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Mise au point
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��������Actualites sur la prise en charge desinfections neonatales nosocomiales tardives astaphylocoque a coagulase negative§
Highlights in 2013 around management of late-onset sepsisdue to coagulase-negative staphylococci in neonatalintensive care units
J.-P. Rasigadea,b, M. Bensaidc, M. Butina, J.-C. Picaudc, F. Laurenta,*,b
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Recu le :4 juin 2013Accepte le :26 juin 2013Disponible en ligne27 juillet 2013
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a Laboratoire de bacteriologie, centre de biologie Nord, CNR des staphylocoques, CHU de laCroix-Rousse, hospices civils de Lyon, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04,Franceb Centre national de reference des staphylocoques, hospices civils de Lyon, Lyon, Francec Service de reanimation neonatale, groupement hospitalier Nord, hospices civils de Lyon,Lyon, France
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
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SummaryCoagulase-negative staphylococci (CoNS) are the most frequent
cause of late-onset sepsis (LOS) in neonatal intensive care units
(NICUs). Staphylococcus epidermidis is usually considered the most
prevalent CoNS in this setting. However, recent reports have identi-
fied Staphylococcus capitis, another CoNS, as an emerging cause of
bacteremia in NICU wards. S. capitis is the main cause of LOS in
several NICUs in France, whereas this species is rarely found in
adult patients from the same hospitals. S. capitis isolates from NICU
infants share several striking features: they all belong to the same
pulsed-field gel electrophoresis type, designated as NRCS-A, which
indicates their clonal relatedness; their resistance profile reflects
adaptation to antimicrobial agents specifically used in NICUs,
including resistance to beta-lactams and aminoglycosides but not
to fluoroquinolones, and reduced susceptibility to vancomycin; and
they are associated with more severe LOS than those caused by other
CoNS. The molecular characterization of NICU S. capitis isolates
from several countries has shown that S. capitis NRCS-A strains have
disseminated in both Western Europe (France, the United Kingdom,
and Belgium) and Australia. The dissemination of such multiresis-
tant strains imposes difficult therapeutic choices on pediatricians. As
a consequence of the recent strengthening of the French and
European guidelines that regulate the interpretation of clinical
vancomycin susceptibility in staphylococci, a non-negligible pro-
ResumeMalgre les progres constants dans la prise en charge en reanimation
neonatale, l’incidence des sepsis nosocomiaux tardifs (au-dela des
3 premiers jours de vie) demeure elevee et ces infections restent une
cause majeure de morbidite et de mortalite. L’espece Staphylococcus
epidermidis est la plus prevalente (> 70 %) dans ce contexte. La
frequence inhabituellement elevee des bacteriemies a S. capitis en
reanimation neonatale au sein des hospices civils de Lyon (HCL) a
motive une etude detaillee de ce pathogene. Nos resultats ont permis
de mettre en evidence la presence endemique d’un clone particulier
de S. capitis multiresistant aux antibiotiques (incluant une resistance
a la meticilline et aux beta-lactamines ainsi qu’une heteroresistance
aux glycopeptides) dans les services de reanimation neonatale a
Lyon, en France et plus generalement dans plusieurs pays d’Europe
et en Australie. Ces donnees, dont nous presentons dans cette etude
une synthese, posent de nombreuses questions concernant les spe-
cificites de ce clone. Plus generalement, les bacteriemies a staphy-
locoques blancs souvent resistants a la meticilline necessitent un
recours frequent a la vancomycine en premiere intention. Or l’abais-
sement recent par le Comite de l’antibiogramme de la Societe
francaise de microbiologie (CA-SFM) des concentrations critiques
(seuils de concentrations separant les populations bacteriennes
sensibles, intermediaires et resistantes) utilisees pour la vancomy-
cine sur les staphylocoques conduit a cataloguer comme
§ Conference scientifique pleniere de la SFN au cours des 43e Journees nationales de neonatologie, Paris, France.* Auteur correspondant.e-mail : [email protected], [email protected]
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0929-693X/$ - see front matter � 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.06.024 Archives de Pediatrie 2013;20:1028-1033
Infections neonatales nosocomiales tardives a staphylocoque coagulase negative
portion of NICU CoNS isolates (including S. capitis as well as other
CoNS species) that were usually reported as vancomycin-susceptible
are now categorized as vancomycin-resistant. In such cases, practi-
tioners are faced with uncomfortable alternatives: the continued use
of vancomycin in spite of the pathogen being unambiguously reported
as resistant to this molecule and the use of antimicrobial agents such
as linezolid or daptomycin that retain an in vitro efficacy against
CoNS but whose use in neonates has not received approval by the
healthcare authorities. To cope with this emerging challenge, clinical
investigations of the relative tolerance and efficacy of vancomycin,
linezolid, and daptomycin in NICU infants infected with these newly
reported vancomycin-resistant CoNS are urgently needed.
