ISSN 1292-3818

Volume 16 ■ Supplément 1 au Numéro 9-10 - Septembre-Octobre 2014 ■

ONCOLOGIEONCOLOGIEL a R e v u e Fra n co p h o n e d e Fo r m at i o n e n O n co l o gi e

Actualités dans le cancer de la prostate d’après le Cours de Nice Saint-Paul 2013

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ONCOLOGIEONCOLOGIEL a R e v u e Fra n co p h o n e d e Fo r m at i o n e n O n co l o gi e

copyright_Q_supplement.indd 1 28/08/2014 16:24:37

S. Culine, Ph. BeuzeBoC, Jl. Davin, a. BoSSi, R. De CRevoiSieR, G. CRéhanGe, e. leChevallieR, a. FléChon, G. GRaviS, C. hennequin, i. latoRzeFF, B. MalavauD, C. MaSSaRD, C. MazeRolleS, n. Mottet, l. MouRey, S. ouDaRD, o. RouvièRe, C. alix-PanaBièReS, C. PFiSteR

Actualités dans le cancer de la prostate d’après le cours de Nice Saint-Paul 2013 : résistance à la castration, radiothérapie et modélisation du traitement par la biologie et l’imagerie / Update in prostate cancer, from communications of Nice Saint-Paul meeting 2013: focus on castration-resistant prostate cancer, radiotherapy, and treatment modelization based on biology and imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S1

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Sommaire / Contents

Volume 16 ■ Supplément 1 au Numéro 9-10 - Septembre-Octobre 2014

Oncologie (2014) 16: S1–S13

Compte rendu / RepoRt

S. CulineService d’oncologie médicale, hôpital Saint-Louis, paris

ph. BeuzebocInstitut Curie, paris

JL. davinClinique rhône durance, Avignon

A. Bossidépartement de radiothérapie, Institut Gustave roussy, Villejuif

r. de CrevoisierCentre eugène marquis, rennes

G. CréhangeCentre Georges François Leclerc, dijon

e. LechevallierHôpital de la Conception, marseille

A. FléchonCentre Léon Bérard, Lyon

G. GravisInstitut paoli Calmette, marseille

C. HennequinService de cancérologie et radiothérapie, hôpital Saint Louis, paris

I. LatorzeffClinique pasteur, toulouse

B. malavaudCHu rangueil, toulouse

C. massarddépartement de médecine, Institut Gustave-roussy, Villejuif

C. mazerollesCHu rangueil, toulouse

n. mottetCHu, Saint etienne

L. moureyInstitut Claudius régaud, toulouse

S. oudardHôpital européen Georges pompidou, paris

o. rouvièreHôpital edouard Herriot, Lyon

C. Alix-panabièresCHu, montpellier

C. pfisterCHu, rouen

pr Stéphane Culine (*)Service d’oncologie médicale, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude Vellefaux, F-75475 paris cedex 10e-mail : stephane.culine@sls.aphp.fr

Actualités dans le cancer de la prostate d’après le cours de Nice Saint‑Paul 2013 : résistance à la castration, radiothérapie et modélisation du traitement par la biologie et l’imagerie

Update in prostate cancer, from communications of Nice Saint‑Paul meeting 2013: focus on castration‑resistant prostate cancer, radiotherapy, and treatment modelization based on biology and imaging

S. Culine · Ph. Beuzeboc · JL. Davin · A. Bossi · R. de Crevoisier · G. Créhange · E. Lechevallier · A. Fléchon · G. Gravis · C. Hennequin · I. Latorzeff · B. Malavaud · C. Massard · C. Mazerolles · N. Mottet · L. Mourey · S. Oudard · O. Rouvière · C. Alix‑Panabières · C. Pfister

© Springer-Verlag France 2014

S2 Oncologie (2014) 16: S1–S13

Résumé L’évolution rapide des connaissances dans le cancer de la prostate (Cp) nécessite une mise au point. Celle-ci est ciblée sur trois axes : le Cp résistant à la cas-tration pour lequel les options thérapeutiques se sont multi-pliées aussi bien en pré- qu’en post-chimiothérapie, avec des gains significatifs en survie globale ; la radiothérapie qui bénéficie de nouvelles techniques (hypofractionnement, curiethérapie à haut débit, irradiation focalisée) et dont la place doit être repensée à tous les stades du Cp ; les pro-grès dans le domaine de la biologie (étude des mutations, des polymorphismes nucléotidiques, classification molécu-laire des tumeurs et scores prédictifs basés sur la génétique, cellules tumorales circulantes) et de l’imagerie, notamment l’Irm, qui vont permettre dans un futur proche de mieux définir le profil des patients afin de personnaliser les prises en charge.

