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● La genèse d’une réponse cellulaire T anti-infectieuse est un processus complexe aucours duquel les cytokines et les molécules de costimulation sont à l’origine de signauxqui régulent l’immunité adaptative. En prévenant l’activation des cellules T, via la voie decostimulation B7–CD28, l’abatacept est susceptible d’inhiber la réponse cellulaire T anti-infectieuse (1).

● Différents modèles d’infection ont démontré l’importance de cette voie de costimulationdans l’immunité antivirale, notamment vis-à-vis des infections à Herpes simplex virus età Influenza virus (2). La voie de costimulation B7–CD28 joue aussi un rôle importantdans l’immunité antiparasitaire, notamment vis-à-vis des infections à Toxoplasma gondiiet à Leishmania major (3) ; dans l’immunité antifongique, notamment vis-à-vis desinfections à Pneumocystis carinii (4) ; ainsi que dans l’immunité antibactérienne, vis-à-visde certains agents intracellulaires, tels que Listeria monocytogenes, Salmonella entericaet Chlamydia trachomatis (5).

● Cependant, dans des modèles murins, un traitement par abatacept ou par CTLA-4 Ig murinn’a pas affecté la capacité des souris à survivre à une infection chronique par Mycobacteriumtuberculosis (6), à une infection latente par Mycobacterium tuberculosis, ou à une infectionaigüe par cytomégalovirus ou Pneumocystis carinii (7). Par contre,un tel traitement a diminuéla capacité de survie des souris à une infection aiguë par Herpes simplex virus (7).

● Les données de tolérance concernant 1955 sujets exposés à l’abatacept dans le cadre des5 principales études contrôlées du programme de développement clinique de l’abataceptdans la polyarthrite rhumatoïde (PR) (81,9% recevant par ailleurs du méthotrexate, 26,9% unautre traitement de fond non biologique, 9,4% un anti-TNF et 1,1% de l’anakinra) font étatd’une plus grande fréquence des évènements indésirables de nature infectieuse dans lesgroupes abatacept que dans les groupes placebo (54,1% vs 48,7%). Les infections les plusfréquentes ont concerné les voies aériennes supérieures avec des nasopharyngites (11,6%vs 9,1%) et des rhinites (2,7% vs 1,7%) et les voies urinaires (5,9% vs 4,7%). La fréquencedes infections à Herpes simplex virus (2% vs 1%) s’est avérée augmentée. Le risqueinfectieux s’est révélé plus élevé chez les sujets âgés (8,9).

● Ces données de tolérance rapportent une plus grande fréquence des évènementsindésirables graves de nature infectieuse dans les groupes abatacept que dans lesgroupes placebo (3% vs 1,9%). Les infections graves les plus fréquentes ont concernél’appareil respiratoire : pneumonies (0,5% dans les 2 groupes), bronchites (0,2% vs 0%),

État des connaissances concernant le risque d’infections bactériennes et virales sous abatacept

Rôle de la voie de costimulation B7–CD28 dans l’immunité anti-infectieuse

Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition d’infections bactériennes et virales ?

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bronchopneumonies (0,1% vs 0%), sinusites (0,1% vs 0%) ; l’appareil uro-génital : infectionsdes voies urinaires (0,2% vs 0,1%), pyélonéphrites aiguës (0,2% vs 0%) ; la peau : cellulitesinfectieuses (0,3% vs 0,2%), surinfections d’ulcères cutanés (0,1% vs 0%) et abcès sous-cutanés (0,1% vs 0%) ; l’appareil digestif : diverticulites (0,2% vs 0,1%) (8,9).

● Un seul des 10 décès (0,5%) rapportés chez les patients des groupes abatacept pendant lapériode en double aveugle est d’origine infectieuse (un cas d’aspergillose pulmonaire chezun patient porteur de dilatations des bronches dans un contexte d’antécédents de miliairetuberculeuse), contre 2 des 6 décès (0,6%) rapportés chez les patients des groupes placebo(un cas de pneumonie à Pneumocystis carinii et un cas de septicémie) (8,10).

● Une méta-analyse des résultats des cinq principales études contrôlées ayant évaluél’efficacité et la tolérance de l’abatacept dans la PR n’a pas révélé d’augmentationstatistiquement significative du risque d’infections graves chez les patients des groupesabatacept en comparaison aux patients des groupes placebo (OR [IC95%] = 1,35 [0,78-2,32] ; p=0,3). Cependant, la puissance de cette méta-analyse est insuffisante pourpermettre de conclure à l’absence d’augmentation du risque infectieux sous abatacept (11).

