Surface cellulaire Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

LUMACAFTORCorrige et améliore la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface de la cellule en améliorant la maturation et le transport intracellulaires de la protéine CFTR

Ensemble, lumacaftor et ivacaftor augmentent la quantité et améliorent la

fonction du canal F508del-CFTR

LUMACAFTOR

IVACAFTORPotentialise l’activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d’ouverture du canal CFTR à la surface cellulaire1.

IVACAFTOR

Augmentation de l’ouverture des canaux CFTR

Augmentation de la quantité de protéines

CFTR à la surface cellulaire

Ions chlorures

9

Mécanisme d’action1

L’eff et combiné du lumacaft or et de l’ivacaft or entraîne une augmentation du transport des ions chlorures*1

*Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaft or améliore la maturation et le transport intracellulaires de la protéine F508del-CFTR et par lesquels l’ivacaft or potentialise son activité ne sont pas connus.

Ensemble, lumacaft or et ivacaft or

augmentent la quantité et améliorent

la fonction du canal F508del-CFTR

ORKAMBI® EN PRATIQUE200mg/125mg • 100mg/125mg comprimés100mg/125mg • 150mg/188mg granulés

10

Indications thérapeutiques1

ORKAMBI® EN PRATIQUE

ORKAMBI® granulés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les enfants âgés de 2 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.

ORKAMBI® comprimés est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.

Contre-indications :Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du Résumé des Caractéristiques du Produit ORKAMBI®1.

≥ 2 ANS

MU

COVIS CIDOSE

F508DELF508DEL

ORKAMBI® ivacaftorlumacaftor= +

11

Modalités de prise*1

Granulés : 1 sachet toutes les 12 heures (dosage du sachet dépendant du poids)Comprimés : 2 comprimés toutes les 12 heures (dosage dépendant de l’âge)

*Voir rubrique 4.2 des mentions légales pour plus d’information.

ORKAMBI® EN PRATIQUE (comprimés/granulés)1


++

12h d’intervalle

1 repas ou collationriche en graisses

1 sachet ou 2 comprimés d’Orkambi® par voie orale

1 sachet ou 2 comprimés d’Orkambi® par voie orale

LUN MAR MER JEU VEN SAM DIM 7 jours par semaine

1 repas ou collationriche en graisses

Autre traitement

prescrit

Autre traitement

prescrit

✔ ✔ Autre

traitementprescrit

Autre traitement

prescrit

Les patients doivent continuer à prendre leurs traitements habituels pour la mucoviscidose en

respectant la prescription établie.

ou

ou ou

12


Modalités de prise*1

*Voir rubrique 4.2 des mentions légales pour plus d’information.

Age/Poids Dose Dose journalière totale

2-5ANS

Poids < 14kg

Poids ≥ 14kg

6-11ANS

12ANSet +

1 sachet toutes les 12 heures

2 comprimés toutes les 12 heures

1 sachet toutes les 12 heures

2 comprimés toutes les 12 heures

1 sachet de granulés lumacaft or 100 mg/ivacaft or 125 mgtoutes les 12 heures

lumacaft or 200 mg/ivacaft or 250 mg

2 comprimés de lumacaft or 100 mg/ivacaft or 125 mgtoutes les 12 heures


1 sachet de granulés lumacaft or 150 mg/ivacaft or 188 mgtoutes les 12 heures


2 comprimés de lumacaft or 200 mg/ivacaft or 125 mgtoutes les 12 heures


Ne pas oublier :Toujours avaler le comprimé entier - Ne pas croquer - Ne pas briser - Ne pas dissoudre le comprimé

13


Administration avec des aliments contenant des graisses1

Chez le patient atteint de mucoviscidose, un repas riche en graisse s’inscrit dans une alimentation équilibrée. Chez des volontaires sains, l’exposition systémique de l’ivacaft or administré en association avec le lumacaft or était

environ 3 fois plus élevée en cas d’administration avec un repas contenant des graisses1.

ORKAMBI® doit être pris immédiatement avant ou

après un repas ou une collation contenant des graisses.

+ Repas ou collations contenant des graisses

Exemples :

AvocatToast avecdu beurreAmandes FromageLaitage entier

Barres decéréales Lait entier


ou

14


REGLE DES

HEURES61

Exemple :

1234

5678910

11 12

La dose doit être prise normalement

+ 12 HEURES

Oubli de moins de 6 h Oubli de plus de 6 h

1h007h00 19h00

Attendre et prendrela dose suivante à l’heure habituelle

1234

5678910

11 12 1234

5678910

11 12

Que faire en cas d’oubli ?1

1234

5678910

11 12

ou ou ou

Ne jamais prendre2 doses à la fois !