Mots clés Cancer de la prostate · résistance à la castration · Imagerie · radiothérapie · Biologie moléculaire

Abstract the amazing progress that we made recently in the field of prostate cancer (pC) requires clarification and synthesis. In this article, we focus on 3 topics. Castration resistant pC now benefits from multiple therapeutic options in both pre and post-chemotherapy settings. radiotherapy developed new techniques (hypofractionation, high-dose brachytherapy, focal irradiation) and its place must be reevaluated at all stages of pC. Biology (identification of mutations and nucleotide polymorphisms, molecular classi-fication of tumors, predictive genetic scores and circulating tumor cells) and imaging (magnetic resonance imaging) will allow in the very near future a more accurate determination of patients’ profiles and risk levels, in order to individualize their management.

Keywords prostate cancer · Castration-resistant prostate cancer · Imaging · radiotherapy · molecular biology

Introduction

La prise en charge du cancer de la prostate (Cp) a considéra-blement évolué récemment grâce aux progrès réalisés dans les domaines du diagnostic et de la thérapeutique. depuis deux ou trois ans, de nouvelles molécules ont été mises sur le marché. Ces avancées thérapeutiques et les importantes informations qui en découlent sont parfois difficiles à assi-miler et il est nécessaire de réfléchir à la façon d’adapter les nouvelles connaissances à la pratique clinique. L’objet de cet article est donc de synthétiser les données de la lit-térature dans trois domaines : Cp résistant à la castration, radiothérapie et modélisation du traitement par la biologie et l’imagerie.

1. Le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC)

par définition, le CprC est un Cp qui progresse sous priva-tion androgénique alors que les taux sériques de testostérone sont inférieurs au seuil de castration (50 ng/ml). La progres-sion est objectivée par l’imagerie (présence de métastases) et/ou la biologie (élévation du pSA). Le CprC peut être métastatique ou non et, lorsqu’il est métastatique, le patient peut être symptomatique ou asymptomatique. Le CprC représente un groupe extrêmement hétérogène de patients.

1.1 Prise en charge du CPRC non métastatique (CPRC M0)

Le CprC m0 représente un groupe de patients qui n’ont pas (encore) de métastases détectables par les moyens actuels d’imagerie et de biologie. Le scanner et la scinti-graphie osseuse ne sont pas très sensibles pour détecter les métastases de petite taille. L’Irm corps entier et le tep- choline améliorent le taux de détection [1]. Le temps jusqu’à détection des métastases osseuses (mo) par les examens d’imagerie conventionnelle peut être prédit par la valeur du pSA basal et par sa vélocité ou temps de doublement ; en moyenne, un tiers des patients développe des mo dans les 2 ans suivant l’élévation du pSA, et la médiane de détection des mo est de 30 mois [2].

peut-on retarder l’apparition des métastases ? Faut-il trai-ter des patients asymptomatiques qui ont simplement une augmentation du pSA ? Il n’existe pas de recommandations claires à ce sujet. Après prostatectomie et radiothérapie, le seul traitement loco-régional envisageable est un curage ganglionnaire étendu dont le bénéfice est incertain [3]. Le traitement systémique consiste en des manipulations hormonales qui n’ont pas été évaluées de façon rigoureuse, mais peuvent permettre de retarder la progression biologi-que [4]. Certaines thérapies ciblées osseuses ont échoué à montrer un bénéfice à ce stade de la maladie, en dépit de résultats prometteurs en phase II (zibotentan, atrasentan) [4]. Le denosumab retarde l’apparition des métastases de 4,2 mois en moyenne, effet qui n’a pas été jugé clinique-ment significatif par les agences de santé européenne et américaine pour justifier un enregistrement. des études sont en cours pour évaluer les nouveaux traitements hormo-naux validés en phase métastatique, comme l’enzalutamide. Il faut alors essayer autant que possible d’inclure les patients dans un essai thérapeutique.

1.2 Prise en charge du CPRC métastatique (CPRCm)

plusieurs options thérapeutiques sont maintenant dispo-nibles. La chimiothérapie par docétaxel ayant été la première à démontrer un bénéfice de survie, le développement des

Oncologie (2014) 16: S1–S13 S3

nouvelles molécules s’est fait initialement en 2e ligne métas-tatique, en post-docétaxel et la tendance actuelle est d’avan-cer leur administration en situation de 1re ligne métastatique.

Ainsi, l’acétate d’abiratérone (AA) a démontré son effi-cacité d’abord chez les patients ayant progressé après docé-taxel, puis chez des malades naïfs de chimiothérapie dans l’étude Cou-AA-302 [5,6] (table 1).

Le cabazitaxel a montré dans l’étude tropIC un béné-fice de survie d’environ 3 mois en post-chimiothérapie [7]. L’enzalutamide a été évalué dans la même indication (étude AFFIrm) avec des résultats similaires [8].

parmi les molécules ciblant l’os, le radium 223 alpha mimétique est le seul a avoir montré un allongement de la survie globale (SG) versus placebo dans l’étude ALSYm-pCA (922 patients préalablement traités ou non par docé-taxel) [9].

enfin le sipuleucel t, vaccin qui active des cellules dentritiques prélevées puis secondairement réinjectées au patient, a été évalué dans l’étude de phase III ImpACt,

avec un allongement significatif de la SG [10]. Approuvé aux etats unis et en europe pour le traitement des CprCm peu ou non symptomatiques, il n’est pas encore disponible en France.

