Actualité de la LMC à l’ASH 2010 vue par un comité éditorial constitué de François-Xavier Mahon, Franck Nicolini, Delphine Réa, Philippe Rousselot et Lydia

Actualité de la LMC à l’ASH 2010vue par un comité éditorial constitué de François-Xavier Mahon,

Franck Nicolini, Delphine Réa, Philippe Rousselot et Lydia Roy

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Sommaire

La biologie de la maladie résiduelle

L’actualité des traitements de 1ère ligne

Les nouveaux traitements : le ponatinib, un ITK de 3ème génération

Voir

Voir

Voir


La biologie de la maladie résiduelle


Explorer le potentiel d’une thérapie combinée par inhibiteurs de JAK2 et d’Abl dans la leucémie myéloïde chronique

Elie Traer - Portland - Abstract 199


Contexte• Malgré l’efficacité des ITK dans la LMC, on observe une

persistance des cellules souches leucémiques pour la majorité des patients

• Les ITK ne parviennent pas à cibler les cellules souches leucémiques (CSL)

• Rôle de plus en plus suspecté du microenvironnement médullaire

ITK : Inhibiteur de tyrosine kinase ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199


• Lignées cellulaires stromales utilisées– HS-5, HS-23 et HS-27a– À l’origine de précurseurs hématopoïétiques in vitro

Cellule stromale

de la moelle

osseuse

Facteurs solubles

Cellule leucémique

LMC

D’après Roecklin BA and Torok-Storb B., Blood, 1995;85(4):997-1005

Méthodologie in vitroModèle du microenvironnement médullaire

ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199


0

% a

nnex

ine-

5

40

10

30

20

K562

0 0,5 1 2

Résultats similaires pour le dasatinib et le nilotinib

RMCM

0

75

25

50

LAMA-84

0 0,5 1 2

RMCM

Imatinib (µM)Imatinib (µM)

*

*

*

*

*

*

Résultats in vitroLe milieu conditionné de HS-5 atténue l’apoptose des

cellules leucémiques

% a

nnex

ine-

5

K562, LAMA-84 : lignées de cellules leucémiquesTest annexine-5 : test d’apoptoseCM : Milieu conditionné ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199


HS-5CM

HS-23CM

HS-27CM

G-CSF 6201,93 178,45 < 3,2

GM-CSF 142,03 19,19 < 3,2

IL-6 > 10000 574,11 8,77

GRO1 1 255,48 185,43 17,2

IL-8 > 10000 643,29 4,42

MCP-1 > 10000 407,92 134,3

MCP-3 2 203,47 502,76 7,54

0

% A

nnex

ine-

5

25

10

20

15

K562

5

Les inhibiteurs de JAK2 (TG101209 et CYT387) peuvent-ils inverser l’effet du milieu conditionné ?

FM HS-5 CM HS-23 CM HS-27 CM

0,5 µM Imatinib

Résultats in vitroSécrétion augmentée des cytokines dans les HS-5



Imatinib 1µM – – + + + +

TG101209 (µM) — 1 – 0,25 0,5 1

Effets similaires avec CYT387 (inhibiteur JAK1 et JAK2)

0

% a

nnex

ine-

5

35

10

30

15

K562

25

20

5

RMCM

Résultats in vitroL’inhibiteur de JAK-2 (TG101209) atténue la protection vis-à-

vis de l’apoptose

Les molécules STAT sont-elles impliquées ?ASH 2010 - D’après une communication de Elie Traer - Abstract 199


RM CM

1 µM Imatinib – + – +

5 µM CYT387 – + – – + – – + – – + –

1 µM TG101209 – – + – – + – – + – – +

K562

pSTAT5

STAT5

pSTAT3

STAT3

Résultats in vitroSignaux Bcr/abl via STAT



BCR-ABL GFP

Infection de la moelle de souris Balb/c avec un rétrovirus

IRES

Transplantation dans des souris syngéniques

irradiées

Début du traitement

Nilotinib 75 mg/kg/jTG101209 200 mg/kg/j

Méthodologie in vivo



0

% d

e su

rvie

100

25

75

50

Jours après transplantation

Nilotinib75 mg/kg/j

– – + + +

TG101209 mg/kg/j

— 200 – 50 200

• Tendance vers une amélioration de la survie avec TG101209 (p = 0,065)

• Nilotinib + TG101209 à forte dose (200 mg/kg/j) :

- rate et moelle fortement hypocellulaires

- toxicité pour les cellules hématopoiétiques normales et Bcr/Abl+

0,0 14 24 34 44

Résultats in vivoCourbes de survie



Nilotinib75 mg/kg/j

– – + + +

TG101209 mg/kg/j

— 200 – 50 200

• Tendance vers une réduction de l’impact de la maladie• Mêmes résultats avec la MO