15

Ouverture de l’emballage d’ORKAMBI® comprimés 5

ORKAMBI® (comprimés) EN PRATIQUE1,5

NE PAS POUSSER les comprimés au travers de l’emballage sans avoir préalablement retiré l’opercule, cela les briserait.

Séparer les comprimés de la prise du reste de la tablette en découpant le long des pointillés perforés. Les patients ou les soignants peuvent utiliser des ciseaux (✄) pour séparer les doses journalières.

Plier le long de la perforation entre deux comprimés (une fois en haut et une fois en bas) pour les séparer.

Une fois que les comprimés de la prise ont été séparés, retirer l’opercule pour exposer le comprimé, comme indiqué par la fl êche imprimée à l’arrière.

Répéter l’étape 3 pour libérer le deuxième comprimé de la dose.


1 2 3 4

L’emballage d’ORKAMBI® a été conçu pour être résistant et ainsi empêcher l’ingestion accidentelle par des enfants. Il est donc nécessaire de suivre les étapes spécifi ques décrites ci-dessous pour retirer les comprimés de l’emballage :

16

Préparation d’ORKAMBI® granulés5

ORKAMBI® (granulés) EN PRATIQUE1,5

1 SACHET, 1 PRISEChaque sachet est à usage unique.

• Tenir le sachet de granulés avec le trait vers le haut

• Agiter le sachet avec précaution pour que le contenu se dépose.

• Ouvrir le sachet en le déchirant ou en le découpant le long du trait de coupe.

• Mélanger tout le contenu du sachet avec 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l’âge.

• Si le mélange n’est pas consommé immédiatement, il est stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai.

• S’assurer que le mélange est ingéré en totalité.

Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide avant d’être administré en totalité.

Voie orale

100 mg/125 mgGranulat/granulés/granulaatIumacaftor/ivacaftor

®

Voie orale 100 mg/125 m

g

Granulat/granulés/granulaat

Iumacaftor/i

vacaftor

®

Voie orale

100 mg/125 m

gG

ranulat/granulés/granulaatIum

acaftor/ivacaftor

®

Voie orale


®


g


Iumacaftor/i

vacaftor

®

Voie orale

100 mg/125 m

gG


acaftor/ivacaftor

®

Voie orale


®


g


Iumacaftor/i

vacaftor

®

Voie orale

100 mg/125 m

gG


acaftor/ivacaftor

®

1 2 3

Agiter Découper Verser et mélanger

17


Préparation d’ORKAMBI® granulés5

ORKAMBI® (granulés) EN PRATIQUE1,5

Aliments ou liquides servant au mélange :

Les aliments semi-liquides ou les liquides servant au mélange avec Orkambi® granulés doivent être adaptés à l’âge de l’enfant, par exemple :

L’aliment ou le liquide servant au mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Il reste stable pendant une heure.

Lait, eau Yaourt Jus de fruit Compotes de fruits, purées de légumes

18

ORKAMBI® EN PRATIQUE1

Lumacaft or 100 mg/ivacaft or 125 mg Lumacaft or 150 mg/ivacaft or 188 mg

Lumacaft or 100 mg/ivacaft or 125 mg Lumacaft or 200 mg/ivacaft or 125 mg

Conditionnements :

ORKAMBI®

granulés/sachets :

ORKAMBI®

comprimés :

19

2le matin12 heures plus tard

2le soir


1le soir


2le soir


1le soir

Traitement mensuel 1

ORKAMBI® EN PRATIQUE200mg/125mg • 100mg/125mg comprimés100mg/125mg • 150mg/188mg granulés

TOUS LES 28 JOURS : CHAQUE SEMAINE : CHAQUE JOUR :

2

4

14

boîte comprenant

boîtes hebdomadaires

14

boîte comprenant

boîtes hebdomadaires

SACHETS

COMPRIMÉS

OUOUOU

COM

PRIM

ÉSSA

CH

ETS

114

boîte de

sachets

17

boîte de

blisters


20

Résumé du profil de sécurité*

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus qui ont reçu le lumacaftor/ivacaftor dans les études de phase III étaient : dyspnée (14,0 % contre 7,8 % avec le placebo), diarrhée (11,0 % contre 8,4 % avec le placebo) et nausées (10,2 % contre 7,6 % avec le placebo).