Le choix du traitement se discute en fonction de l’exis-tence ou non d’une chimiothérapie préalable et de la symptomatologie du patient (Figure 1). Comme on dis-pose maintenant d’un éventail assez large, la question est de savoir à quel moment débuter le traitement, quel traite-ment prescrire à tel patient, et quelles séquences thérapeu-tiques ou quelles associations réaliser. Il faut personnaliser les traitements en tenant compte des objectifs fixés selon les cas : allonger la SG, retarder l’apparition des symptômes et préserver la qualité de vie, différer la chimiothérapie ou au contraire commencer par la chimiothérapie pour obtenir une réponse chez un patient qui a une maladie agressive, rapidement évolutive, altérant l’état général. dans tous les cas, il ne faut pas oublier de poursuivre la privation andro-génique, quelle que soit la stratégie adoptée.

Table 1. principales études ayant évalué les traitements du CprCm

Molécule Etude Méthodologie Résultat

Première ligne (pré‑chimiothérapie)

docétaxel tAX 327 [41] docétaxel + prednisone vs mitoxantrone + prednisone

SG : 18,9 vs 16,5 mois. Hr : 0,76, IC95 : 0,62-0,94, p = 0,009.

Acétate d’abiratérone Cou-AA-302 [5,6] abiratérone + prednisone vs placebo + prednisone

SSp médiane : 16,5 vs 8,3 mois, Hr : 0,53 IC95 : 0,45-0,62, p < 0,0001. SG : 35,3 vs 30,1 mois, Hr : 0,79 IC95 : 0,66-0,96, p = 0,015 (nS)

Sipuleucel-t ImpACt [10] Sipuleucel-t vs placebo SG : 25,8 vs 21,7 mois, Hr : 0,78 IC95 : 0,61-0,98, p = 0,03.

Deuxième ligne (post‑chimiothérapie)

Acétate d’abiratérone Cou-AA-001 [42] abiraterone + prednisone vs placebo + prednisone

SG : 15,8 vs 11,2 mois, Hr : 0,74 IC95 : 0,64-0,86, p < 0,0001.

enzalutamide AFFIrm [8] enzalutamide vs placebo SG : 18,4 vs 13,6 mois, Hr : 0,63 IC95 : 0,53-0,75, p < 0,001.

Cabazitaxel tropIC [7] cabazitaxel + prednisone vs mitoxantrone + prednisone

SG : 15,1 vs 12,7 mois, Hr : 0,70 IC95 : 0,59-0,83, p < 0,0001

Molécules ciblant l’os et les métastases osseuses

denosumab [43] denosumab vs acide zolédronique chez des patients avec métastases osseuses

délai jusqu’à 1e événement osseux : 20,7 vs 17,1 mois, Hr : 0,82 IC95 0,71-0,95, p = 0,008. pas de différence de SG

denosumab [44] denosumab vs placebo chez des patients à risque de métastases osseuses

Survie sans métastases osseuses : 29,5 vs 25,2 mois, Hr : 0,85 IC95 : 0,73-0,98, p = 0,028. pas de différence de SG

Alpharadin ALSYmpCA [9] alpharadin vs placebo SG : 14,9 vs 11,3 mois, Hr : 0,70 IC95 0,58-0,83, p < 0,001

S4 Oncologie (2014) 16: S1–S13

Les perspectives d’avenir sont riches puisque l’on attend les résultats de plusieurs essais cliniques.

●● en pré-chimiothérapie : les études preVAIL (enzalu-tamide vs placebo), C21004 (ortéronel + prednisone vs prednisone + placebo), ipilimumab versus placebo.

●● en post-chimiothérapie, les études en cours évaluent des molécules déjà commercialisées ou en développe-ment telles que le cabozantinib (inhibiteur de tyrosine kinases) ou le custirsen (oGX-011), molécule antisens qui bloque la production de la clustérine, protéine impli-quée dans la prolifération cellulaire et la résistance aux traitements anticancéreux.

1.3 Prise en charge du CPRC chez le sujet âgé

La définition de la personne âgée a évolué depuis Hippo-crate qui avait fixé le seuil à 56 ans (!) jusqu’à nos jours (70 ans pour l’Inca). Faut-il adopter une attitude particu-lière vis à vis de ces sujets qui sont très souvent sous-traités

par rapport aux plus jeunes ? Quels traitements faut-il leur administrer ? Quelles précautions doivent être pri-ses ? Il n’y a que peu d’études dédiées spécifiquement aux sujets âgés dans le Cp, mais en examinant les résultats des sous-groupes constitués en fonction de l’âge, on constate peu de différences entre les sujets âgés et les autres en ter-mes d’efficacité ou de tolérance. C’est le cas de l’AA et de l’enzalutamide (en dehors d’un abaissement possible du seuil comitial) [8]. C’est aussi le cas du sipuleucel-t, du denosumab ou du radium 223, évalués dans des essais qui ont inclus des patients relativement âgés [11]. Le docétaxel est aussi efficace mais peut être moins bien toléré chez le sujet âgé. pour le cabazitaxel, les plus de 75 ans représen-taient près de 20 % de l’effectif dans l’étude tropIC, et il n’y avait pas de différence d’efficacité en fonction de l’âge. dans les programmes d’extension européens, la tolérance était comparable chez les sujets âgés ou non ; l’incidence des neutropénies fébriles et des diarrhées était similaire chez les sujets de moins ou plus de 70 ans (table 2).

