Actualités des antifongiques systémiques

Dr S. AlfandariInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHU Lille

Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing

4ème Journée des Référents en Antibiothérapie

Lyon, 10 juin 2009

Déclaration d’intérêts Orateur – PfizerConsultant – Gilead

Antifongiques systémiques

Polyènes Amphotéricine B déoxycholate Amphotéricine B lipidiques

Pyrimidiques 5FC

Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine

Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole

Actualités:Recommandations - molécules - concepts Recommandations

2007: 2ème ECIL: mycoses invasives en hématologie 2008: IDSA: aspergillose 2009: IDSA: candidoses

Molécules Anidulafungine Micafungine

Concepts Dosages azolés Syndrome de reconstitution immune et candidose hépato

splénique

Rappel: spectre antifongique

Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Candines

C. albicans + + + + + +C. krusei + - +/- + + +C. glabrata + +/- +/- + + +Cryptocoque + + + + + -Aspergillus spp + - + + + +Zygomycetes + - - - + -Fusarium spp + - - +/- +/- -

Gradation des recommandations Qualité de la preuve:

1: >= 1 RCT de bonne qualité 2: >= 1 essai de bonne qualité non R, de cohorte ou cas

témoin ou séries temporelles multiples, ou amélioration « dramatique » en l’absence de contrôle.

3: opinion d’experts basées sur expérience clinique, séries descriptives

Force de la recommandation Gradé de A à C: bonne, moyenne ou mauvaise

IDSA: Clinical practice guidelines for the management of candidiasis. 2009 update

Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Traitement curatif des candidémies Avant identification

Fluconazole A1 (+ si peu sévère et pas d’expo): A3 Candines A1 (+ si sévère ou expo azolés): A3

Après identification C.albicans - patient stable: Désescalade fluconazole A2 C.glabrata: candine: B3

Si azolé initial efficace : continuer: B3 C.parapsilosis: fluconazole: B3

Si candines initial efficace : continuer: B3 Polyènes Si autres pas possibles A1 Voriconazole Peu d’avantages sur fluco

Relai PO sur krusei ou glagrata-S: B3

Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Traitement curatif des candidémies: neutropénique Avant identification

Candines A2 (caspo/mica) A3 (anidula) Ampho B lipidique A2

Fluconazole B3 (Peu sévère et pas d’expo) Voriconazole B3 (id & besoin couvrir moisissures)

Après identification C.glabrata: candine: B3

Ampho B lipidique 2ème choix B3 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3

C.parapsilosis: Fluconazole: B3 Ampho B lipidique B3

Si tt initial efficace par candines: continuer: B3 C. krusei: Candine, ampho B lipidique ou vorico B3

Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Traitement empirique

Neutropénique 1ers choix B1

Ampho B lipidique (liposomale moins toxique que autres formes L)

Caspofungine Voriconazole

2ème choix B1 Fluconazole Itraconazole

Ampho B deoxicholate possible mais toxique A1 Pas d ’azolés en empirique si utilisés en prophylaxie B2

Non neutropénique Id candidémie B3

Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Prophylaxie

Receveurs d’organes solides Foie A1, pancréas B2, grêle B3 à haut risque de candidose Fluconazole ou ampho B liposomale en postoperatoire

Patients de réanimation Fluconazole Adultes à risque d’incidence élevée de candidose BI.

Neutropénie post chimiothérapie Fluconazole AI, posaconazole AI, ou caspofungine B2 Pendant l’induction, jusqu’à sortie de neutropénie

Itraconazole possible A1, moins bien toléré. Greffe médullaire neutropéniques

Fluconazole, posaconazole, ou micafungine pendant la neutropénie AI.

Pappas et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503–35

Echinocandines

Avons-nous besoin d’en avoir 3 ?

Anidulafungine, caspofungine, micafungine Points communs

Uniquement IV Pas de toxicité/élimination rénale Bactéricides: Candida Bactériostatiques: Aspergillus Etudiées principalement sur Candida Moins actives sur C. parapsilosis Inactives sur zygomycoses et cryptocoque Médiocre diffusion cérébrale

CMI des échinocandines pour différentes espèces de Candida (n = 2000)

Caspofungine Micafungine Anidulafungine

50 % 90 % 50 % 90 % 50 % 90 %

C. albicans (733) 0,5 0,5 0,03 0,03 0,03 0,03

C. glabrata (458) 0,5 1 0,03 0,06 0,03 0,13

C. parapsilosis (391) 2 2 1 2 2 2

C. tropicalis (307) 0,5 1 0,03 0,06 0,03 0,13

C. krusei (50) 1 2 0,13 0,25 0,06 0,13

C. lusitaniae (20) 1 2 0,06 2 0,06 0,25

Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003; 47: 3149-54.