Les effets indésirables graves survenus chez au moins 0,5 % des patients étaient des événements hépatobiliaires, tels que : augmentations des transaminases, hépatite cholestatique et encéphalopathie hépatique.

Les effets indésirables identifiés dans les études de phase III contrôlées contre placebo de 24 semaines menées chez des patients âgés de 6 ans et plus sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes, fréquence et effet indésirable.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes.

t Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

21



Les eff ets indésirables supplémentaires identifi és pour les patients âgés de 2 à 5 ans sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Classe de sytèmes d’organes

Fréquence de survenue Eff ets indésirables

Infections et infestationsTrès fréquent Rhinopharyngites**

Fréquent Infections des voies respiratoires supérieures, rhinites

Aff ections du système nerveux Très fréquent Céphalées**, sensations vertigineuses**

Aff ections de l’oreille et du labyrinthe Fréquent Otalgie**, sensation anormale au niveau de l’oreille**, acouphènes**, hyperhémie du

tympan**, trouble vestibulaire**

Aff ections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent Congestion nasale**, dyspnée, toux productive, augmentation des expectorations

Fréquent Respiration anormale, douleur oropharyngée, congestion des sinus**, rhinorrhée, erythème pharyngé**

sytèmes d’organes survenue

Classe de sytèmes d’organes

Fréquence de survenue Eff ets indésirables

Aff ections gastro-intestinales

Très fréquent Douleurs abdominales**, douleur abdominale haute, diarrhées, nausées

Fréquent Flatulences, vomissements

Aff ections hépatobiliaires Fréquent Augmentation des transaminases

Aff ections de la peau et des tissus sous-cutanés Fréquent Rash

Aff ections des organes de reproduction et du sein Fréquent Règles irrégulières, dysménorrhée, métrorragie, masse au niveau du sein**

InvestigationsTrès fréquent Contamination bactérienne de l’expectoration**

Fréquent Augmentation de la créatine kinase sanguine

sytèmes d’organes survenue

22

**Conséquences indésirables et fréquences observés chez les patients inclus dans les études cliniques menées avec l’ivacaft or (un des composants d’Orkambi) en monothérapie.

Déclarez immédiatement tout eff et indésirable suspecté d’être dû à un médicament à votre Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) ou sur www.signalement-sante.gouv.fr

*Pour plus d’information sur les eff ets indésirables peu fréquents consultez le résumé des caractéristiques du produit.


• Insuffi sance rénale :

Légère Modérée Sévère

A B C (score 5 à 6) (score 7 à 9) (score 10 à 15)Child-Pugh class (score)

Sévérité de l’insuffi sance hépatique

Aucune

Réduction à 1 sachet le matin et 1 sachet le soir un jour

sur deux (1/2 dose 1 jour sur 2) ; ou à 2 comprimés

le matin et 1 le soir

Pas d’expérience de l’utilisation d’ORKAMBI®, mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une

insuffi sance hépatique modérée est attendue. Utilisation avec précaution à une dose réduite, après évaluation du rapport bénéfi ce/risque : 1 sachet par jour ou moins fréquemment ; ou 1 comprimé le matin et 1 le soir ou une dose plus faible

(voir rubriques 4.4, 4.8, et 5.2)

Légère Modérée Sévère ou terminale

Aucune Aucune La prudence est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2)ORKAMBI®

adaptation de posologie

Sévérité de l’insuffi sance rénale

ORKAMBI®

adaptation de posologie

23

Une détérioration de la fonction hépatique a été rapportée chez des patients présentant une atteinte hépatique avancée. Des cas de décompensation hépatique, y compris d’insuffi sance hépatique d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale et traités par l’association lumacaft or/ivacaft or. Chez ces patients, l’association lumacaft or/ivacaft or doit être utilisée avec précaution, et seulement si le bénéfi ce attendu du traitement surpasse le risque encouru. La dose doit être réduite et une surveillance étroite est requise après l’instauration du traitement.

Contre-indications

• Patients présentant une atteinte hépatique avancée :

La prudence est recommandée en cas d’utilisation du lumacaft or/ivacaft or chez des patients présentant une insuffi sance rénale sévère ou en phase terminale

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi*

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients

*Pour une information complète se reporter au RCP

Mises en garde spéciales et précautions d’emploiORKAMBI® EN PRATIQUE1

• Événements respiratoires :

En l’absence de données, l’instauration du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor chez des patients présentant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandée.