Figure 1. options thérapeutiques dans le CprCm

Oncologie (2014) 16: S1–S13 S5

en réalité, on ne doit pas considérer la population des per-sonnes âgées comme un groupe homogène car le vieillis-sement est un processus très individuel. Certains patients peuvent bénéficier de plusieurs lignes thérapeutiques car ils ont une espérance de vie relativement longue. Ce qui compte n’est pas l’âge chronologique mais les comorbidi-tés. L’urologue ou l’oncologue peuvent en quelques minutes au cours de la consultation procéder à un test de dépistage en huit questions (test G8) pour savoir si une évaluation gériatrique spécifique est nécessaire ou non (table 3) [12]. Il n’y a donc pas d’exclusion thérapeutique de principe à faire selon l’âge. un patient âgé doit avoir accès à toutes les options a priori, y compris la chimiothérapie, et les ques-tions de stratégie se posent de la même façon que que chez les plus jeunes. La réflexion doit intégrer une concertation entre l’oncologue, l’urologue et le gériatre, de façon à déli-vrer des soins pertinents, sans insuffisance ni excès.

2. La radiothérapie (RT)

2.1 RT dans les cancers localisés

2.1.1 tumeurs à faible risque

Il existe actuellement deux standards thérapeutiques: la curiethérapie à l’Iode 125 et la rt externe à une dose totale de 74 à 80 Gy. Les principaux enjeux pour ces tumeurs ne sont pas tant d’augmenter le contrôle local (le risque de rechute biologique n’est que de 5 à 10 %), que d’améliorer la qualité de vie (QdV) par réduction des toxicités et des durées de traitement. L’hypofrac-tionnement (HF) (diminution du nombre de séances par augmentation de la dose à chaque séance) est justifié par une hypersensibilité à une dose élevée par séance dans le Cp. on peut réaliser un HF modéré ou extrême (table 4). pour l’HF modéré, on dispose de plusieurs études avec un suivi d’environ 5 ans, mais les résultats sont inférieurs aux espérances puisqu’il semble que le contrôle local ne soit pas amélioré alors que la toxicité urinaire n’est pas diminuée ou même augmente. pour l’HF extrême, il faut rester très prudent car, même si l’efficacité et la tolérance semblent satisfaisantes, il n’y a pas encore eu d’études

de phase III et le recul manque pour évaluer la toxicité, notamment urinaire, qui peut apparaître à long terme. une autre orientation possible est la curiethérapie à haut débit de dose (CHdd). La technique est utilisée depuis plusieurs années pour des tumeurs de pronostic intermé-diaire en CHdd de surimpression. Il s’agit ici de l’em-ployer en monothérapie. deux études ont évalué la CHdd en une seule implantation délivrant 19 Gy par séance sur de petites cohortes de patients [13,14] : elles ont montré une bonne tolérance mais ces études manquent de recul. enfin l’irradiation focale peut se justifier par le fait que la tumeur étant unifocale dans un grand nombre de cas, beaucoup de patients sont potentiellement surtraités. une seule publication a rapporté l’expérience d’une curiethé-rapie focale sur série de 21 patients montrant une amélio-ration du score de toxicité urinaire à 6 mois par rapport à une série historique, et une récupération un peu plus rapide de la fonction érectile [15].

2.1.2 tumeurs de risque intermédiaire

L’hypofractionnement a également sa place dans ce contexte mais les options plus classiques reposent principalement sur les stratégies d’augmentation de la dose ou d’association radio-hormonothérapie (rHt). L’escalade de dose apporte indiscutablement un gain en survie sans progression biolo-gique à partir d’un certain palier (> 74 Gy), mais elle s’ac-compagne aussi d’une toxicité supplémentaire, urinaire et digestive. elle doit donc être associée impérativement à la modulation d’intensité (rCmI) couplée à l’IGrt (radio-thérapie guidée par l’image). dans cette optique, au-delà des 46 premiers Gy, le complément de dose est apporté par irradiation externe ou implantation de curiethérapie à haut ou bas débit. L’association d’une hormonothérapie (Ht) est une autre option pour une durée courte de 6 mois. plusieurs études ont montré un gain en survie sans récidive biologique et parfois en SG. Ce gain semble surtout significatif pour les patients ayant peu de comorbidités [16]. L’analyse inter-médiaire de l’étude GetuG-AFu 14 (rt externe exclusive 80 Gy vs Ht de 4 mois + rt externe 80 Gy) a montré une tendance à l’allongement de la SSp sous rHt, non signifi-cative à ce stade [17].

