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Introduction

Plus que « nouveautés », le terme« confirmations » est plus appro-prié pour qualifier les résultatsobtenus dans les cancers broncho-pulmonaires et présentés lors du21e congrès de la Société améri-caine de cancérologie clinique. Ils’agit des confirmations d’une partde la chimiothérapie adjuvante dansles cancers broncho-pulmonairesnon à petites cellules (CBPNPC)stades I et II et, d’autre part de l’effi-cacité des inhibiteurs du récepteurà l’EGF (EGFR). D’autres résultatssont plus décevants comme l’ab-sence d’impact positif des thérapiesaprès échec d’une première lignede chimiothérapie et l’inefficacitéde la chimiothérapie d’inductionconsolidation après une radio-chimiothérapie concomitante dansles CBPNPC localement avancés.

La chimiothérapie adjuvante

dans les CBPNPC stades I et II

Si l’étude du IALT ne permettait pasd’affirmer avec certitude la place dela chimiothérapie adjuvante dansles CBPNPC localisés, les résultatsdes deux études récentes nord-américaines ont permis d’emporterla conviction. La chirurgie seuleétait le bras standard. Dans l’étudedu NCIC, le bras expérimental com-portait une chirurgie suivie par unechimiothérapie de type vinorelbine-cisplatine pendant 16 semaines(Winton et al., abst. 7018). Lesstades IB et II (T2N0, T1N1, T2N1)étaient éligibles. Avec 482 patients,le bénéfice sur la survie globale (SG)à 5 ans était de 69 versus 54 %

(p = 0,012). Dans l’étude du CALGBavec 344 patients, 4 cures de pacli-taxel-carboplatine étaient délivréesen adjuvant dans le bras expéri-mental (Strauss et al., abst. 7019).Seuls les stades IB étaient inclus. Làencore, le bénéfice sur la SG à 4 ansdans le bras chirurgie plus chimio-thérapie adjuvante était net (71 ver-sus 59 % ; p = 0,028). Soixante cinqpour cent des patients ont reçu 3 ou4 cycles dans la première étude et85 % ont eu les 4 cycles dans laseconde étude. Plusieurs argumentsont été avancés pour expliquer laforte positivité de ces 2 études :l’utilisation de chimiothérapiesde « 3e génération », l’absence deradiothérapie contribuant à unemeilleure tolérance, et l’inclusionde patients avec des maladies loca-lisées (exclusion des T3N0 dansl’étude du NCIC et inclusion desseuls stades IB dans l’étude duCALGB). Il est donc démontré quela chimiothérapie adjuvante dansles CBPNPC localisés est un stan-dard en conférant un bénéfice sur laSG de 12 à 15 %.

Dans ces mêmes formes loca-lisées (95 % stades I), la méta-analyse japonaise a confirmé l’impactpositif sur la SG de l’UFT en adju-vant (Hamada et al., abst. 7002). Autotal, 2 003 patients ont été inclusdans 6 études qui randomisaientla chirurgie seule à l’associationchirurgie plus UFT. Les SG à 5 et7 ans étaient de 81,8 et 76,5 % dansle bras combiné et de 77,2 et 69,5 %dans le bras chirurgie seule. Malgrédes différences statistiquementsignificatives, il semble peu pro-bable que l’UFT prescrit sur une

longue durée de 2 ans puisse sup-planter une association à base deplatine d’une durée maximale de16 semaines.

Les inhibiteurs du récepteur

à l’EGF (EGFR)

Trois études majeures

avec l’erlotinib

L’abstract 7022 presenté parShepherd et al. a validé dans lesCBPNPC en échec d’une ou deuxlignes de chimiothérapie l’efficacitédes inhibiteurs de l’EGFR, en parti-culier l’Erlotinib qui était comparéavec une randomisation 2:1 à unbras placebo. Avec 731 patientsinclus, dont la moitié avait reçudeux lignes de chimiothérapie, laSG des patients traités par erlotinibétait de 6,7 versus 4,7 mois dansle bras placebo (p = 0,001). La sur-vie sans progression (SSP) avecl’Erlotinib était de 2,23 mois et de1,84 mois avec le placebo (p < 0,001).Il a été souligné la nécessité desélectionner mieux les patientspour ce type de traitement grâcenotamment à l’analyse des muta-tions sur les biopsies tumorales dis-ponibles.