• Effet sur la pression artérielle :

Une augmentation de la pression artérielle pouvant être observées lors du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement chez tous les patients pendant le traitement.


24

• Événements hépatobiliaires :

Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et en particulier lors de traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor.Il est recommandé de réaliser un bilan biologique hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) à l’instauration du traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor, tous les trois mois pendant la première année de traitement puis une fois par an. Chez les patients ayant des antécédents d’augmentations des ALAT, des ASAT ou de la bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.En cas d’augmentation significative des ALAT ou des ASAT et/ou ictère clinique, le traitement par l’association lumacaftor/ivacaftor doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement devra tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu.

• Cataractes :Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents traités par l’association lumacaft or/ivacaft or et par l’ivacaft or en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas, un risque possible imputable au traitement ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d’instauration du traitement par l’association lumacaft or/ivacaft or.chez des patients pédiatriques.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

25

* Voir rubrique 4.5 pour les interactions avec les immunosuppresseurs.

• Patients greff és* :En l’absence de données, l’utilisation chez les patients greff és n’est pas recommandée.



• Sodium :Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose.

26


Fertilité, grossesse, allaitement*

• Grossesse :

Compte tenu de données limitées sur l’utilisation de l’association lumacaftor/ivacaftor chez la femme enceinte, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie le traitement.

• Allaitement :En l’absence de données, et un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne pouvant être exclu, interrompre l’allaitement ou interrompre/s’abstenir du traitement avec l’association lumacaftor/ivacaftor en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

• Fertilité :

Le lumacaftor n’a pas eu d’effets sur la fertilité ni sur les indices de performance de reproduction chez le Rat (mâle et femelle). L’ivacaftor peut diminuer la fertilité et les indices de performance de reproduction chez le Rat (mâle et femelle) selon les doses.

*Pour une information complète se reporter au RCP

27

Interactions avec d’autres médicaments ORKAMBI® EN PRATIQUE1

Situation Conduite à tenirInhibiteurs du CYP3ADu fait de l’eff et inducteur du lumacaft or sur le CYP3A, l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas entraîner d’exposition systémique plus élevée de l’ivacaft or comparativement à celle obtenue lorsque l’ivacaft or est administré sans lumacaft or et à la dose recommandée en monothérapie de 150 mg toutes les 12 heures

• Instauration d’un traitement par des médicaments inhibiteurs du CYP3A chez les patients en cours de traitement par ORKAMBI®

-> Aucune adaptation de la posologie

• Instauration d’ORKAMBI® (ou reprise d’ORKAMBI®

après une interruption > 1 semaine) chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A

-> Adaptation de la posologie d’ORKAMBI® : - 1 sachet de lumacaft or 100 mg/ivacaft or 125 mg

chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant moins de 14 kg - 1 sachet de lumacaft or 150 mg/ivacaft or 188 mg

chez les patients âgés de 2 à 5 ans et pesant 14 kg et plus - 1 comprimé par jour (100 mg de lumacaft or/125 mg d’ivacaft or)

chez les patients âgés de 6 à 11 ans - 1 comprimé par jour (200 mg de lumacaft or/125 mg d’ivacaft or)

chez les patients âgés de 12 ans et plus

• Instauration d’ORKAMBI® (ou reprise d’ORKAMBI®

après une interruption > 1 semaine) chez les patients recevant des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A


Inducteurs du CYP3A • Administration concomitante d’ORKAMBI® avec des inducteurs puissants du CYP3A

-> Association non recommandée

• Utilisation d’ORKAMBI® avec des inducteurs faibles ou modérés du CYP3A


1 jour sur 2 pendant la première semaine de traitement afi n que l’eff et d’induction du lumacaft or atteigne son état d’équilibre, puis poursuite du traitement à la dose quotidienne recommandée.


Non recommandée, le lumacaft or étant un inducteur puissant du CYP3A.Pour une contraception effi cace, ne pas utiliser de contraceptifs hormonaux quelle que soit la voie d’administration en cas de traitement par ORKAMBI®.

• Eff ets potentiels d’autres médicaments sur ORKAMBI® :

• Substrats du CYP3A

• Inducteurs puissants du CYP3ANon recommandée, l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A pouvant diminuer l’exposition systémique à l’ivacaft or.