Table 2. tolérance du cabazitaxel dans les programmes d’accès européens, d’après Heidenreich A. eAu 2013 (45)

< 70 ans (n = 238) ≥ 70 ans (n = 188) Total (n = 426)

nombre médian de cycles (min-max) 4,0 (1-16) 4,0 (1-12) 4,0 (1-16)retard à la chimiothérapie pour événement indésirable 14,8 % 10,6 % 12,9 %réduction de dose (toutes causes) 18,5 % 16,0 % 17,4 %dose intensité relative 98,9 % 99,0 % 98,9 %

S6 Oncologie (2014) 16: S1–S13

Table 3. Questionnaire G8, d’après Soubeyran [12]

Si score total < 14, évaluation gériatrique nécessaire.

Table 4. Catégories d’hypofractionnement

Catégories d’hypofractionnement Dose/fraction (Gy) Dose totale (Gy) Étalement (semaines)

Standard 1,8 – 2,0 70 – 80 7 – 8modéré 2,4 – 4,0 52 – 72 4 – 5extrême 6,5 – 10,0 33 – 45 1 – 2

Oncologie (2014) 16: S1–S13 S7

L’association Ht et rt avec escalade de dose montre un bénéfice chez les patients ayant le pronostic le plus défa-vorable au sein de ce groupe à risque intermédiaire [18]. La radiothérapie hypofractionnée est également testée dans les cancers de risque intermédiaire. de nombreux essais français sont en cours pour évaluer différentes stratégies thérapeutiques (GetuG-AFu 14 et 25, GetuG p05, CKno-pro, proFIt).

2.1.3 tumeurs à haut risque : le traitement multimodal

Le traitement actuel repose sur deux paradigmes : le pro-tocole « Bolla » de rHt avec 3 ans d’Ht et la rt adju-vante à la chirurgie si la pièce de prostatectomie révèle une tumeur à haut risque. Le principe de ces approches multimodales est d’ajouter un traitement systémique au traitement local, ou d’augmenter le contrôle local par une rt postopératoire. de nombreuses études cliniques ont montré la pertinence de ces stratégies mais il faut repen-ser les doses et les séquences thérapeutiques. peut-on proposer une Ht de plus courte durée ? dans quelles conditions ? peut-on optimiser l’irradiation pelvienne ? peut-on se passer d’Ht quand on a fait une rt optimale sur les aires ganglionnaires ? Le traitement doit probable-ment être personnalisé et adapté au patient car les niveaux de risque sont hétérogènes. une méta-analyse des essais du rtoG a montré que seuls les patients ayant le pronos-tic le plus défavorable avaient un bénéfice en SG avec une Ht longue [19]. pour les autres une Ht courte améliorant la QdV pourrait être suffisante. L’irradiation pelvienne peut aussi être optimisée. en cas de récidive biologique avec rechute ganglionnaire, un malade sur deux présente une rechute en dehors des champs classiques d’irradiation (L5/S1). Les curages étendus s’accompagnent d’une mor-bidité élevée mais on peut irradier ces aires. L’avenir reste donc au traitement bi ou trimodal parce que le pronostic est globalement sévère, mais il faut redéfinir à la fois les modalités de chaque thérapeutique et la séquence opti-male et ne pas oublier que la catégorie « à haut risque » reste hétérogène.

2.2 RT dans les cancers avec atteinte ganglionnaire N1 (ganglions pelviens)

L’atteinte ganglionnaire ajoute un élément de gravité qui requiert un traitement agressif. Le risque ganglion-naire évalué au diagnostic doit être pris en charge quand il est supérieur à 10 % calculé sur les tables de partin. Le traitement hormonal est insuffisant et un traitement local est indispensable pour assurer un meilleur contrôle de la maladie et améliorer la survie. Ce traitement local peut être une prostatectomie totale (pt), une rt ou une association des deux. La pt a montré une amélioration de

la survie [20]. La rt doit être à visée curative, donc réali-sée à doses suffisantes et l’irradiation doit être si possible pelvienne plutôt que prostatique seule. Quant à savoir si la rt fait mieux que la pt, il n’existe aucune étude randomi-sée permettant d’apporter une réponse. Les séries sont trop hétérogènes et comportent des biais pour conclure à partir des séries historiques. Chez les patients jeunes, si l’image-rie laisse prévoir un succès chirurgical, une pt peut être proposée. S’il y a un risque d’échec de la pt, il vaut mieux s’orienter vers la rt. Quand un patient est pn+ après pt, il faut évaluer les facteurs pronostiques pour décider d’un traitement adjuvant. L’Ht si elle est réalisée doit débu-ter immédiatement. L’Ht seule est insuffisante et ne doit pas être proposée sauf en palliatif et si le traitement local est impossible. La rHt est le traitement habituellement recommandé (étude rtoG 85-31). Au total, en cas d’at-teinte ganglionnaire (virtuelle ou réelle), il faut envisager un traitement à visée curative globale : rt et/ou pt et trai-tement systémique précoce.