À l’inverse et comme pour lesdeux études INTACT avec le gefi-tinib, l’Erlotinib en association avecla chimiothérapie n’est pas supé-rieur à la chimiothérapie seule chezles patients avec un CBPNPC nonpré-traité. L’étude TALENT (Gatze-meier et al., abst. 7010) utilisait unechimiothérapie par gemcitabine-cisplatine et l’étude TRIBUTE unechimiothérapie par paclitaxel-carbo-platine (Herbst et al., abst. 7011).

Actualité de l’ASCO 2004 par localisationsQuoi de neuf dans la pathologie tumorale broncho-pulmonaire ?

J. Bennouna, J.-Y. Douillard

Centre René-Gauducheau, CLCC Nantes-Atlantique, Bd Jacques Monod, F-44805 Nantes Saint-Herblain Cedex, France

Oncologie (2004) 6: 334-339© Springer 2004DOI 10.1007/s10269-004-0082-z

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335Dans l’étude TALENT, les SG et lestaux de réponses objectives (R.O.)étaient de 9,9 et 10,1 mois et de30 et 28,2 % dans le bras chimio-thérapie plus Erlotinib et le braschimiothérapie plus placebo, res-pectivement. Ces paramètres étaientidentiques dans l’étude TRIBUTE :10,6 et 10,5 mois ; 21,5 et 19 %.Pour les non-fumeurs, qui repré-sentaient un faible effectif (moinsde 10 % des patients inclus), la sur-vie globale était de 22,5 mois avecl’Erlotinib et de 10,1 mois (p = 0,01)avec la chimiothérapie seule (Milleret al., abst. 7061).

Quelques autres données avec

les inhibiteurs du récepteur à l’EGF

Il est difficile de ne pas exprimerson désappointement devant laprésentation des résultats de l’étuderandomisée de phase II vinorelbine-cisplatine versus vinorelbine-cisplatine + cetuximab dans lesCBPNPC avancés EGFR positifs(Rosell et al., abst. 7012). Quatre-vingt-six patients au total étaientinclus. Les taux confirmés de R.O.étaient de 35 % dans le bras chimio-thérapie plus cetuximab et de 28 %dans le bras chimiothérapie seule.Malheureusement, en raison dufaible nombre de patients inclus,aucune conclusion n’était possibleet l’analyse des sous-groupes étaitsans valeur. Les médianes de SGétaient identiques (8,3 et 7,0 mois)comme les SSP (4,8 et 4,2 mois).

Au Japon, en première lignede chimiothérapie métastatique, legefitinib donnait dans une phase IIrandomisée de 37 patients un tauxde R.O. de 27 % mais avec unnombre de syndrome interstitielpulmonaire (4 patients) grade 5anormalement élevé (Niho et al.,abst. 7059). Toujours au Japon, uneanalyse rétrospective, a montré quece syndrome interstitiel pulmonaire,survenant en moyenne 18 joursaprès l’initiation du traitement, étaitresponsable du décès de 3,1 %des patients traités (Hotta et al.,abst. 7063, Seto et al., abst. 7064).Les sujets à risque étaient leshommes, les fumeurs, et l’existencepréalable d’une fibrose pulmonaireidiopathique.

Dans une population âgée de70 ans et plus, l’erlotinib en pre-mière ligne de traitement dansles CBPNPC avancés permettaitd’obtenir un taux de R.O. de 13,3 %(4/36) et une stabilité de la maladiede 46,6 % (Johnson et al., abst. 7080).Le gefitinib après échec ou nond’une première ligne de traitement,stabilisait la maladie chez 38,3 %des 117 patients avec un PS ≥ 2alors que 3 R.O. étaient observées(Zinner et al., abst. 7082). La survieà 1 an était de 15,7 % et la médianede SG de 2 mois. L’efficacité ducetuximab chez 33 patients porteursd’un CBPNPC avancé (EGFR + ou –)en échec de chimiothérapie, per-mettait d’obtenir 2 R.O. (6 %) avec7 stabilités (21 %) (Lynch et al.,abst. 7084).

