Les gammapathies monoclonales de

signification indéterminée : quand et

pourquoi les chercher ?

Nathalie Meuleman

Institut Jules Bordet

Université Libre de Bruxelles (U.L.B.)

52e CONGRES DE L’A.M.U.B.

Session HEMATOLOGIE

Vendredi 7 septembre 2018

Modérateurs :

D. BRON - Ph. THIBAUT – E. VARLET www.amub.be

Association des Médecins anciens étudiants de l’Université libre de Bruxelles

Conflits d’intérêt en rapport avec la

présentation

• Honoraires de conférence :– <néant>

• Participation à un « Advisory Board » :– <néant>

• Etudes cliniques sponsorisées en cours :– <néant>

• Consultance :– <néant>

• Voyages-Congrès :– <néant>

MGUS

Pied de page à compléter

Electrophorèse

Hypergammaglobulinémie

Pied de page à compléter

Infection aiguë

Infection virale: HIV, CMV, EBV,..

Infection chronique: abcès profond, endocardite,

ostéomyélite, tuberculose, dilatations des bronches,…

Pathologie parasitaire

Pathologie auto-immune Lupus ED (~50 %), maladie de

Gougerot-Sjögren (~60 %), polyarthrite rhumatoïde (~50 %), sclérodermie, sarcoïdose,

Pathologie hépathique: cirrhose , AI..

MGUS/ hémopathies à chaînes

légères

Urine 24 H00/ Bence Jones

dosage kappa- lambda

BM microenvironment changesOsteoclast activation increased angiogenesisOsteoblast inhibitionaltered expression of cytokines, growth factors and adhesion molecules

Initiation Progression

Germinal centre Bone marrow Peripheral blood

Normal pre-germinal B cell MGUS

Smolderingmyeloma

Myeloma EM-MM / PCL

Primary genetic events:•IgH@ translocations•Hyperdiploidy

Secondary genetic events:•Copy number abnormalities

•DNA hypomethylation•Acquired mutations

Tumor cell diversity

Genetic lesions

Clonal advantage Competition selection for BM niche Migration & founder effect

Myeloma progenitor cell

MGUS: définition

Pied de page à compléter

Prevalence of MGUS According to Age.

Kyle RA et al. N Engl J Med 2006;354:1362-1369.

L’incidence des MGUS est évaluée à 3 % au-dessus de 50 ans et sa fréquence continue à

augmenter avec l’âge

MGUS

Pied de page à compléter

RA Kyke, N Engl J of Med 2018

Facteurs de risque:• Age• Sexe• Ethnie• BMI >30• Histoire familialePossible:• SIDA /VZV/CMV• Stimulation antigénique

chronique• Exposition : fermiers,

coloration cheveux, poussière de bois

MGUS: découverte de hasard…

Pied de page à compléter

La majorité des MGUS est diagnostiquée de manière fortuite, la détection de cette anomalie biologique entraine une anxiété, un stress chez les patients et un surcoût économique non négligeable

Causes of monoclonal gammopathy

Mayo Clinic, 2006.

MGUS: quand la rechercher?

1% /an 100%

3% de la population générale

Myélome multipleBIMR 2016

MGUS: quand faut-il la rechercher?

Pied de page à compléter

Symptômes et signes cliniques/ biologiques associés à :un MM, à une MW/ un LNH ou une amyloïdose AL

Myélome MW/LNH Amyloïdose

• Douleurs osseuses• Anémie• Hypercalcémie• Insuffisance

rénale • Infections

récidivantes

• Adénomégalies• Organomégalies• Symptômes B• Hyperviscosité• Cytopénie

• Insuffisance cardiaque /TR• Syndrome néphrotique/ I Rénale• Neuropathie• Purpura• Hépatomégalie• Fatigue• Diarrhée, HH digestive,

inappétence• hypertrophie des glandes

salivaires, macroglossie

Symptômes, signes cliniques Diagnostics à évoquer

Douleurs osseuses Myélome, plasmocytome, Ostéopénie sévère, Syndrome de POEMS,Ostéomalacie sur

syndrome de Fanconi

Adénomégalies, organomégalie Maladie de Waldenström, lymphomes, Amyloïdose

Symptômes B Maladie de Waldenström, lymphomes, Amyloïdose (perte de poids)

Œdèmes Amyloïdose (cardiaque, S néphrotique), GMSR, Myxœdème (fonction thyroïdienne nl)

Symptômes cardiaques Amyloïdose, Hyperviscosité

Symptômes pulmonaires Amyloïdose (cardiaque ou pulmonaire), Plasmocytome, Hyperviscosité

Asthénie Hémopathie maligne, Anémie (myélome, GMSR, Waldenström, lymphome), Amyloïdose,

Hypercalcémie

Neuropathie (périphérique ou autonome) Syndrome de POEMS, Amyloïdose, Cryoglobulinéme, Neuropathie sur MGUS ( ++ IgM)

Confusion Hypercalcémie, hyperviscosité, urémie

Symptômes digestifs : diarrhées

chroniques, constipation, dégout

Amyloïdose

Macroglossie, hypertrophie des glandes

salivaires

Amyloïdose

Purpura, pétéchies, HH, acrocyanose Cryoglobulinémie, Thrombopénie, Hyperviscosité, Déficit acquit en facteur de von

Willebrand , Déficit en facteur X (amyloïdose)

Symptômes cutanés Syndrome de Schnitzler (urticaire), scléro-myxoedème, xanthomatose non lipidique,

mucinose papuleuse, angio-œdème acquis, syndrome de fuite capillaire paroxystique

MGUS: quand faut-il la rechercher?