28

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets potentiels d’ORKAMBI® sur d’autres médicaments

Interactions potentielles d’ORKAMBI® avec les transporteurs


Classe Situation Conduite à tenirSubstrats du CYP3AL’administration concomitante d’ORKAMBI® avec des substrats du CYP3A peut diminuer leur exposition systémique

• Association d’ORKAMBI® à des substrats du CYP3A à forte affinité ou avec une marge thérapeutique étroite


Substrats de la P-gpL’administration concomitante d’ORKAMBI® avec des substrats de la P-gp peut modifier leur exposition systémique

Substrats du CYP2B6 et du CYP2CL’administration concomitante d’ORKAMBI® avec des substrats de la P-gp peut modifier (augmenter ou diminuer) l’exposition systémique des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l’exposition systémique des substrats du CYP2C19 et diminuer de façon importante l’exposition systémique des substrats du CYP2B6

BCRPL’administration concomitante d’ORKAMBI® avec des médicaments qui inhibent la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) peut augmenter la concentration plasmatique de lumacaftor

OATL’administration concomitante d’ORKAMBI® avec des médicaments qui sont des substrats des transporteurs d’anions organiques OAT1/3 et BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments

29

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions établies et autres interactions potentiellement signifi catives


Eff et Conduite à tenirAnti-allergiquesMontélukast

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique du montélukast, ce qui peut entraîner une diminution de son effi cacité

-> Aucune adaptation de la dose de montélukast n’est nécessaire-> Seule une surveillance clinique adaptée est préconisée en cas d’administration

concomitante avec ORKAMBI®

Fexofénadine • ORKAMBI® peut modifi er l’exposition systémique de la fexofénadine

-> Une adaptation de la dose de fexofénadine peut être nécessaire pour obtenir l’eff et clinique attendu

AntibiotiquesClarithromycine, télithromycine

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique de la clarithromycine et de la télithromycine, ce qui peut entraîner une diminution de leur effi cacité

• L’utilisation d’un autre antibiotique, par exemple l’azithromycine doit être envisagée

• En cas de mise en route d’ un traitement par clarithromycine ou télithromycine chez les patients en cours de traitement par ORKAMBI® :

-> Aucune adaptation de la dose d’ORKAMBI® n’est nécessaire • En cas d’instauration d’un traitement par ORKAMBI® chez des patients en cours de

traitement par clarithromycine ou télithromycine : -> La dose d’ORKAMBI® doit être réduite à 1 comprimé par jour la première semaine-> La dose d’ORKAMBI® doit être réduite à 1 sachet, un jour sur deux, pendant la

première semaine en cas d’instauration du traitement par le lumacaft or/ivacaft or chez des patients en cours de traitement par la clarithromycine ou la télithromycine.

Erythromycine • ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique de l’érythromycine, ce qui peut entraîner une diminution de son effi cacité

• L’utilisation d’un autre antibiotique, par exemple l’azithromycine doit être envisagée

-> Aucune adaptation de la dose d’ORKAMBI® n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec l’érythromycine

AntiépileptiquesCarbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

• Les expositions de l’ivacaft or et de l’antiépileptique peuvent être signifi cativement diminuées, ce qui peut entraîner une diminution de l’effi cacité de chacune des substances actives



30

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions ORKAMBI® EN PRATIQUE1

Effet Conduite à tenirAntifongiquesItraconazole*, kétoconazole, posaconazole, voriconazole

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition de ces antifongiques, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité

-> Association non recommandéeSi l’utilisation de ces médicaments est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter l’apparition d’infections fongiques sous traitementChez les patients en cours de traitement par ORKAMBI® :-> Aucune adaptation de la dose d’ORKAMBI® n’est nécessaire en cas d’instauration

d’un traitement par ces antifongiquesEn cas d’instauration d’un traitement par ORKAMBI® chez des patients en cours de traitement par ces antifongiques : -> La dose d’ORKAMBI® doit être réduite à 1 comprimé par jour la première semaine-> La dose d’ORKAMBI® doit être réduite à 1 sachet, un jour sur deux, pendant la

première semaine en cas d’instauration du traitement par le lumacaftor/ivacaftor chez des patients en cours de traitement par ces antifongiques.

Fluconazole • ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique du fluconazole, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité. Une dose plus élevée de fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

-> Une dose plus élevée de fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

-> Aucune adaptation de la dose d’ORKAMBI® n’est nécessaire en cas d’administration concomitante avec le fluconazole

Anti-inflammatoiresIbuprofène

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition de l’ibuprofène, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité

-> Une dose plus élevée d’ibuprofène peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

AntimycobactériensRifabutine, rifampicine*, rifapentine

• Ces antimycobactériens peuvent diminuer l’exposition systémique de l’ivacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité d’ORKAMBI®

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique de la rifabutine, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité

-> Association non recommandée-> Une dose plus élevée de rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique

attendu

* Au vu des études cliniques d’interactions. Toutes les autres interactions présentées sont les interactions attendues.