L’activation de l’EGFR induit laphosphorylation de AKT (pAKT) etde MAPK (pMAPK). À partir del’analyse de 99 échantillons decarcinomes bronchiolo-alvéolaires,une faible expression de pMAPK auniveau nucléaire donnait un avan-tage significatif en terme de SG(p = 0,02), également lorsqu’elleétait combinée à un faible mar-quage de erbB2 (p < 0,01). Ainsi, unblocage simultané de ErbB1 et deErbB2 pourrait augmenter l’effica-cité de ces thérapeutiques ciblées(Franklin et al., abst. 7015).

Il a été établi sur deux lignéescellulaires de CBPNPC (H322 etA549) que le pré-traitement parerlotinib (blocage des cellules en G1)les rendait résistantes à la chimio-thérapie, en particulier les taxanes(action prédominante en G2/M).Ces résultats in vitro peuvent doncexpliquer l’échec des traitementspar erlotinib plus chimiothérapie etl’administration séquentielle chimio-thérapie puis inhibiteur du récep-teur à l’EGF chez les patients stablesou répondeurs reste donc une ques-tion d’actualité.

Différents abstracts ont étudié lesfacteurs pronostiques de réponsesaux inhibiteurs de l’EGFR : le rashcutané et un PS 0/1 (Mohamed et al.,abst. 7097) ; le site métastastiquepulmonaire dans les adénocarci-nomes (Parton et al., abst. 7099) ; et

l’histologie adénocarcinome, legenre féminin, le patient japonais,et le patient non fumeur (sessionadditionnelle sur les inhibiteurs del’EGFR).

Les CBPNPC localement

avancés

L’étude randomisée de phase III duGerman Lung Cancer Cooperativegroup (GLCCG) a évalué dans lesCBPNPC localement avancés lebénéfice éventuel d’une radio-chimiothérapie d’induction pré-opératoire (Thomas et al., abst. 7004).Cinq cent cinquante-huit patientsstades IIIAN2 ou IIIB étaient traitéspar 3 cycles de cisplatine-etoposideseuls suivis d’une radiothérapiehyperfractionnée avec du carbo-platine et de la vindésine. Lespatients étaient opérés en l’absencede contre-indications et dans lecas contraire la radiothérapie étaitpoursuivie. Cette étude a fait naîtrede nombreuses critiques : choixnon justifié d’une radiothérapiehyperfractionnée, administrationd’une chimiothérapie sub-optimaleet population sélectionnée hétéro-gène expliquant que seulement50 % des patients avaient pu êtreopérés. Fort heureusement, aucunedifférence significative n’était miseen évidence entre les 2 bras (tauxde résection, survie sans progres-sion, survie globale).

À l’inverse, avec une populationmieux définie (CBPNPC localementavancés non résécables), l’étude deVokes (Vokes et al., abst. 7005) aposé une question précise : quelest l’intérêt d’une chimiothérapied’induction associée à une radiochimiothérapie concomitante parrapport à une radio chimiothérapieconcomitante seule ? Trois centsoixante-six patients avaient étéinclus et la chimiothérapie associéeà la radiothérapie (66 Gy) était heb-domadaire (paclitaxel 50 mg/m2 ;carboplatine AUC 2). Dans le brasavec une chimiothérapie d’induction,2 cycles de 21 jours étaient délivrésavec du paclitaxel 200 mg/m2 et ducarboplatine AUC 6. La différenceétait non significative pour la SG(11,4 versus 14 mois, p = 0,154).

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336Avec cette étude, la chimiothérapied’induction précédant une radiochimiothérapie concomitante estsans bénéfice dans les CBPNPClocalement avancés. La survie glo-bale, décevante, obtenue dans lebras radio chimiothérapie concomi-tante seule peut éventuellementêtre expliquée par les doses faiblesde chimiothérapie délivrées.