� 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
« resistantes » une proportion non negligeable de souches de
staphylocoques blancs. Nous presentons dans cette etude une syn-
these des implications et consequences d’une telle evolution sur le
choix de l’antibiotherapie chez les nouveau-nes infectes.
� 2013 Publie par Elsevier Masson SAS.
1. IntroductionLes progres constants dans la prise en charge en reanimationneonatale ont permis d’ameliorer le taux de survie des nou-veau-nes de petit poids de naissance (< 1500 g), mais l’inci-dence des sepsis nosocomiaux tardifs (au-dela des 3 premiersjours de vie) demeure elevee et ces infections restent unecause majeure de morbidite et de mortalite dans cette popu-lation [1,2]. Plusieurs facteurs de risque ont ete identifies,notamment le faible age gestationnel et le faible poids denaissance [3]. Si l’isolement de Staphylococcus aureus resterare, les staphylocoques a coagulase negative, appeles aussistaphylocoques blancs, representent les pathogenes les plussouvent identifies dans les bacteriemies en unites de reani-mation neonatale. L’espece Staphylococcus epidermidis est laplus prevalente, representant classiquement plus de 70 % lesstaphylocoques blancs isoles dans ce contexte [4]. Parmi lesautres especes, Staphylococcus capitis est rarement rapportedans les bacteriemies et, chez l’adulte, il est le plus souventconsidere comme un contaminant en cas d’isolement dansles hemocultures [5]. La frequence inhabituellement eleveedes bacteriemies a S. capitis en reanimation neonatale au seindes hospices civils de Lyon (HCL) a motive une etude detailleede ce pathogene. Nos resultats ont permis de mettre enevidence la presence endemique d’un clone particulier deS. capitis multiresistant aux antibiotiques dans les servicesde reanimation neonatale a Lyon, en France et plus genera-lement dans plusieurs pays d’Europe et en Australie [6].Bien que les bacteriemies a staphylocoques blancs soientsignificativement moins severes que celles dues aux autrespathogenes, elles doivent faire systematiquement l’objetd’une antibiotherapie et il est clairement etabli qu’ellesinduisent une augmentation de la duree d’hospitalisationet de l’utilisation d’antibiotiques [1]. La prevalence eleveede la resistance a la meticilline chez les staphylocoquesblancs necessite un recours frequent a la vancomycine enpremiere intention [7]. Or l’abaissement recent par leComite de l’antibiogramme de la Societe francaise de micro-biologie (CA-SFM) des concentrations critiques (seuils de
concentrations permettant de separer sur la base desconcentrations minimales inhibitrices (CMI) les populationsbacteriennes sensibles, intermediaires et resistantes) utili-sees pour la vancomycine sur les staphylocoques conduitdorenavant a cataloguer comme « resistantes » une pro-portion non negligeable de souches de staphylocoquesblancs. Cette evolution a des consequences sur le choixde l’antibiotherapie chez les nouveau-nes infectes.