BCR-ABL GFP

0%

GFP

par

FAC

S

40

10

30

20

GFP dans la rate

P = 0,047

Résultats in vivoQuantification des cellules Bcr/Abl +

IRES



• L’apoptose induite par les ITK est réduite par le milieu conditionné via la voie JAK2-STAT3

Cellules LMC

JAK 2

pSTAT5

BCR-ABL

pSTAT3

SURVIE

Imatinib

Milieu conditionné

Conclusions in vitro


✕

Inhibiteur JAK 2

• L’ajout d’inhibiteur de JAK2 atténue la protection synergie entre imatinib et inhibiteur de JAK2



Conclusions in vivo

• Monothérapie par inhibiteur de JAK2– Ralentit la progression de la maladie (prolifération)

• Combinaison thérapeutique par inhibiteur de JAK2 et Abl– Nécessité d’utiliser de fortes doses d’inhibiteur de JAK2 pour voir

un effet– Mais : toxicité vis-à-vis des progéniteurs normaux ou

leucémiques

• Une inhibition intermittente de JAK2 devrait réduire le pool de progéniteurs leucémiques dans le temps


Cliquez sur l’image pour visionner la vidéo sur le site www.lmc-cml.org

Philippe Rousselot, Le Chesnay« Pas de gain en termes de survie des souris traitées par un inhibiteur de JAK2 associé à l’imatinib »

Abstract 199


http://www.lmc-cml.org/fr/actualite.xml?id=375850

La lymphocytose après dasatinib en 1ère ligne pour traiter la LMC-PC est associée à une amélioration de la réponse : une

comparaison à l’imatinib

Charles A Schiffer - Détroit - Abstract 358


Objectif et Méthodologie• Evaluer la relation entre la lymphocytose, la réponse et la toxicité

chez les patients de l’étude DASISION

• N = 519 patients LMC– dasatinib (n = 259 ; 100 mg/jour)– imatinib (n = 260 ; 400 mg/jour)

• Lymphocytose : 3,6 x 109 lymphocytes/l sur 2 tests après 28 jours de traitement (à 1 à 3 mois d’intervalle)

• Suivi moyen : 18 mois

ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358


Incidence cumulative de lymphocytose

0

Lym

phoc

ytos

e (%

) 100

20

90

40

Dasatinib 26% (68/258)Imatinib 6% (15/258) P < 0,0001

80

60

10

70

50

30

0

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33Mois

Patients à risqueDasatinib 258 229 210 201 195 194 192 190 190 190 190 0Imatinib 258 254 248 244 243 243 243 243 243 243 243 0



Analyse de la réponse à 12 mois selon la présence de lymphocytose

Lymphocytose à 12 mois

RCyC chez les patients sous

traitement à 12 mois

RMMchez les patients sous traitement à

12 mois

Dasatinib(n = 225)

Oui 26% 86% 56%

Non 74% 83% 41%

P = 0,546 P = 0,0496

Imatinib(n = 228)

Oui 5% 67% 25%

Non 95% 69% 29%

P = 1,0 P = 1,0

RCyC : Réponse Cytogénétique ComplèteRMM : Réponse Moléculaire Majeure ASH 2010 - D’après une communication de Charles A Schiffer - Abstract 358


Evénements indésirablesDasatinib Imatinib

Lymphocytose(n = 68)

Pas delymphocytose

(n = 190)

Lymphocytose(n = 15)

Pas de lymphocytose

(n = 243)

EI (%) Tous Grades 3-4 Tous Grades

3-4 Tous Grades 3-4 Tous Grades

3-4

Diarrhée 34 - 30 2 33 - 31 2Eruption cutanée 24 - 13 - 20 - 21 1Nausées/Vomissements 18 - 19 < 1 27 - 33 < 1

Myalgies/arthralgies 16 - 19 < 1 7 - 26 < 1Fatigue 15 - 10 < 1 7 - 13 -Autre hémorragie 13 2 11 - 13 - 10 1Maladies cardiaques 10 2 7 2 7 - 5 < 1Saignements GI 3 - 3 2 - - 3 < 1Saignements SNC - - 1 < 1 - - < 1 < 1



Evénements indésirables liés à la rétention hydriqueD

asati

nib

Imati

nib

Lymphocytose

Pas de lymphocytose

Lymphocytose

Pas de lymphocytose

Epanchement pleural

Œdème superficiel

Autres EI de rétention hydrique

* 22% vs 9%, IC 95% 4-24%

Chez les patients traités par dasatinib, l’incidence des épanchements pleuraux de grades 3/4 était de 1,5% avec lymphocytose et de 0 % sans lymphocytose