Deux autres études compor-taient aussi 2 cycles d’inductionpar paclitaxel-carboplatine. Dansla première étude, les patientsstades IIIA/IIIB non opérables rece-vaient 2 cycles de paclitaxel-carbo-platine puis étaient randomisésentre radiothérapie seule et radiochimiothérapie avec du paclitaxel-hebdomadaire (Huber et al.,abst. 7075). La médiane de survieétait non significativement majoréedans le bras concomitant (18,67versus 14,1 mois) alors que lasurvie sans progression était signi-ficativement augmentée (11,43 ver-sus 5,57 mois). Dans la deuxièmeétude avec 220 patients, tous rece-vaient 2 cycles d’induction par pacli-taxel (200 mg/m2) – carboplatine(AUC 6) (Carter et al., abst. 7076).Une radiothérapie était ensuite déli-vrée avec du paclitaxel et du carbo-platine hebdomadaire. La randomi-sation s’effectuait alors entre unesimple surveillance et du paclitaxelhebdomadaire pendant 6 mois. Laconsolidation par paclitaxel hebdo-madaire ne semblait pas avanta-geuse dans cette étude puisque lamédiane de survie était de 26,9 moisdans le bras sans consolidationet de 16,1 mois dans le bras avecconsolidation.

La stratégie optimale de laprise en charge thérapeutique desCBPNPC reste donc à définir et seulreste acquis le principe de la radiochimiothérapie concomitante. L’in-térêt de l’induction ou de la conso-lidation est incertain. Là encore,la contribution des inhibiteurs del’EGFR pourra être intéressante(Rischin et al., abst. 7077).

Chimiothérapie et CBPNPC

métastatiques

Citons tout d’abord, l’actualisationde l’étude FACS (Four-Arm Coope-

rative Study) qui a comparé dansles CBPNPC avancés 4 proto-coles de chimiothérapie : paclitaxel(200 mg/m2, J1) – carboplatine(AUC 6) ; gemcitabine (1 250 mg/m2,J1-J8) – cisplatine (80 mg/m2, J1) ;vinorelbine (25 mg/m2, J1-J8) – cis-platine (80 mg/m2, J1) ; et irinotecan(60 mg/m2, J1-J8-J15) – cisplatine(80 mg/m2, J1) (Kubota et al.,abst. 7006). Avec des taux de R.O.aux alentours de 30 % (32,4 ; 30,1 ;33,1 ; 31,0) et des médianes desurvie similaires (12,3 ; 14,8 ; 11,4 ;14,2 mois), il n’est pas démontréd’infériorité des 3 protocoles expé-rimentaux par rapport au bras deréférence japonais irinotecan-cisplatine. Les profils de toxicitésont maintenant bien connus avecune prédominance des neuro-pathies pour paclitaxel-carboplatine(23 % grades 2-4), des diarrhéesgrades 2-4 pour irinotécan-cispla-tine (48,3 %), et des thrombopéniesgrades 3-4 pour gemcitabine-cispla-tine (35,1 %).

Bi-chimiothérapie

avec du carboplatine versus

bi-chimiothérapie sans platine

Dans une étude randomisée dephase II, la gemcitabine a étéassociée soit au carboplatine, soità la vinorelbine (Kashii et al.,abst. 7124). Avec 128 patients, lamédiane de survie était de 494 joursdans le bras avec platine et de319 jours dans l’autre bras(p = 0,073). Les taux de R.O. étaientrespectivement de 20 et 21 %. Cettemême association vinorelbine-gemcitabine a aussi été comparée àla combinaison vinorelbine-carbo-platine dans une étude randomiséede phase III (316 patients, étudeGlob 2) (Abratt et al., abst. 7016).Les taux de R.O. étaient de 20,8 %lorsque la vinorelbine était associéeau carboplatine et de 28 % avecl’association à la gemcitabine(p = 0,15). Les médianes de survieétaient de 8,6 et de 11,5 mois.Aucune différence n’était notée enterme de bénéfice clinique.