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Eff et Conduite à tenirBenzodiazépinesMidazolam, triazolam

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique du midazolam et du triazolam, ce qui peut entraîner une diminution de leur effi cacité


Contraceptifs hormonauxEthinylestradiol, noréthistérone et autres progestatifs

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique des contraceptifs hormonaux, ce qui peut entraîner une diminution de leur effi cacité

-> Les contraceptifs hormonaux, qu’ils soient administrés par voie orale, injectable, transdermique ou par dispositif implantable, ne doivent pas être considérés comme une méthode de contraception effi cace en cas d’administration concomitante avec ORKAMBI®

ImmunosuppresseursCiclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus (utilisés après une transplantation d’organe)

• ORKAMBI® diminuera l’exposition systémique de ces immunosuppresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur effi cacité


Inhibiteurs de la pompe à protonsÉsoméprazole, lansoprazole, oméprazole

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique de ces inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui peut entraîner une diminution de leur effi cacité

-> Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la pompe à protons peut être nécessaire pour obtenir l’eff et clinique attendu

Produits de phytothérapieMillepertuis (Hypericum perforatum)

• Diminution de l’exposition systémique de l’ivacaft or pouvant entraîner une diminution d’effi cacité d’ORKAMBI®


AntiarythmiquesDigoxine

• ORKAMBI® peut modifi er l’exposition systémique de la digoxine

-> Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et la dose doit être adaptée pour obtenir l’eff et clinique attendu

AnticoagulantsDabigatran

• ORKAMBI® peut modifi er l’exposition systémique du dabigatran

-> Surveillance clinique appropriée requise en cas d’administration concomitante avec ORKAMBI®

-> Une adaptation de la dose de dabigatran peut être nécessaire pour obtenir l’eff et clinique attendu.

Warfarine • ORKAMBI® peut modifi er l’exposition systémique de la warfarine

-> Surveillance du rapport normalisé international (INR) si l’administration concomitante de warfarine et d’ORKAMBI® est nécessaire


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Effet Conduite à tenirAntidépresseursCitalopram, escitalopram, sertraline

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique de ces antidépresseurs, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité

-> Une dose plus élevée de ces antidépresseurs peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

Bupropion • ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique du bupropion, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité

-> Une dose plus élevée de bupropion peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

Corticoïdes systémiquesMethylprednisolone, prednisone

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique de la methylprednisolone et de la prednisone, ce qui peut entraîner une diminution de leur efficacité

-> Une dose plus élevée de ces corticoïdes systémiques peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

Antagonistes des récepteurs H2Ranitidine

• ORKAMBI® peut modifier l’exposition systémique de la ranitidine

-> Une adaptation de la dose de ranitidine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

Antidiabétiques orauxRépaglinide

• ORKAMBI® peut diminuer l’exposition systémique du répaglinide, ce qui peut entraîner une diminution de son efficacité

-> Une dose plus élevée de répaglinide peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique attendu

RÉFÉRENCES

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1. Résumé des Caractéristiques du Produit ORKAMBI® en vigueur.

2. Larousse médical. Collectif Jean-Pierre Wainsten. Larousse - 02/08/2012.

3. HAS. Le dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose en France : état des lieux et perspectives après 5 ans de fonctionnement. Janvier 2009.

4. Registre français de la mucoviscidose. Bilan des données 2017. Vaincre la Mucoviscidose et Institut National d’Etudes Démographiques (Ined). Mai 2019.

5. Notice ORKAMBI® en vigueur.

Pour une information complète consultez le Résumé des Caractéristiques du Produit en

fl ashant ce QR code : https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/

EPAR/orkambi#overview-section

Pour consulter les avis de la Commission de la Transparence, fl ashez ces QR codes :

https://www.has-sante.fr/jcms/pprd_2982975/fr/orkambi


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Conditions de prescription et de délivrance : Liste I. Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint. Agréé aux Collectivités. Spécialité inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Taux de remboursement: 65 %. Ce taux ne tient pas compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l’assuré (ALD, invalidité…). Prix: PFHT: 10 127,75€ - PPTTC: 10 484,04€ - CTJ : 374,43€.. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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