0 10 20 30 40 50Tous grades, patients, %

*

*




Conclusion• Détection de la lymphocytose chez 26% des patients avec

LMC-PC recevant un traitement par dasatinib• Chez les patients sous dasatinib, association de la

lymphocytose avec– Des taux plus élevés de RMM– Des épanchements pleuraux plus fréquents mais pas avec

d’autres types d’EI• Mécanismes responsables de la lymphocytose inconnus• Effets antileucémiques du dasatinib possiblement produits

par un mécanisme immunomodulateur


Philippe Rousselot, Le Chesnay« Les patients qui développent une lymphocytose ont des réponses de meilleure qualité. Néanmoins, cette étude est à réinterpréter »

Abstract 358



Le génotype KIR2DS1 prédit la réponse cytogénétique complète et la survie chez les patients avec une LMC nouvellement diagnostiquée et traités par imatinib

Ian H Gabriel - Londres - Abstract 888


Contexte

• L’intégration des signaux activateurs ou inhibiteurs des récepteurs cellulaires KIR des NK régule la décision par les NK d’éliminer les cellules pathologiques

ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888


Objectif et méthodologie• Objectif : déterminer si l’immunité innée (répertoire KIR)

est associée à une sensibilité à la LMC et à la réponse aux ITK

• N = 166 patients LMC-PC traité par imatinib en 1ère ligne

• Détermination du génotype KIR par PCR

• Suivi moyen : 36 mois



Facteurs associés à une réduction à 2 ans de la RCyC et de la survie

• Sur KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL5a, KIR2DL5b, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, KIR3DS5 testés

– Seuls les gènes KIR2DL5A et KIR2DS1 sont associés à une réduction de la RCyC, la SSP et la survie globale

Gène KIRRCyC

P%

Survie sans progression

P%

Survie globaleP%

KIR2DL5APositif 72Négatif 93

P = 0,00463,278,8

P= 0,00291,598,9

P = 0,0293,9100

KIR2DS1Positif 100Négatif 66

P = 0,0365,682,3

P = 0,0291,098,4

P = 0,0392,6100

RCyC : Réponse cytogénétique complèteSSP : survie sans progression ASH 2010 - D’après une communication de Ian H Gabriel - Abstract 888


En analyse multivariée, seul KIR2DS1 reste le facteur le plus significatif

Facteur de risque

Risque relatif de ne pas atteindre

la RCyC(2 ans)

Risque relatif de progression

(2 ans)

Risque relatif de décès(2 ans)

Score de risque de Sokal

Faible 1,0 NS NS

Intermédiaire 1,54 (p = 0,04)

Elevé 1,68 (p = 0,034)

KIR2DS1+ 1,51 (p = 0,03) 3,1 (p = 0,03) 2,6 (p = 0,04)



Cohorte de validation174 patients en phase chroniqueEssai STI 571 prospectif international randomisé

Imatinib 400Imatinib 400

Imatinib 800Imatinib 800

Imatinib 400 + IFNImatinib 400 + IFN

LMC Phase chronique (dianostiquée depuis 3 mois)

R

3 mois

Brasfermé



Gènes KIR associés aux résultats du traitement en analyse univariée

Gène KIR(n)

RCyC(%)

Survie sans progression

(%)

Survie globale(%)

KIR2DL5A+(69) 80,4 85,7 94,3KIR2DL5A–(109) 86,8 98,1 100

P = 0,03 P = 0,007 P = 0,017KIR2DS1+(66) 76,9 85,3 94KIR2DS1–(106) 87,9 98,1 100

P = 0,003 P = 0,007 P = 0,015



Fréquence des cellules NK KIR2DS1+ chez les patients leucémiques résistants à l’imatinib




Conclusions• KIR2DS1 : gène présent à une prévalence de 30-50% qui

pourrait prédire la réponse à l’imatinib

• Augmentation du nombre de clones NK exprimant KIRD2DS1

– Augmentation du récepteur ?– Expansion clonale sélective ?

• Nécessité d’études fonctionnelles et phénotypiques pour déterminer l’expression à la surface des NK de KIR2DS1 chez les patients traités par imatinib


François-Xavier Mahon, Bordeaux« Il semble qu’il y ait un génotype particulier de KIR qui expliquerait la réponse aux ITK »

Abstract 888



Persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+ chez les patients avec LMC-PC en rémission complète avec maladie

moléculaire indétectable

Ali G Turhan - Poitiers - Abstract 883


Objectif et méthodologie• Evaluer la persistance des cellules souches leucémiques Bcr/Abl+

chez les patients avec une leucémie résiduelle moléculaire indétectable

• 6 patients avec PCR négative traités par :– IFN (Pt 1,2,3) pendant 6 à 13 ans. Actuellement : sans