Dans une étude randomisée dephase III avec 432 patients, l’asso-ciation docetaxel/carboplatine n’étaitpas supérieure à la « vieille » asso-

ciation MIC ou MVP (M : mitomy-cine, I : ifosfamide, V : vinblastine,P : cisplatine) (Lorigan et al.,abst. 7066). Les taux de R.O. étaientde 33 % dans les 2 bras. Les tauxde survie à 1 an étaient de 32 et de37 % (p = 0,26). Les différencesapparaissaient en terme de toxicitésavec des neutropénies G3/4 (66versus 40 % ; p < 0,005), des infec-tions (19 versus 10 % ; p = 0,02), desmucites (8 versus 3 % ; p = 0,03)et des neuropathies périphériques(8 versus 3 % ; p = 0,05) plus fré-quentes dans le bras docetaxel-carboplatine. Par contre les indicesde qualité de vie étaient favorablesà la combinaison docetaxel-carbo-platine.

Quel intérêt porter à ces études ?Une chimiothérapie à base de car-boplatine doit-elle constituer le brasstandard des études randomisées ?Une revue de la littérature a étéréalisée à partir d’études rando-misées ayant inclus 2 306 patients(Zojwalla et al., abst. 7068). Lamédiane de survie était de 9,8 moispour les patients recevant du cis-platine et de 8,7 mois avec le carbo-platine indiquant un bénéficemodeste mais probable avec le cis-platine justifiant la nécessité d’uneméta-analyse.

Pémétrexed et CBPNPC avancés

De nombreux résultats sont main-tenant disponibles avec le peme-trexed dans les CBPNPC avancés.Dans une étude randomisée dephase II, 3 schémas distincts d’as-sociation pemetrexed-gemcitabineont été étudiés (Adjei et al.,abst. 7070) : pemetrexed suivi degemcitabine à J1 et gemcitabineà J8 (bras A) ; gemcitabine suivi depemetrexed à J1 et gemcitabineà J8 (bras B) ; gemcitabine à J1,pemetrexed suivi de gemcitabineà J8 (bras C). Le schéma A appa-raissait comme optimal avec moinsde toxicités sévères et un taux deR.O. de 29 contre 17 % dans lebras C. Avec le carboplatine, lepemetrexed induisait un taux deR.O. de 28 % avec une médianede survie de 13,5 mois dans uneétude de phase II ayant inclus50 patients.

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337Le paclitaxel en prescription

hebdomadaire

dans les CBPNPC avancés

L’avantage de la prescription dupaclitaxel en hebdomadaire parrapport à un schéma classiquetoutes les 3 semaines a été évaluédans les CBPNPC avancés en asso-ciation avec le carboplatine (Belaniet al., abst. 7017). Dans le brasexpérimental, le paclitaxel étaitprescrit à la dose de 100 mg/m2 àJ1, J8, J15 alors que dans le brasstandard, la dose de paclitaxel étaitde 225 mg/m2 toutes les 3 semaines.Dans les deux bras, l’AUC du carbo-platine était fixé à 6 (1 fois/28 joursavec le paclitaxel hebdomadaire et1 fois/21 jours avec le paclitaxeltoutes les 3 semaines). Avec 444 pa-tients, le profil de toxicité était iden-tique (neutropénies grade 4 : 4,6 et7,9 % ; neutropénies fébriles grades3/4 : 0,9 et 1,9 %). Le paclitaxel heb-domadaire donnait moins de neuro-pathies grades 2/3 (12,4 versus18,6 %) sans que la différence ne soitsignificative et les taux de réponsesobjectives ne différaient pas (20,3 et18,2 % ; p = 0,589) comme les glo-bales (38,7 versus 44,5 semaines ;p = 0,338) et sans récidives.

Dans l’abstract 7073 présentépar Niell et al., le bras standard étaitidentique mais dans le bras expéri-mental, la dose de paclitaxel étaitde 75 mg/m2/semaine et le carbo-platine avec une AUC 6 tous les21 jours. Dans cette étude rando-misée de phase II, 145 patientsavaient été inclus et les arthralgies/myalgies étaient moins fréquentesdans le bras hebdomadaire (4 ver-sus 18 %, p = 0,03) avec un tauxde R.O. de 28 versus 35 %. Lesmédianes de survie étaient de7,3 mois (avec paclitaxel hebdo-madaire) et de 8,7 mois (avec pacli-taxel toutes les 3 semaines).

Bi-chimiothérapie

ou monochimiothérapie

en deuxième ligne

des CBPNPC avancés ?