● Depuis la publication de cette méta-analyse, les données de tolérance issues du programmedu développement clinique de l’abatacept dans la PR ont été actualisées jusqu’en décembre2007. Un total de 4150 patients ont été traités par abatacept dans le cadre de 8 étudescliniques (10365 patients-année [P-A] ; 26,2 mois de médiane d’exposition). L’incidence deshospitalisations pour infections était respectivement de 3,05% P-A dans le groupe abataceptcontre 2,15% P-A dans le groupe placebo au cours de la phase contrôlée de ces études.L’incidence des hospitalisations est restée stable au cours du temps puisqu’elle était de2,73% P-A au cours du suivi cumulé des patients traités par abatacept dans le cadre de laphase contrôlée puis de la phase d’extension en ouvert de ces études. Les infections lesplus fréquemment à l’origine d’une hospitalisation étaient des bronchopneumopathies, descellulites et des infections de l’appareil urinaire (12). Par ailleurs, les données d’efficacité etde tolérance de l’abatacept à 4 ans, issues de la phase d’extension en ouvert de l’étude AIM(évaluation de l’abatacept dans la PR avec réponse inadéquate au méthotrexate), ont faitétat de 3 cas (0,7% des patients) de tuberculoses (13).

● Évaluation globale du risque infectieuxUne part de la surmortalité observée chez les patients atteints de PR est d’origineinfectieuse. L’augmentation de la fréquence et de la sévérité des infections observées aucours de la PR est d’origine multifactorielle. Parmi les facteurs prédisposant aux infections,on peut retenir les dysfonctionnements du système immunitaire qui sous-tendent lamaladie, son niveau d’activité et sa sévérité, son retentissement en termes d’incapacitéfonctionnelle, l’existence d’éventuelles comorbidités (notamment diabète sucré, affectionsrespiratoires, ulcérations cutanées et matériel étranger, dont prothèses articulaires oucathéters), ainsi que les autres traitements immunosuppresseurs éventuellement mis enœuvre (au premier rang desquels les glucocorticoïdes et les anti-TNF) (14-16).

Que faire avant d’initier un traitement par abatacept pour prévenir le risque d’infections bactériennes et virales ?

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L’ensemble de ces facteurs favorisants doivent être pris en compte dans l’évaluationglobale du risque infectieux des patients atteints d’une PR, notamment avant l’initiationd’un traitement immunosuppresseur tel l’abatacept.

● Prévention du risque d’infections bactériennes• L’abatacept est contre-indiqué chez les patients présentant des infections sévères et

incontrôlées telles que les septicémies et les infections opportunistes. Son utilisationdoit être envisagée avec prudence chez les patients présentant des antécédentsd’infections récurrentes ou un terrain les prédisposant aux infections (RCP).

• Les situations à haut risque d’infections bactériennes (infection prothétique récente,ulcérations cutanées, cathéter à demeure) doivent également être considérées commedes contre-indications à l’initiation d’un traitement immunosuppresseur, tel l’abatacept.

• Avant d’initier un traitement par abatacept, il convient donc de rechercher à l’interro-gatoire et à l’examen physique tout foyer infectieux patent ou latent (voir fiche « Bilanpré-thérapeutique initial »).

● Prévention du risque d’infections tuberculeuses• Bien que l’ensemble des patients susceptibles d’être inclus dans les études ayant

évalué l’abatacept dans la PR aient préalablement bénéficié d’une évaluation du risquede tuberculose latente et que les patients aux antécédents de tuberculose active dansles 3 ans ayant précédé la visite de sélection, ainsi que ceux dont le test de dépistageétait positif et qui n’avaient pas reçu de chimioprophylaxie antituberculeuse, n’aientfinalement pas été inclus dans ces études (8), 3 cas de tuberculoses ont tout de mêmeété rapportés dans le cadre de la phase d’extension en ouvert de l’étude AIM (13).

• Ainsi, il faut s’assurer qu’un dépistage de la tuberculose ait été effectué avant d’initierun traitement par abatacept (RCP). Cette évaluation individuelle du risque de tuber-culose latente ou active doit se faire conformément aux recommandations nationalesde l’AFSSAPS (17).

• En cas d’antibioprophylaxie antituberculeuse, l’abatacept peut être débuté après 3 semaines.