Anidulafungine

AMM: Candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique

Dose de charge 200 mg J1 puis 100 mg/j 6g d’éthanol par ampoule

Non métabolisé Pas d’induction du CYP450

Interactions médicamenteuses limitées Effets secondaires

Liés à la perfusion Hépatotoxicité ~1,5%

Candidémies : Anidulafungine Candidoses invasives: anidula 100mg/j vs fluco 400mg/j

Non infériorité à 20% 245 patients 14-23% immunodéprimés – 13% neutropéniques Taux de réponse clinique:

Anidula: 75% vs fluco 60% (p=0.01) Mais:

Effet centre marqué (si 1 centre enlevé, pas de supériorité) Différence de mortalité non significative (23 vs 33%, p=0.13)

Reboli NEJM 2007;356:2472–82

Micafungine AMM

Candidose invasive Candidose oesophagienne si besoin d’un TT IV Prévention Candida pour les allogreffes ou neutropénie attendue

> 10j. Adulte et enfants (sauf CE)

Posologies variables Candidose invasive: 100 mg/j (>40kg), 2mg/kg/j, (40Kg) Candidose oesophagienne: 150 mg/j (>40kg), 3mg/kg/j, (40Kg) Préventif: 50 mg/j (>40kg), 1mg/kg/j, (40Kg)

Interaction médicamenteuses peu nombreuses Augmente concentrations de nifédipine, sirolimus, itraconazole

Micafungine

Effets secondaires Hépatotoxicité ~8%

1.1% d’arret pour toxicité

Restrictions dAMM: Tenir compte du risque potentiel de développement de

tumeurs hépatiques (observé chez le rat). Ne doit être utilisée que si l’administration d’autres

antifongiques n’est pas appropriée Précautions sur hépatopathie antérieure ou

hépatoxotiques simultanés

12% neutropénie

30-40% ID

Candidémies : Micafungine

100 mg/j vs ambisome 3 mg/kg/j Mitt: 183/247 (74,1%) vs 172/247 (69,6%)

Contre caspofungine 50

Kuse et al. Lancet 2007; 369:1519-27

Traitement Nb Succès (%)

Micafungine 100 191 76,4

Micafungine 150 199 71,4

Caspofungine 188 72,3Pappas et al. Clin Infect Dis 2007; 45 : 883-93

Pas de différences: mortalité ou rechute

10% neutropénie

30-40% ID

Prophylaxie : Micafungine Allo/auto greffe médullaire (n=882)

Prophylaxie des infections à Candida (du conditionnement à la prise de greffe)

Micafungine 50 mg (ou 1mg/kg) > fluconazole 400 mg (ou 8mg/kg)

Infections prouvées ou probables: 1,4% vs 1,8% (gain sur Aspergillus, pas sur Candida)

Efficacité: 80% vs 73% (p=0.03)

71,4% vs 68,4%: allogreffes 89,2% vs 80,1%: autogreffes

Pas de différence de mortalité 4,2% vs 5,7%

Van Burik et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1407-16.

Candidoses oesophagiennes

Micafungine vs fluconazole 200 mg Posologies (n=245): 50 à 150 mg/j: 67à90% vs 87%

Posologie (n=523): 150 mg/j: 87% vs 87 % guérison clinique Rechute à S4: 84,8% vs 88,7%

Micafungine 150/j ou 300/2j vs caspo 50mg (n=450) Non infériorité entre les 3 groupes

Anidulafungine 50 vs fluconazole 100 mg (n=601) 97,2% vs 98,8% d’amélioration 87% vs 91 guérison mycologique 36% vs 10% rechutes à S2 (p<0.001)

de Wet et al. Clin Infect Dis. 2004 ;39:842-9.

de Wet et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21:899-907.

Krause et al. Clin Infect Dis. 2004;39:770-5

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00665639

Aspergilloses Micafungine

Première ligne (n=12) 50% ou sauvetage (n=22) 41% réponse

Première ligne/sauvetage (71% aspergillomes) (n=41): 58% de réponse

Anidulafungine Un essai anidula + vorico contre vorico en cours

Denning et al. J Infect. 2006;53:337-49.

Kohno et al. Scand J Infect Dis. 2004;36:372-9.

Candines pour/contre

Caspofungine Expérience Indications chez le neutropénique Quelques données sur aspergillus

Micafungine Prophylaxie du greffé

neutropénique (pour centre sans secteur protégé, à force incidence AI)

Nouveau né Anidulafungine

Supériorité/fluconazole Pas d’interactions

médicamenteuses Moindre toxicité hépatique

Caspofungine Hépatotoxicité Interactions médicamenteuses

Micafungine Hépatotoxicité Pas d’indication chez

neutropénique Pas de données sur aspergillose

Anidulafungine Pas de comparaison à une candine Alcool Pas d’indication chez

neutropénique Pas de données sur aspergillose

Pour Contre

•Concurrence sur les prix ? Mais seule caspofungine actuellement hors GHS

Plus tout à fait nouveau mais….. Triazolés et dosages sériques Intérêts

Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le

vori Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg Absorption digestive variable pour le posa

Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité

Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine

Posaco: objectif: > 07 mg/l

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Walsh CID 207;44:2-12

Andes AAC 2009;53:24-34.

Candidoses hépato-spléniques Modification des critères diagnostiques

Imagerie évocatrice, sans documentation 2002: CHS « probable » 2008: CHS « possible »

Concept de syndrome de reconstitution immune (IRS) Antifongique Corticothérapie (0,6 mg/kg/j)

Facilite réalisation programme de chimiothérapie

Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

Apyrexie Disparition SI Normalisation imagerie

Legrand 4,5 j 14,4 j 107 j

Littérature 4 sem 4,4 mois 100 j

Conclusion

Evolution rapide des recommandations Choix des molécules à avoir dans son

formulaire selon Pathologies prises en charge Ecologie fongique

Doser les azolés !