Plus informatifs sont les résultatsobtenus par les études randomiséesde phase II qui ont comparé endeuxième ligne de chimiothérapiemétastatique le traitement standard

actuel, le docetaxel, à une bithérapiecontenant du docetaxel (Pectasideset al., abst. 7033, Takeda et al.,abst. 7034). Dans l’abstract 7033, ledocetaxel était comparé à docetaxelplus irinotecan chez 130 patients. Ils’agissait d’une phase II randomiséeet le taux de R.O. était supérieuravec le doublet de chimiothérapie(20 versus 14 %) sans que la diffé-rence ne soit statistiquement signi-ficative (p = 0,36). De la mêmefaçon, les paramètres SSP (5,6 ver-sus 4,8 mois ; p = 0,065) et SG(6,5 et 6,4 mois ; p = 0,49) n’étaientpas modifiés. Dans l’abstract 7034

de Takeda et al., le bras expérimen-tal était l’association docetaxel plusgemcitabine. Là encore, aucun avan-tage de la bi-thérapie n’était obtenu.

En mono chimiothérapie, sil’avantage en terme de toxicité dupemetrexed sur le docetaxel étaitconnu, les effets positifs sur lessymptômes ont été présentés cetteannée (De Marinis et al., abst. 7035).Chez les patients répondeurs oustables, l’anorexie, la fatigue, latoux, la dyspnée et la douleurétaient améliorées avec le peme-trexed à l’inverse des hémoptysies.La chimiothérapie hebdomadaire aaussi été évaluée avec le docetaxel.Lorsqu’elle est comparée au schémastandard (toutes les 3 semaines),les taux de R.O. étaient de 12,6 et de11 % pour le docetaxel J1-J21 et ledocetaxel hebdomadaire, respecti-vement (Schuette et al., abst. 7036).La médiane de survie était de5,8 mois pour le docetaxel J1-J21 etsupérieure à 8 mois pour le doce-taxel hebdomadaire sans que ladifférence ne soit significative(p = 0,08). Une différence en surviepourrait être en faveur du brashebdomadaire (p = 0,03) chez lespatients n’ayant pas reçu en pre-mière ligne du paclitaxel. Les toxi-cités grades 3/4 étaient significati-vement inférieures avec le schémahebdomadaire pour l’anémie (1 vs5,9 %), la neutropénie (4,8 vs 20,6 %)et l’alopécie (11,4 vs 22,5 %).

Chimiothérapie et inhibiteurs

des métalloprotéases

Le développement des inhibiteursdes métallo protéases est définiti-

vement abandonné avec lesrésultats de l’étude de phases II-IIIpaclitaxel-carboplatine versus pacli-taxel-carboplatine + un inhibiteur desmétalloprotéases, le BMS-275291(Leighl et al., abst. 7038). Lenombre de patients inclus étaitde 774 avec des SG de 8,6 et de9,2 mois (p = 0,3) et des taux de R.O.de 25,8 et de 33,7 % dans les brasexpérimental et contrôle, respecti-vement. Le traitement a été plussouvent interrompu dans le brasexpérimental (33,3 versus 23,5 %).

Traitement des personnes âgées

et/ou avec un PS 2

Avec le vieillissement de la popula-tion, le problème du traitement despersonnes âgées devient prédomi-nant. Différents essais chez les per-sonnes âgées ou alors chez lespatients avec un PS 2 ont été pré-sentés. Il pouvait s’agir d’une admi-nistration séquentielle de vinorel-bine et de gemcitabine (Latreilleet al., abst. 7119), de l’administra-tion hebdomadaire de vinorelbineorale (Mali et al., abst. 7120), oude gemcitabine (Neubauer et al.,abst. 7121). Lorsque la vinorelbinehebdomadaire orale a été donnée à56 patients de 70 ans et plus, le tauxde réponses objectives était de10,7 % avec une médiane de surviede 8,2 mois. Le bénéfice clinique(31,25 % des patients) portait sur ladouleur, la dyspnée, et la toux.