• Si l’intradermoréaction à 5 UI de tuberculine réalisée préalablement à l’initiation dutraitement par abatacept était positive et que le patient avait reçu une chimioprophylaxieantituberculeuse conformément aux recommandations nationales, il semble inutile derefaire cette intradermoréaction.

• Par contre, si l’intradermoréaction à 5 UI de tuberculine réalisée préalablement à l’initiation du traitement par abatacept était négative et que son antérioritéremonte à plus d’un an, il est conseillé de la refaire. En cas de virage du résultat del’intradermoréaction à 5 UI de tuberculine, le patient doit bénéficier d’une chimio-prophylaxie antituberculeuse conformément aux recommandations nationales del’AFSSAPS (17).

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● Prévention du risque d’infections virales• La fréquence des infections à Herpes simplex virus s’est avérée augmentée dans le

cadre des 5 principales études contrôlées du programme de développement cliniquede l’abatacept dans la PR (2% dans les groupes abatacept contre 1% dans les groupesplacebo). Par contre, aucun cas d’hépatite B ou C, d’infection par le VIH ou d’infectionpar virus JC n’a été rapporté dans le cadre de ces études (8).

• Cependant, la tolérance de l’abatacept n’ayant pas été établie chez les patientsatteints d’infections virales (18), les sérologies pour le VHC et le VHB doivent êtresystématiques avant la mise en route du traitement. Si des sérologies de moins de 5 ans sont disponibles, elles ne seront pas refaites sauf en cas de facteurs de risqueou de geste médical à risque dans l’intervalle. La sérologie VIH est conseillée (aprèsobtention du consentement du patient).

• En cas d’infection virale active par le VHB ou le VHC, l’avis d’un hépatologue serarequis avant toute décision thérapeutique.

• En cas d’infection par le VIH, l’avis d’un infectiologue sera requis avant toute décisionthérapeutique.

• En cas d’infections oro-faciales ou génitales récidivantes à Herpes simplex virus, l’avisd’un infectiologue sera requis avant toute décision thérapeutique, afin notamment dediscuter de l’indication d’un traitement préventif par acyclovir.

● En cas de signes évocateurs d’une infection grave, justifiant d’une antibiothérapie proba-biliste en urgence, une hospitalisation s’impose dans une unité spécialisée, ainsi qu’uneinterruption du traitement par abatacept.

● Dans tous les cas d’infections, des prélèvements à visée bactériologique doiventimpérativement être effectués avant mise en route de toute antibiothérapie probabiliste. Lesautres examens complémentaires (prélèvements à visée mycobactériologique, virologique,mycologique ou parasitaire ; examens d’imagerie) seront guidés par la symptomatologie.

● Le choix de l’antibiothérapie probabiliste est orienté par le tableau infectieux, les anté-cédents personnels et les comorbidités éventuelles.

• Devant une infection respiratoire communautaire, l’antibiothérapie de première intentionreposera sur une association amoxicilline–acide clavulanique (Augmentin®) ou sur unecéphalosporine de 3e génération (Claforan®, Rocéphine®). En l’absence d’améliorationsous 48h, un macrolide sera substitué ou associé au premier antibiotique. En fonctiondu contexte, une quinolone à visée antipneumococcique pourra être préférée.

• En présence de signes de pneumonie interstitielle, on évoquera de principe la possibilitéd’une pneumonie atypique (Chlamydia pneumoniae, Mycoplama pneumoniae) ou d’uneinfection opportuniste (légionellose, pneumocystose). Des sérologies pour Chlamydiapneumoniae et psitacci, Mycoplasma pneumoniae, et une antigénurie pour Legionella

Que faire en cas d’apparition de signes infectieux sous abatacept ?

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pneumophila seront demandées, et des prélèvements endoscopiques (lavagebronchioloalvéolaire) seront discutés. Les Chlamydiae et mycoplasmes sont sensiblesaux macrolides, de même que Legionella. L’identification d’une légionellose imposel’hospitalisation. En cas de suspicion de pneumocystose, un traitement par cotrimoxazole(Bactrim®) sera mis en route.

● L’antibiothérapie et sa durée seront ensuite adaptées aux résultats des prélèvements àvisée bactériologique, à son efficacité sur les signes infectieux et à sa tolérance.

● Toute infection grave fera l’objet d’une déclaration de pharmacovigilance.

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Références

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