traitement– IFN + imatinib (Pt 4,5) pendant 6 à 8 ans. Actuellement sans

thérapie– Imatinib + dasatinib (Pt 6) pendant 4 ans. Actuellement sous

dasatinib• Extraction puis PCR des cellules souches clonogéniques dérivées de

la moelle osseuse et des cellules hématopoiétiques primitives

ASH 2010 - D’après une communication de Ali G Turhan - Abstract 883


Résultats

Patient

Progéniteurs clonogéniquesBCR-ABL+/Total

Cellules BCR/ABL+ dérivées des LTC-IC /Total

CFU-C individuel

20 pools de 10 CFU-C

CFU-C individuel

20 pools de 10 CFU-C

#1 0/20 1/18 4/31 18

#2 0/20 1/19 2/39

#3 9/19 11/16 1/30

#4 2/20 0/19 0/20 0/19

#5 1/20 0/20 0/20 0/20

#6 1/17 23/24

Total de colonies criblées : 1 036


LTC-IC : culture à long terme de cellules cellules souches primitives


Quelle est la charge en cellules souches leucémiques estimée en réponse moléculaire complète ?

Moelle3,3-5 ml

Fraction de cellules dérivées de LTC analysée en test

clonogénique

Fraction de CD34+ testée en LTC

# CD34+ obtenues

#1 1/4#2 1/5#3 1/4#4 1/1#5 1/6#6 1/1

#1 1/2#2 1/10ème #3 1/20ème #4 1/5ème #5 1/20ème #6 1/2

#1 0.1 10e6#2 0.7 10e6#3 1.2 10e6#4 0.2 10e6#5 3.5 10e6#6 0.03 10e6

Persistance significative d’une charge de cellules souches malignes in vivo



Conclusions • Les cellules souches hématopoïétiques primitives CD34+

Bcr/Abl+ persistent dans la moelle osseuse de patients en rémission moléculaire à long terme en l’absence de maladie moléculaire détectable

• Sur 5/6 patients chez qui une thérapie anti-LMC a été arrêtée, ces cellules sont capables de donner naissance à un pool clonogénique Bcr/Abl + sans rechute détectable

• Ces données suggèrent l’existence de mécanismes hautement actifs d’induction de quiescence qui devraient être opérationnels in vivo




Questions et perspectives• Quels sont les mécanismes de dormance « à long terme »

observés chez les patients traités par IFN ?

• Est-ce que les mêmes cellules persistent aussi dans la maladie résiduelle moléculaire indétectable induite par imatinib/ITK seul ?

• Quel est le rôle de l’effet immunomodulateur de l’IFN ?

• La quantification de ces cellules peut-elle être utilisée pour mettre en place des stratégies d’arrêt de traitement rationnelles ?


François-Xavier Mahon, Bordeaux« On observe une persistance des cellules leucémiques chez les patients considérés en rémission ou qui ont arrêté le traitement »

Abstract 883



L’actualité des traitements de 1ère ligne


Poursuite de la supériorité du nilotinib versus l’imatinib chez les patients avec une LMC en phase chronique nouvellement

diagnostiquée

Timothy Hughes - Adelaïde - Abstract 207

Etude ENESTnd à 24 mois


• N = 846• 217 centres• 35 pays

• N = 846• 217 centres• 35 pays

* Stratification selon le score de risque de Sokal* Stratification selon le score de risque de Sokal

Nilotinib 300 mg 2 x /jour (n = 282)Nilotinib 300 mg 2 x /jour (n = 282)

Imatinib 400 mg/jour (n = 283)Imatinib 400 mg/jour (n = 283)

Nilotinib 400 mg 2 x /jour (n = 281)Nilotinib 400 mg 2 x /jour (n = 281)

RANDOMISATION*

RANDOMISATION*

Suivi

5 ans

Suivi

5 ans

Etude ENESTnd à 24 moisMéthodologie

ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207

• Critère principal : Réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois• Critère principal : Réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois


0

% a

vec

RMM

70

20

10

60

30

Nilotinib 400 mg 2xj

Imatinib 400 mg/jour


* En ITT

RMM à 12 mois

P < 0,0001

P < 0,0001

22

4344

n = 282 n = 281 n = 283

50

40

RMM à 24 mois

P < 0,0001

P < 0,0001

37

5962

n = 282 n = 281 n = 283

Etude ENESTnd à 24 moisTaux de réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 et 24 mois*



0

% a

vec

RCyC

100

30

10

90

40




P = 0,0018

P = 0,016

778587

n = 282 n = 281 n = 283

80

50

*En ITT

70

60

20

Etude ENESTnd à 24 moisTaux de réponse cytogénétique complète (RCyC)

sur 24 mois*



0

% a

vec

RMM

100

30

10

90

40




12 mois

44%

80

50

70

60

20

Temps depuis la randomisation (mois)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