Une étude de phase II rando-misée a comparé en première lignede chimiothérapie deux associationsstandards, paclitaxel/carboplatineet gemcitabine/cisplatine (Testeret al., abst. 7055). Les 103 patientsavaient un PS 2. Les taux de R.O.étaient respectivement de 16 et de25 % avec des médianes de surviede 6,1 et 6,8 mois. Dans cette mêmepopulation fragile, ou alors chez dessujets de plus de 70 ans, l’adminis-tration séquentielle de vinorelbineet de docetaxel chez 119 patientsdonnait des taux de réponses objec-tives de 21 % pour les sujets de70 ans et plus et de 10 % pour lesPS 2 avec des médianes de surviede 9,0 et 4,0 mois, respectivement(Hesketh et al., abst. 7056). Avec lesmêmes critères de sélection des

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patients, le docetaxel hebdomadairea été comparé à l’administrationtoutes les 3 semaines (Lilenbaumet al., abst. 7057). Quatre-vingt-seize patients ont été inclus et lesneutropénies grades 3-4 étaient de30 % avec la chimiothérapie toutesles 3 semaines et de 3 % avecl’administration hebdomadaire. Lestaux de réponses objectives étaientde 15 % dans les 2 bras. Enfin avecun PS 2, la monothérapie par gem-citabine est aussi efficace que la bi-thérapie par gemcitabine-carbo-platine (Kosmidis et al., abst. 7058).Avec 102 patients, les taux de R.O.étaient de 25 % pour la monothéra-pie et de 35 % pour la bi-thérapie(p = 0,14) avec des médianesde survie de 4,8 et de 6,7 mois(p = 0,49). Le profil de toxicité était àl’avantage de la monothérapie.

Quelques études ont ciblél’association mono chimiothérapie+ gefitinib. La chimiothérapie pouvaitêtre de la vinorelbine, de la gemci-tabine (Scagliotti et al., abst. 7081),ou du paclitaxel hebdomadaire(Kasahara et al., abst. 7091). L’asso-

ciation vinorelbine-gefitinib appa-raissait comme toxique puisque72 % des patients présentaient uneneutropénie grades 3-4 et surtout3 décès étaient reliés au traite-ment.

Les cancers du poumon

à petites cellules (CPC)

Dans les CPC, il a été établi à partirde données rétrospectives de4 études (1 006 patients) que lestoxicités hématologiques mais aussidigestives (mucites et vomisse-ments) étaient supérieures chez lesfemmes par rapport aux hommesalors que les taux de R.O. étaientde 80,3 % chez les femmes et de66,9 % chez les hommes (p < 0,0001).La médiane de survie était aussisupérieure (1,31 versus 0,91 an ;p < 0,0001) (Singh et al., abst. 7041).

Dans les CPC limités au thorax,l’étude de phase III du NCCTG quicomparait une radiothérapie clas-sique à une radiothérapie hyper-fractionnée avec une chimiothéra-pie concomitante, n’a pas retrouvé

de différence significative en termed’efficacité pour les patients âgésde 70 ans et plus (54 patients, 21 %)(Schild et al., abst. 7043). Les sur-vies à 2 ans et à 5 ans étaient iden-tiques (48 et 22 % pour les patients< 70 ans ; 33 et 17 % pour lespatients ≥ 70 ans ; p = 0,14) (Schildet al., abst. 7043). En terme detoxicités, seules les pneumoniesgrade 4 étaient majorées (6 versus0 % ; p = 0,008). Lorsque la limited’âge était fixée à 65 ans, la toxicitéhématologique grade 4 était supé-rieure chez les patients plus âgés(51 versus 37 % ; p = 0,03).

Dans les formes diffuses, lacomparaison de deux schémasd’administration avec 272 patients,séquentielle et alternée, avec unebi-chimiothérapie par étoposide-cisplatine et topotécan, ne montraitpas de différences en terme deréponses objectives (56 % pour leschéma séquentiel, 57 % pour leschéma alterné), de SSP (6,2 moispour le schéma séquentiel, 6,9 moispour le schéma alterné), et deSG (10,2 mois pour le schéma

Tableau récapitulatif des principales études sur les cancers broncho-pulmonaires présentés à l’ASCO 2004

Traitements Nombre Stade TNM Survie Médianede patients globale de survie (mois)