2.3 RT dans les cancers métastatiques (hors traitement symptomatique)

Le traitement initial est l’Ht : agonistes ou antagonistes de la LHrH, en traitement continu [21]. Le traitement local a montré des bénéfices dans certains types de can-cers comme le rein ou le sein. pour le Cp, il existe des arguments indirects. on a observé par exemple qu’une rt associée à l’Ht améliorait la SG et la survie spécifi-que (SS), l’effet sur la SS apparaissant rapidement [22]. Le traitement local ne prévient pas l’apparition de nouvelles métastases mais pourrait modifier le comportement biolo-gique de micro métastases déjà présentes. d’autre part, les patients métastatiques peuvent avoir des survies prolon-gées, justifiant l’utilisation de traitements plus intensifs. une étude de la mayo Clinic a montré que la prostatecto-mie améliorait la SG [23]. dans l’étude d’ engel et al., les patients ayant subi une prostatectomie avaient également une survie prolongée par rapport aux autres [20]. une étude présentée au congrès de l’AStro en 2013 a inclus 140 patients métastatiques au diagnostic qui ont reçu ou non une rt prostatique [24]. Au terme d’un suivi médian de 34 mois, il y avait une amélioration de la SG (63 % vs 42 % p=0,007) et une amélioration de la SSp (100 % vs 84 %). Il n’y a donc pas de standard de traitement local et le traitement conventionnel reste la castration, mais de nombreux indices suggèrent qu’un geste local sur la tumeur primitive puisse améliorer le pronostic et que les patients métastatiques au diagnostic peuvent donc relever d’une rt voire d’une pt pour contrôler la maladie métastatique ou prévenir les symptômes locaux. L’essai GetuG-AFu 21 (peACe-1) qui va débuter pourra apporter des éléments de réponse supplémentaires (Figure 2).

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3. Modélisation du diagnostic et du traitement par la biologie et l’imagerie

3.1 Le rôle de la biologie

La biologie moléculaire prend de plus en plus d’impor-tance dans la prise en charge des néoplasies malignes; elle est déjà utilisée en routine dans beaucoup de cancers pour

Figure 2. Schéma de l’étude peACe 1

orienter le traitement. Il existe différents niveaux d’explo-ration (Figure 3). on sait que le Cp est lié à des facteurs héréditaires dans environ 25 % des cas. Les mutations de BCRA1 et BRCA2 peuvent être en cause. Ces mutations multiplient par 23 le risque de Cp et sont associées à des formes agressives de début précoce. Quand un sujet est porteur d’une mutation, on doit donc effectuer un dépis-tage dès l’âge de 40–45 ans. en dehors des mutations on

Figure 3. Altérations pouvant conduire à la carcinogénèse et méthodes d’exploration – reprinted from Cheng L, Zhang S, macLennan Gt, et al. (2011) Bladder cancer: translating molecular genetic insights into clinical practice, Human pathology 42(4): 455–81, with permission from elsevier

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peut aussi identifier des variants pour les polymorphismes nucléotidiques simples (Snp). des études pangénomiques comparant les variants chez des sujets sains et des patients avec Cp ont montré que 40 Snp étaient associés à une aug-mentation de la fréquence du Cp, expliquant 20 % du risque héréditaire. La présence de cinq de ces Snp multiplie le risque de Cp par 10. L’étude des variants Snp pourrait donc permettre de déterminer la population à risque pour un dépistage plus ciblé. Les gènes de fusion sont retrouvés dans 50 % des Cp. Le plus fréquent associe tMpRSS‑2 et erG (facteur de transcription). La fusion permet aux fac-teurs de transcription d’être activés par les androgènes. depuis 2010 on dispose d’un anticorps monoclonal qui reconnaît cette fusion et il devient possible de détecter la présence de gênes de fusion dans les urines, ce qui aug-mente significativement la valeur du test pCa3. Certaines mutations de gènes et certains variants sont donc associés soit à un risque élevé de Cp soit à un cancer plus agres-sif et plusieurs tentatives de classification moléculaire ont été publiées. Les principales anomalies associées à une évolution péjorative sont les délétions de gènes sup-presseurs de tumeur (pteN) et de p53, et l’amplification de l’oncogène 8p24. un outil maintenant disponible (test prolaris®) permet de déterminer un score (CCp) qui a prouvé sa valeur pronostique (Figure 4) [25,26].