71%, P < 0,0001

67%, P < 0,0001

24 mois

55%, P < 0,0001

51%, P < 0,0001

27%

*En ITT

Etude ENESTnd à 24 mois Incidence cumulée de la RMM *



Etude ENESTnd à 24 mois Progression vers les phases avancées sous traitement*†

0

Nom

bre

de p

atien

ts

25

10

Nilotinib 400 mg 2xj Imatinib 400 mg/jourNilotinib 300 mg 2xj

P = 0,0059

P = 0,0196

12

320,7% 1,1% 4,2%

20

15

5

P = 0,0003

P = 0,0089

17

5

20,7% 1,8% 6,0%

Incluant l’évolution clonale

*En ITT †Progression vers les phases accélérée ou blastique ou décès du à la LMC sous traitement ASH 2010 - D’après une communication de Timothy Hughes - Abstract 207


Nilotinib300 mg 2xjour

N = 282


N = 281

Imatinib400 mg 1xjour

N = 283

Nombre total de décès 9 6 11

Taux estimé de survie globale à 24 mois 97,4% 97,8% 96,3%

Survie globale (p) 0,6485 0,2125 -

- non liée à la LMC 4 3 1

- liée à la LMC 5 3 10

Taux estimé de décès liés à la LMC à 24 mois 98,9% 98,9% 96,7%

P (décès liés à la LMC) 0,1930 0,0485 -

* En ITT#Incluant les décès après l’arrêt du traitement

Etude ENESTnd à 24 mois Survie globale * #



EI : Evénement indésirable

Etude ENESTnd à 24 mois EI non hématologiques liés à la molécule ( 10%)

% de patients traitésNilotinib

300 mg 2xjourN = 279


N = 277


N = 280

Tous grades Grade 3/4 Tous grades Grade 3/4 Tous grades Grade 3/4

Nausée 14 < 1 21 1 34 0Diarrhée 8 < 1 7 0 26 1Vomissements 5 0 9 1 18 0Œdème périphérique 5 0 6 0 15 0Œdème facial < 1 0 2 0 11 < 1Œdème oculaire < 1 0 2 < 1 16 < 1Œdème périorbital < 1 0 1 0 14 0Spasmes musculaires 8 0 7 < 1 27 < 1Eruptions cutanées 32 < 1 37 3 13 2Maux de tête 14 1 22 1 9 < 1Prurit 16 < 1 13 < 1 6 0Alopécie 9 0 13 0 5 0Myalgie 10 < 1 10 0 11 0Fatigue 11 0 9 < 1 10 < 1




Etude ENESTnd à 24 mois EI hématologiques

0

% d

e pa

tient

s

25

10

Nilotinib 400 mg 2xj Imatinib 400 mg/jourNilotinib 300 mg 2xj

544

20

15

5

Anémie Neutropénie Thrombocytopénie

21

1112

9

1210




Etude ENESTnd à 24 moisConclusions

• Efficacité du nilotinib 300 et 400 mg/j vs l’imatinib 400 mg/j– Poursuite de la supériorité de la molécule sur la RCyC, la RMM et la RMC– Significativement moins de progressions vers une phase avancée (PA/CB)– Taux plus faibles de réponse sub-optimale et d’arrêts de traitements

• Tolérance du nilotinib 300 et 400 mg/j vs l’imatinib 400 mg/j– Généralement bien toléré– Moins d’EI conduisant à un arrêt de traitement à la dose de 300 mg/j

• Le suivi à plus long terme apporte de nouvelles preuves de la supériorité du nilotinib pour traiter les patients avec une LMC-PC nouvellement diagnostiquée par rapport à l’imatinib


Dasatinib versus imatinib chez des patients avec une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée

•Neil Shah - San Francisco - Abstract 206

Etude DASISION à 18 mois


Dasatinib 100 mg/jour (n = 259)Dasatinib 100 mg/jour (n = 259)

Imatinib 400 mg/jour (n = 260)Imatinib 400 mg/jour (n = 260)

Suivi

5 ans

Suivi

5 ans

* Stratifié selon le score de risque de Hasford* Stratifié selon le score de risque de Hasford

• Critère principal : réponse cytogénétique complète (RCyC) confirmée sur 12 mois• Critère principal : réponse cytogénétique complète (RCyC) confirmée sur 12 mois

• 519 patients avec

LMC-PC naïfs de tout

traitement• 108 centres• 26 pays

• 519 patients avec

LMC-PC naïfs de tout

traitement• 108 centres• 26 pays

Etude DASISION (phase 3)Méthodologie

ASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206

RANDOMISATION*

RANDOMISATION*


0

Dasatinib 100 mg/jour


%

100

40

20

80

60

Mois 12 Mois 18

67

77

P = 0,0086

7078

P = 0,0366

Etude DASISION à 18 moisTaux de réponse cytogénétique complète (RCyC)



RMM : Réponse moléculaire majeure

Population en ITT Patients avec PCR

Mois

DasatinibN = 259

%

ImatinibN = 260

%

Dasatinibn/N

Imatinibn/N

Dasatinib%

Imatinib%

6 26 8 68/235 21/237 29 9

12 39 25 101/222 65/219 45 30

18 * Non disponible 81/134 54/131 60 41

n/N = nombre de répondeurs/nombre de patients avec PCR* Suivi minimum : 16 moisn/N = nombre de répondeurs/nombre de patients avec PCR* Suivi minimum : 16 mois