Chimiothérapie adjuvante et CBPNPC

Étude NCIC CTG JBR10 Chirurgie seule 239 Stades I, IIA, IIB à 5 ans 54 % 46,7(abst. 7018) Chirurgie + VNR-CDDP 243 69 % Non atteinte

Étude CALGB 9633 Chirurgie seule 171 Stade T2N0 à 4 ans 59 % –(abst. 7019) paclitaxel-carboplatine 173 71 % –

Traitements Nombre Taux de R.O. Survie sans Médianede patients (%) progression de survie (mois)

Erlotinib plus chimiothérapie versus chimiothérapie seule dans les CBPNPC avancés

Essai TALENT Gem-CDDP 1 172 28,2 179 jours 10,1(abst. 7010) Gem-CDDP + erlotinib 31,5 167 jours 9,9

Essai TRIBUTE Paclitaxel-carboplatine 1 059 19,3 4,9 mois 10,5(abst. 7011) Paclitaxel-carboplatine 21,5 5,1 mois 10,6

+ erlotinib

Erlotinib versus Placebo chez les malades en échec de chimiothérapie

Étude NCIC Placebo 243 < 1 3,7 mois 4,7BR.21 Erlotinib 448 9 7,9 mois 6,7

Étude de phase II randomisée cetumixab + chimiothérpaie versus chimiothérapie

Étude Lucas VNR-CDDP 43 58 4,2 mois 7,0(abst. 7022) VNR-CDDP + cetuximab 43 35 4,8 mois 8,3

CO

MP

TE

R

EN

DU

339séquentiel, 10,6 mois pour leschéma alterné) (Georgoulias et al.,abst. 7045).

Le topotécan oral combiné aucisplatine n’était pas supérieurau schéma cisplatine-étoposide(Eckhardt et al., abst. 7046). Danscette étude, 859 patients étaientinclus et les principales toxicitésentre topotécan oral – cisplatineet étoposide – cisplatine étaientréparties de la façon suivante : neu-tropénie grade 4 (32 versus 58 %,p < 0,001), thrombopénie grade 4(10 versus 6 %, p = 0,069) et diar-rhées grades 3/4 (32/5 versus17/2 %, p < 0,001/0,03).

D’autres résultats peuvent êtresignalés :

– la faible efficacité de l’associa-tion gemcitabine-irinotecan (81 pa-tients) avec un taux de R.O. de 29 %et une médiane de SG de 8 mois ;

– un taux de R.O. de 62 %(26 patients éligibles) et une médianede SG de 11,8 mois pour l’asso-ciation topotécan oral – carboplatine(Jett et al., abst. 7203) mais avecune toxicité inacceptable (3 décèspar neutropénie et syndrome infec-tieux) ;

– en deuxième ligne de chimio-thérapie, après échec de l’étoposideet du cisplatine, le paclitaxel et lagemcitabine donnait un taux de R.O.avec 31 patients de 26 % (Dongio-vanni et al., abst. 7209). Lorsque lepaclitaxel était prescrit seul, le tauxde R.O. était de 20 % dans une sérieplus grande de 93 patients (Jooset al., abst. 7211).

Conclusion

La chimiothérapie adjuvante estdonc maintenant acquise dans lesCBPNPC stades I et II. Elle ne doit

cependant pas faire oublier la néces-sité de la poursuite des essais thé-rapeutiques évaluant l’intérêt de lachimiothérapie néo-adjuvante oupéri-opératoire. En deuxième lignede chimiothérapie, il n’y a actuelle-ment aucune indication pour une bi-chimiothérapie et le docétaxel seulou le pemetrexed seul reste lestandard.

Quoiqu’il en soit, de nombreusesquestions restent d’actualité : queltraitement optimal dans les CBPNPClocalement avancés ? Quels pa-tients sélectionner pour les inhibi-teurs de l’EGFR selon les analysesmoléculaires sur biopsies tumo-rales ? Et surtout, quelles nouvellesstratégies développer ? En d’autrestermes, comment positionner lesinhibiteurs de l’EGFR par rapport àla chimiothérapie ? Enfin, quel intérêtde l’association cetuximab pluschimiothérapie ?