↑ MGUS avec l’âge

↑ Douleurs osseuses avec l’âge

↑Neuropathies avec l’âge

↑ Insuffisance rénale avec l’âge (diabète,

HTA…)

↑ problèmes cardiaques avec l’âge

↑ Fatigue avec l’âge

Pied de page à compléter

Pathologies associées au MGUS dans la grande majorité pas la causes de ces symptômes/ anomalies biologique

MGUS chez le patient asymptomatique: quel

risque d’évolution?

BIMR 2016

MGUS: facteurs de pronostic

Reproduced with permission from Rajkumar SV, et al. Blood. 2005;106:812-17.

©Am Soc Hematol.

All 3 factors abnormal (abnormal FLC ratio,

non-IgG MGUS, and serum M protein ≥ 15 g/l)

Any 2 factors abnormal

Any 1 factor abnormal

Serum M-spike < 15 g/l, IgG subtype, and normal FLC ratio

Time (years)

Pati

en

ts (

%)

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25 30

RA Kyle et al. N Engl J Med 2018;378:241-249.

Rate of Progression of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) per 100 Person-

Years in the Entire Cohort.

Type de progression

RA Kyke, N Engl J of Med 2018

Pied de page à compléter

Quelle mise au point?

Suggested algorithm for bone marrow biopsy and skeletal imaging in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance.

Ronald S. Go, and S. Vincent Rajkumar Blood 2018;131:163-173

©2018 by American Society of Hematology

•AI•HIV•HCV

Et le suivi ?

Pied de page à compléter

Suggested algorithm for follow-up of monoclonal gammopathy of undetermined significance.

Ronald S. Go, and S. Vincent Rajkumar Blood 2018;131:163-173

©2018 by American Society of Hematology

NT-PRO BNPEchantillon urine, albuminurie

Petits Pics… Grands Symptômes

Amyloïdose

POEMS syndrome

Cryoglobulinémie

Agglutinines froides

Fanconi syndrome

Schnitzler syndrome

Neuropathies

Xanthomastose

Scléro-myxoedème

Amyloidose: Symptômes parfois

peu spécifiques...time is life...

Fatigue

Perte de poids

dyspnée

œdèmes

dégoût alimentaire, diarrhées

saignements digestifs

Paresthésies, orthostatisme

hépatomégalie isolée`

Purpura, hémorragies

PNP (sensitive , autonome)

Amyloidosis : time is life

The most important diagnostic step to early

and correct diagnosis is the suspicion of

amyloidosis

« Early diagnosis of AL is crucial to avoid end-organ

damage. In that regard, patients with MGUS and an

abnormal sFLC ratio should undergo yearly

measurement of proteinuria (alb>0;5gr /day) and NT-

proBNP levels (> 332 ng/l) “. G. Merlini

POEMS syndrome

Dispenzieri. Blood Reviews 2007

MGUS et atteinte cutanée

Dermatose neutrophilique

Mucineuse papuleuse

Scléromyxoedème

Xanthomatose non lipidique UrticaireSyndrome de SCHNITZLER

Atteintes spécifiques liées à l’IgM

Précipitation à froid: cryoglobulinémie

Phénomènes de Raynaud, acrocyanose, ulcères,

purpura, urticaire au froid

Manifestations liées à la fonction AC de l'IgM:

Polynévrite sensitivo-motrice

Anti -Glycoprotéine de la myéline

Hémolyse Auto-immune ( Anti- Ii)

Vascularite (anti-IgG=> ICxC/cryoglobuline de type 2)

Purpura, arthralgies, insuffisance rénale, neuropathies sensitivo-

motrices

Manifestations liées au Fc de

l'IgM Cryosyndrome

MGRS: gammapathie de signification

rénale

Proteinuria

Albuminuria > 1 g

Glomerulopathy

Renal manifestations ?

Extra-renal manifestation ?

Monoclonal gammapathy ?

Biopsy: kidney or

other

Low molecular

weigth proteinuria

Fanconi syndrome

- Always κ LC

- Mild chronic renal failure

- Proximal tubular abnormalities

Myeloma cast

nephropathy

Diagnostic différentiel

Neuropathies Anémie Insuffisance

rénale

Cryoglobulinémie Anémie hémolytique AI:-Agglutinines froides

-Ac chauds

Cryoglobulinémie

Amyloïdose Hémolidulition

- Pic élevé

Amyloïdose

Auto-immunitaire Centrale

-Infiltration médullaire

Dépôt d’Ig

Insuffisance rénale TumoraleCompression

ganglionnaire/

infiltration LNH

Carence en fer DésH2O

Toxique rénal

Signaux d’alerte

Pied de page à compléter

• Inhibiteur de voie Wnt: DKK1 formation osseuse

• MIP-1α et modification RANKL/OPG ratio: résorption osseuse

MGUS et risque d’infections

Y. Kristinsson; Haematologica 2012

Vaccinations

MGUS et EVT

• Population générale• MGUS• MM

MGUSFacteur VIIIFVW

Robert A. Kyle , S. Vincent Rajkumar

Epidemiology of the plasma-cell disorders, 2007

MGUS reste le plus souvent une pathologie

bénigne

RA Kyle N Engl J Med, 2018

Blood 2018

Blood 2018