Etude DASISIONTaux de RMM à 6, 12 et 18 mois de traitement



0



%

2

100

4

6/259

3,5

2,3

9/260n/N

• 5 patients ayant obtenu une RCyC ont progressé vers une phase avancée de LMC (2 dasatinib, 3 imatinib)

• Aucun des patients ayant obtenu une RMM n’a progressé vers une phase avancée de LMC jusqu’à aujourd’hui

• Les patients ont été suivis pour progression sur plus de 60 jours après la dernière dose

• 5 patients ayant obtenu une RCyC ont progressé vers une phase avancée de LMC (2 dasatinib, 3 imatinib)

• Aucun des patients ayant obtenu une RMM n’a progressé vers une phase avancée de LMC jusqu’à aujourd’hui

• Les patients ont été suivis pour progression sur plus de 60 jours après la dernière dose

Etude DASISION à 18 moisProgression vers une phase avancée de LMC (ITT)




Etude DASISION à 18 moisEI non hématologiques liés à la molécule ( 10%)

EI, %Dasatinib

100 mg 1xjourN = 258


N = 258Tous grades Grade 3/4 Tous grades Grade 3/4

Rétention hydrique 23 1 43 1 - Œdème superficiel 10 0 36 < 1 - Epanchement pleural 12 < 1 0 0Myalgie † 22 0 38 1Nausée 9 0 21 0Vomissement 5 0 10 0Diarrhée 18 < 1 19 1Fatigue 8 < 1 11 0Maux de tête 12 0 10 0Eruption cutanée 11 0 17 1

† Inclue les myalgies, l’inflammation musculaire et la douleur musculosquelettique



Etude DASISION à 18 moisEI hématologiques de grade 3/4

0



%

20

100

40

711

• Environ 75 % de cytopénie sont survenues au cours des 4 premiers mois• Les saignements de grade 3/4 sont survenus chez 2 patients traités par dasatinib et

3 patients traités par imatinib

• Environ 75 % de cytopénie sont survenues au cours des 4 premiers mois• Les saignements de grade 3/4 sont survenus chez 2 patients traités par dasatinib et

3 patients traités par imatinib


2022

10

19



Etude DASISION à 18 moisConclusions

• Efficacité du dasatinib 100 mg/jour versus imatinib– Poursuite de la supériorité de cette molécule avec des taux plus élevés

et plus rapides de RCyC et RMM– Progression de quelques patients vers une phase avancée de LMC

(dasatinib : 6, imatinib : 9)

• Tolérance du dasatinib 100mg/jour versus imatinib– Moins d’arrêts de traitement dus à la toxicité– Faibles taux d’EI non hématologiques

Le suivi plus long continue à apporter de nouvelles preuves de l’utilisation du dasatinib 100 mg/jour comme 1ère ligne de traitement chez les patients nouvellement diagnostiqués

EI : événements indésirablesASH 2010 - D’après une communication de Neil Shah - Abstract 206


Une étude de phase 3 sur le bosutinib versus l’imatinib chez les patients avec une LMC

nouvellement diagnostiquéeCarlo Gambacorti-Passerini - Monza - Abstract 208

Etude SKI606


• Critère principal : Taux de réponse cytogénétique complète (RCyC) à 12 mois

RANDOMISATION

RANDOMISATION

Imatinib400 mg/jour

(n = 252)

Imatinib400 mg/jour

(n = 252)

Etude de phase 3 en ouvert N = 502 patients LMC

nouvellement diagnostiqués139 sites31 pays

Etude de phase 3 en ouvert N = 502 patients LMC

nouvellement diagnostiqués139 sites31 pays

Analyse à 1 anAnalyse à 1 an

Randomisation stratifiée selon le score de risque de Sokal et les régions géographiques

Randomisation stratifiée selon le score de risque de Sokal et les régions géographiques

Suivi

5 ans

Suivi

5 ans

Etude SKI606Méthodologie

Bosutinib500 mg/jour

(n = 250)

ASH 2010 - D’après une communication de Carlo Gambacorti-Passerini - Abstract 208


RCyC b

Imatinib

Bosutinib

0

% d

e ré

pons

es

100

40

80

60

20

70%

n = 250

68%

n = 252

P = 0,601 a

RMM c

39%

n = 250

26%

n = 252

P = 0,002 a

* RCyC : Réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse moléculaire majeurea – Les valeurs de p sont basées sur le test Cochran-Mantel-Haenszel et stratifiées par le score de Sokal du site et les régions géographique. b – L’analyse cytogénétique détermine la présence du chromosome Philadelphie dans la moelle osseuse et inclue l’imputation FISH. Plus de 20 métaphases sont nécessaires. c – L’analyse moléculaire détermine le nombre de copies Bcr-Abl dans le sang périphérique. Les patients non évaluables étaient comptés comme non répondeurs.