Les cellules tumorales circulantes (CtC) se sont déta-chées de la tumeur primitive et/ou des métastases et migrent vers d’autres sites distants via le courant sanguin : elles correspondent à une biopsie liquide du cancer [27,28]. Certaines ont des capacités de cellules souches et sont initiatrices de cancer c’est à dire qu’elles peuvent géné-rer des métastases à distance. Leur détection dans le sang périphérique peut avoir un intérêt pronostique, permettre

Figure 4. SSp en fonction du score CCp dans la population totale de l’étude (A), la population à risque fiable (B) ou élevé (C) selon des critères cliniques. From : Cooperberg mr, Simko Jp, Cowan Je, et al. (2013) Validation of a cell-cycle progression gene panel to improve risk stratification in a contemporary prostatectomy cohort. J. Clin. oncol. 31:1428-1434 [26] - reprinted with permission. © 2013 American Society of Clinical oncology. All rights reserved.

un suivi en temps réel de la progression tumorale, un diagnostic précoce de l’apparition ou de l’évolution des métastases et d’apprécier rapidement l’efficacité des trai-tements [29,30]. Il existe plusieurs dispositifs commercia-lisés de détection des CtCs dont le système Cellsearch™ est la référence actuelle (approuvé FdA-uSA) et dont la technologie epISpot-pSA permet la détection de CtC prostatiques vivantes [31,32]. dans le Cp métastatique traité par chimiothérapie, le nombre de CtC avant tout traitement a une valeur pronostique (avec un seuil de 5 CtC) et leur cinétique a également une valeur prédictive de la survie après traitement (Figure 5) [33]. des résultats similaires ont été obtenus sous traitement par AA. Il fau-drait en toute rigueur détecter uniquement les cellules qui peuvent donner des métastases à distance. enfin, la carac-térisation des CtC montre leur très grande hétérogénéité en termes de taille, fonctionnalité et phénotype (épithélial ou mésenchymateux, plus agressif). Les CtC ont montré aujourd’hui leur pertinence clinique avec une validité cli-nique démontrée.

3.2 Le rôle de l’IRM dans la surveillance active de patients jugés à faible risque.

Les critères d’éligibilité à la surveillance active (SA) sont tous basés sur les mêmes paramètres : stade ≤ T1c ou T2a, taux bas de pSA ou faible densité, peu de biopsies envahies sur peu de millimètres et absence de grade de Gleason 4 ou 5. mais sélectionne-t-on les bons patients ? Le stade n’est pas toujours bien défini en préopératoire et le score de Gleason des biopsies n’est pas strictement prédictif du score de Gleason réel. Lors des rebiopsies, 22 à 27 % des sujets sortent des critères de SA, mais la rebiopsie a les

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mêmes limites que la biopsie initiale (application d’un filtre imparfait deux fois). L’Irm multi paramétrique a un très bon taux de détection pour les cancers agressifs : 95,7 % pour les scores de Gleason 8 ou 9, environ 85 % pour les scores de Gleason 7. Les tumeurs de score de Gleason 6 sont moins bien détectées et il existe environ 40 % de faux positifs [34]. une étude a montré que l’Irm était significativement supérieure aux critères clinico-bio-logiques pour décider de façon pertinente d’une SA. Selon un autre travail, un score IRM ≤ 2/5 a une très bonne valeur prédictive négative pour l’absence d’upgrading alors qu’un score de 5/5 a une valeur prédictive positive très élevée

pour l’upgrading [35]. Un score subjectif ≥ 4/5 parait être un seuil approprié pour déclencher une biopsie ciblée [36]. en ce qui concerne le rôle de l’Irm dans le suivi de la SA il n’y a actuellement aucune donnée publiée et on ne connaît pas les critères de progression: apparition d’une tumeur d’apparence agressive et/ou augmentation de volume des lésions cibles ? L’Irm peut donc prédire la présence d’un Cp agressif. elle peut sensibiliser les biopsies de re-stadi-fication et son utilisation pour sélectionner les candidats à la SA paraît raisonnable. mais sa place dans le suivi des patients en SA reste à définir et elle présente encore un taux non négligeable de faux positifs.

Figure 5. Survie des patients avec CprCm en fonction du nombre de CtC avant traitement et sous traitement. From : de Bono JS, Scher HI, montgomery rB, et al. (2008) Circulating tumor cells predict survival benefit from treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin. Cancer res.14:6302-6309 [33]

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3.3 Application de ces innovations aux différents stades de la maladie

Le dépistage s’adresse actuellement à tous les cancers, or il faudrait dépister surtout les cancers agressifs. La biologie moléculaire pourrait permettre dans un futur proche d’iden-tifier des candidats à haut risque (mutations, variants Snp, score CCp). L’Irm est également performante pour les tumeurs de haut grade et pourrait sélectionner les patients chez lesquels faire des biopsies. en revanche, les CtC ne semblent pas utilisables dans des situations de dépistage.