Etude SKI-606Taux de réponse à 12 mois (en ITT)



Etude SKI-606Taux de réponse à 12 mois (population évaluable) a

RCyC

Imatinib

Bosutinib

0

% d

e ré

pons

es100

40

80

60

20

78%68%

n = 241

P = 0,026 b

RMM

43%

n = 219

27%

n = 241

P < 0,001 b

* RCyC : Réponse cytogénétique complète ; RMM : réponse moléculaire majeurea – Tous les patients randomisés qui ont reçu 1 dose de traitement n’ont pas présenté de violation majeure de protocole. Les patients pour lesquels on observait une progression de la maladie ou un décès avant l’évaluation post-inclusion étaient inclus comme non répondeurs. b – les valeurs de p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel et stratifiées sur le score de Sokal à l’entrée et la région géographique.

n = 219



Echec du traitementa

Imatinib

Bosutinib

0

Patie

nts

(%)

10

4

8

6

2

3%

10%n = 25

P < 0,001

Progression vers phase accélérée/phase

blastique

2%

n = 4

4%

n = 10

P = 0,053a

n = 7

a – L’échec du traitement incluse à la fois la progression de la maladie et l’absence d’efficacité

Décès lié à la progression de la

maladie

1%n = 3

3%

n = 8

P = 0,056a

12

Etude SKI606Progression de la maladie (en ITT)



Etude SKI606EI non hématologiques ( 10%)

EI, % BosutinibN = 248

ImatinibN = 251 P

Tous grades Grade 3/4 Tous grades Grade 3/4

Tout événement 96 64 95 47 NSDiarrhée 68 10 21 1 < 0,001Vomissement 32 3 13 0 < 0,001Nausée 31 1 35 0 NSEruption cutanée 20 1 15 1 NSFièvre 16 1 9 1 0,022Douleur abdominale haute 12 0 5 0 0,007Douleur abdominale 12 1 5 0 0,005Fatigue 11 1 12 1 NSMaux de tête 10 1 8 0 NSInfection respiratoire haute 10 0 6 0 NSDouleur osseuse 4 0 10 1 0,004Crampes musculaires 2 0 20 0 < 0,001Œdème périorbital < 1 0 14 0 < 0,001

EI : Evénement indésirable - NS : non significatif



Etude SKI606EI hématologiques, grade 3, incidence 5%

0

% d

e pa

tient

s av

ec E

I

25

10

Bosutinib

Imatinib

6,5%6,0%

20

15

5


22,7%

8,9%

13,1%12,5%



•Efficacité du bosutinib 500 mg/jour vs imatinib 400 mg/jour– Pas de supériorité sur la RCyC à 12 mois en ITT mais supériorité

quand on se base sur la population évaluable– Taux supérieurs de RMM à 12 mois (ITT et population évaluable)

•Tolérance du bosutinib 500 mg/jour vs imatinib 400 mg/jour– Plus d’EI gastrointestinaux, plus d’EI graves– Plus d’arrêts de traitement dus aux EI– Moins de neutropénie, moins d’œdèmes– Moins de progression vers les phases accélérées ou blastiques– Moins d’arrêts dus à un échec du traitement


Etude SKI606Conclusions


Delphine Réa, Paris« La supériorité du dasatinib et du nilotinib est confirmée ; quant au bosutinib, les résultats sont plus mitigés »


Lydia Roy, Poitiers« Faut-il proposer les ITK de 2ème génération systématiquement pour tous les patients en 1ère ligne ? La réponse est certainement encore non »

Abstracts 206,207, 208

Cliquez sur une image pour visionner la vidéo sur le site www.lmc-cml.org

Les nouveaux traitements : le ponatinib un ITK de 3ème génération


Etude de phase 1 sur le ponatinib par voie orale chez les patients avec une LMC en phase chronique ou d’autres cancers hématologiques

réfractaires : tolérance et réponse cliniqueJorge Cortes - Houston - Abstract 210

Etude AP24534


Le ponatinibUn inhibiteur pan-Bcr/Abl

• Inhibiteur de Bcr/Abl• Activité contre différents variants Bcr/Abl y compris les

mutants T315I• Activité vis-à-vis d’autres kinases

– FLT3, FGFR, VEGFR, PDGFR, c-kit

ASH 2010 - D’après une communication de Jorge Cortes - Abstract 210


Etude de phase 1 Ponatinib Objectif et méthodologie

• Objectif : évaluer la tolérance, la dose recommandée et l’activité antileucémique du ponatinib

• Etude de phase 1, en ouvert avec protocole d’escalade de dose

• Doses testées– 2, 4, 8, 15, 30, 45 et 60 mg par jour



Etude de phase 1 Ponatinib Caractéristiques des patients

Diagnostic N = 74

LMC (PC, PA, PB) 60 (44, 7, 9)