Au stade de cancer localisé, les outils d’imagerie et de biologie pourraient aboutir à une classification plus fiable des tumeurs en fonction de leur risque évolutif réel, de façon à adapter la stratégie: faire plus de traitement focal et moins de traitement radical pour les patients ayant une maladie localisée de faible risque, plus de traitements multimodaux pour des lésions localisées mais à très haut risque ; ne pas simplement surveiller une lésion à vrai haut risque et ne pas surtraiter une lésion à vrai bas risque. Il faut pour cela vali-der les résultats obtenus par des essais prospectifs.

dans le Cp localement avancé, deux aspects pourraient être profondément modifiés : l’irradiation ganglionnaire guidée par l’imagerie et la prédiction de la durée de la réponse hormonale. on sait que le curage ganglionnaire et le nombre de ganglions prélevés améliorent la stadification et donc le choix thérapeutique et peut-être la survie (y compris pour les patients pn0) mais il ne faut pas s’arrêter aux aires traditionnelles car on trouve des ganglions sentinelles dans l’ensemble du rétropéritoine. L’imagerie moderne (Irm avec produits de contraste à base d’oxyde de fer, pet cho-line ou tomographie computée à émission de photon unique (SpeCt)) devrait permettre d’identifier des ganglions hors champs à enlever chirurgicalement ou à irradier [37]. La testostérone peut être utilisée comme élément de prédic-tion de la réponse à la castration car les taux obtenus après 6 mois de traitement sont fortement prédictifs de la durée de cette réponse [38]. par ailleurs, on sait maintenant qu’il existe différents types de réponse de l’Adn après translo-cation au niveau du noyau. en effet, la SG et la SS diffèrent en fonction des variants Snp du récepteur aux androgènes [39]. enfin, les CtC semblent intéressantes pour les mala-dies non localisées en tant que marqueur pronostique et prédictif de la survie mais certaines études apportent des données contradictoires. Au total, on voit que les progrès de l’imagerie et de la biologie permettent déjà de mieux prédire le pronostic et donc de mieux cibler les traitements mais on manque encore d’études sur la validité et l’utilité clinique de certains marqueurs.

en ce qui concerne le CprCm, la scintigraphie osseuse reste l’examen de première intention. Le tep au FnA n’ap-porte pas de bénéfice démontré et engendre un surcoût signi-ficatif. L’Irm du rachis permet essentiellement d’identifier

les risques de complications neurologiques. L’Irm corps entier est plus performante pour mettre en évidence des métastases infracentimétriques. pour les lésions extra osseuses, l’outil de référence reste le scanner en coupes fines et l’interprétation se fait sur les critères reCISt. L’évalua-tion est donc basée sur des examens simples, en suivant les recommandations de suivi mais les situations sont diverses et nécessitent des adaptations. en cas de dissociation entre biologie, imagerie et clinique, il faut être pragmatique et savoir poursuivre un traitement tant qu’il n’y a pas de signes francs de progression. Il faut se méfier des phénomènes de flare up scintigraphique, par exemple avec l’AA : attention donc aux scintigraphies intermédiaires, l’imagerie doit être trimestrielle. Avec le cabozantinib à l’inverse, on peut avoir des résultats spectaculaires à 6 semaines. L’interprétation précoce est donc difficile. Le bone scan index qui permet de « quantifier » la scintigraphie est d’un apport très modeste. Le pSA varie différemment selon les molécules utilisées ; diminution très rapide sous enzalutamide, ou Arn-509 (antiandrogène sans activité agoniste actuellement évalué en phase II) mais diminution beaucoup plus lente sous AA avec parfois des discordances et des variations intermé-diaires. on voit aussi des flare up de pSA sous cabazitaxel qui ne sont pas prédictifs de la réponse. Le pSA est donc dif-ficile à interpréter avec les nouvelles molécules et il ne faut pas arrêter le traitement à la moindre progression biologique apparente. Les taux d’androgènes (testostérone, andostène-dione et dHeA) ont montré un intérêt pronostique sous AA (étude Cou-AA 301) : des taux très bas sont le signe d’une agressivité de la maladie avec diminution de la survie [40]. Les CtC ont maintenant leur place dans le CprCm : valeur pronostique, prédictive selon leur évolution sous traitement, et intérêt dans la caractérisation de la tumeur. d’autres mar-queurs sont en cours d’évaluation comme les réarrange-ments de erG qui semblent associés au pronostic chez les patients traités par AA. on retiendra que l’évaluation objec-tive de l’efficacité des nouvelles approches thérapeutiques est difficile ; chacune a ses caractéristiques et les critères d’évaluation appliqués à la chimiothérapie ne sont pas adap-tés. en pratique, l’évaluation clinique doit primer.

Conclusion

Le maître mot est la personnalisation de la prise en charge en fonction du risque individuel. Ce risque est insuffisam-ment précisé à l’heure actuelle et on attend beaucoup des progrès de la biologie et de l’imagerie pour affiner le dia-gnostic. Les évolutions techniques de la radiothérapie et des traitements focalisés associés à une meilleure définition des protocoles thérapeutiques en fonction du patient et de sa tumeur devraient permettre dans les années à venir d’amé-liorer encore le pronostic du cancer de la prostate.

S12 Oncologie (2014) 16: S1–S13

Liens d’intérêtsS. Culine déclare avoir perçu des honoraires du laboratoire Janssen comme expert et orateur. J.-L. davin déclare avoir perçu des honoraires des laboratoires Janssen et Sanofi comme expert et orateur.

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Ce supplément a été réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire Janssen