Ph+ LLA 4

LMA (FLT3ITD) 6

Autres (MM, MDS, MF) 4

Patients Ph+ traités précédemment par ITK N = 60 *

Résistant ≥ 2 ITK 95%

Résistant ≥ 3 ITK 65%

Patients Ph+Thérapie précédente N = 60 *

Imatinib 97%

Dasatinib 90%

Nilotinib 57%

Dasatinib & nilotinib 52%

Omacetaxine 18%

XL228 12%

Bosutinib 10%

MK-0457 5%

INNO-406 3%* 4 patients pour lesquels aucun renseignement sur les traitements précédents

PC : phase chronique ; PA : phase accélérée ; PB : phase blastique ; LLA : leucémie lymphoblastique aiguë ; LMA : leucémie myéloïde aiguë; MM : myélome multiple, MDS : myélodysplasie



Etude de phase 1 Ponatinib Tolérance

EI liés à la molécule ( 10%)

N (%) (N= 74)

Tous grades Grades 3-4

Eruption cutanée * 16 (22) 1 (1)Arthralgie 11 (15) 0 (0)Céphalée 11 (15) 0 (0)Augmentation des lipases 10 (14) 5 (7)Nausée 9 (12) 0 (0)Fatigue 8 (11) 0 (0)Myalgie 8 (11) 0 (0)Pancréatite 7 (10) 3 (4)Peau sèche 7 (10) 0 (0)Vomissement 7 (10) 0 (0)Thrombocytopénie 17 (23) 12 (16)Neutropénie 7 (10) 5 (7)Anémie 7 (10) 0 (0)

* Eruptions érythémateuses, maculaires et papuleuses



Etude de phase 1 Ponatinib Arrêts de traitement

Statut

N (%)

TotalN = 74

Cohortes≥ 30 mgN = 50

Toujours dans l’étude 48 (65) 36 (72)

322 jours en moyenne (93-732) 26 (35) 14 (28)

Ayant arrêté l’étude 8 (11) 4 (8)

Progression de la maladie 8 (11) 1 (2)

Sur décision de l’investigateur 5 (7) 4 (8)

Arrêt consenti 3 (4) 3 (6)

Pour EI 2* (3) 2 (4)



Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/patients LMC-PC

RHC : Réponse hématologique complète ; RCyM : réponse cytogénétique majeure ; RCyC : réponse cytogénétique complète* Sont inclus uniquement les patients avec un statut T315I confirmé à l’inclusion.** Sont incluses les RHC nouvelles et celles de l’inclusion

Meilleure réponse

N (%)

TousN = 38

T315I*N = 9

Non T315I*N = 29

HématologiqueRHC ** 36 (95) 9 (100) 27 (93)

CytogénétiqueRCyMRCyC

25 (66)20 (53)

9 (100)8 (89)

16 (55)12 (41)



Etude de phase 1 Ponatinib Réponse au traitement/Phases avancées

Meilleure réponse

N (%)

TotalN = 17

T351I *N = 5

Non T351I N = 12

Hématologique

RHM 6 (35) 1 (20) 5 (42)

Cytogénétique

RCyM 4 (24) 1 (20) 3 (25)

RCyC 2 (12) 0 (0) 2 (17)

* Inclue les patients avec une mutation T315I a été confirmé à l’entrée dans l’étude



Etude de phase 1 Ponatinib Sélection de la dose pour la phase 2

Tolérance (tous diagnostics)

Dose N patientstraités

N patientsw/DLT

N patientsw/pancréatite

% patientsw/pancréatite

2 mg - 30 mg 31 0 3 10%45 mg 31 2 4 13%60 mg 19 6 4 21%

45 mg une fois par jour est recommandé pour la phase 2

Efficacité (LMC-PC seulement)

Dose N patientsévaluables N RCyM % RCyM

30 mg 5 2 40%45 mg 12 10 83%60 mg 11 6 55%




Etude de phase 1 Ponatinib Conclusions

• Profil de tolérance acceptable du ponatinib aux doses thérapeutiques

• Mise en évidence d’une activité antileucémique– LMC-PC : 66% RCyM, 53% RCyC, 42% RMM– PC avec T315I : 100% RCyM, 89% RCyC, 78% RMM

• Phase 2 initiée en septembre 2010


Franck Nicolini, Lyon« Le ponatinib montre une toxicité assez limitée et des résultats inespérés pour des populations réfractaires à tout jusque-là »

Abstract 210



Ce document a été réalisé avec la collaboration de la rédaction médicale de

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Documents

Actualité de la LMC à l’ASH 2010 vue par un comité éditorial constitué de François-Xavier Mahon, Franck Nicolini, Delphine Réa, Philippe Rousselot et Lydia