2. Endemie des souches de S. capitismultiresistantes (clone NRCS-A)responsables de sepsis nosocomiauxtardifs en unite de reanimation neonatale
L’isolement frequent de S. capitis dans les sepsis nosocomiauxtardifs chez les nouveau-nes nous a conduit :� a etudier en detail la distribution des especes impliqueesdans les sepsis tardifs a staphylocoques blancs en reanima-tion neonatales ;� a caracteriser au niveau moleculaire et phenotypique lessouches de S. capitis isolees ;� a comparer ces souches avec des souches isolees chezl’adulte ou en reanimation neonatale dans d’autres structuresfrancaises et etrangeres ;� a etudier la sensibilite aux antibiotiques de ces souches,notamment a la vancomycine [6].A partir des donnees colligees aux HCL entre 2004 et 2009,incluant 527 hemocultures de reanimation neonatale et1473 hemocultures d’adultes (premiere hemoculture positivea staphylocoque pour chaque patient), nous avons pu montrerque, de facon surprenante, S. capitis etait l’espece la plusfrequemment isolee (39,1 %) dans les hemocultures preleveesen reanimation neonatale au sein des HCL loin devantS. epidermidis (23,5 %) et S. aureus (12,3 %) alors que chezl’adulte cette espece representait moins de 1 % des souchesidentifiees. Pour les nouveau-nes ayant presente des hemo-cultures a S. capitis, 73,8 % avaient ete consideres comme des
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sepsis averes ou probables a S. capitis sur la base de lacombinaison des elements cliniques et biologiques. Par ail-leurs, nous avons pu etablir que la prevalence de S. capitisavait ete stable entre 2004 et 2009 [6].La caracterisation moleculaire d’un panel representatif dessouches de S. capitis isolees chez le nouveau-ne et l’adulte,aux HCL, dans d’autres villes francaises ou a l’etranger(Grande Bretagne, Belgique et Australie) a ete realisee. Ellea repose sur des techniques de champs pulses, de reaction enchaıne par polymerase (PCR) aleatoire (DiversiLabW) et detypage des cassettes genetiques portant le gene mecA (quiconfere la resistance a la meticilline). L’ensemble des don-nees a permis de montrer que les souches de S. capitis isoleesen reanimation neonatale aux HCL etaient toutes genetique-ment identiques et appartenaient a un seul clone alors queles souches de S. capitis isolees chez l’adulte etaient diffe-rentes de ce clone et differentes entre elles [6] (fig. 1). Defacon plus surprenante, les souches isolees en reanimationneonatales des autres villes francaises mais aussi des autrespays appartenaient elles aussi a ce meme clone (fig. 2). Cesresultats suggerent l’existence d’une souche endemique deS. capitis (clone NRCS-A) en France mais plus largement atravers plusieurs continents, capable d’induire des sepsisnosocomiaux tardifs chez les nouveau-nes de petit poidsde naissance. L’origine et les raisons de cette diffusion etde cette prevalence particuliere restent pour l’instant inex-pliquees. Le sequencage du genome complet de differentessouches de S. capitis NRCS-A est en cours afin de mieuxcomprendre l’evolution et les liens phylogenetiques exi-stants entre ces souches d’origines geographiques variees.L’analyse des profils de resistance aux antibiotiques indiqueque, contrairement aux souches de S. capitis isolees chezl’adulte, celles du clone NRCS-A presentent une multiresis-tance a la meticilline, a la kanamycine, a la tobramycine, a lagentamicine et a la fosfomycine completee pour certainesd’entre elles par une resistance a la rifampicine ou a l’acidefusidique [6]. On note egalement une sensibilite aux fluoro-quinolones, antibiotiques pour lesquels la pression de selec-tion est faible en reanimation neonatale. Cette derniereparticularite plaide en faveur d’une emergence et d’unediffusion de ce clone in situ au sein des reanimations neo-natales et non d’une provenance de services d’adultes ou lessouches de staphylocoques blancs sont generalement resis-tantes aux fluoroquinolones. Par ailleurs, l’analyse precisede la sensibilite a la vancomycine a permis de demontrerque toutes les souches francaises de S. capitis NRCS-A etaientde sensibilite diminuee (resistance ou heteroresistance) a lavancomycine [6]. Enfin, chez certains nouveau-nes sous trai-tement par vancomycine et presentant une persistance de labacteriemie a S. capitis NRCS-A, nous avons pu observer uneaugmentation en quelques jours seulement de la CMI a lavancomycine. Cette augmentation pourrait donc etre liee ala fois a la pression de selection due a une utilisation fre-quente de vancomycine en reanimation neonatale mais aussi
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a une capacite specifique et rapide du clone NRCS-A a deve-lopper une reponse adaptative a cette pression conduisant ala resistance. Des travaux sont en cours pour confirmer cettehypothese.Au niveau clinique, dans une etude retrospective effectuee surune periode de quatre ans, nous avons evalue les consequen-ces cliniques de l’infection a S. capitis NRCS-A par comparaisonavec une infection aux autres especes de staphylocoquesblancs, chez des enfants prematures d’age gestationnel infe-rieur a 34 semaines d’amenorrhee (SA) a la naissance. Parmiles 105 enfants ayant presente une infection a staphylocoquesblancs pendant la periode d’etude, 74 avaient eu une infectiona S. capitis. Ces enfants avaient un age gestationnel median ala naissance d’environ 27 SA et un poids moyen de naissancede 900 g. L’analyse de la morbidite severe, definie sur la based’un critere composite (incluant notamment l’enterocoliteulcero-necrosante [ECUN], la dysplasie bronchopulmonaire[DBP], l’hemorragie intraventriculaire-leucomalacie periven-triculaire [HIV-LMPV]), a montre en analyse multivariee quecette morbidite etait significativement plus frequente chezles enfants ayant presente une infection a S. capitis (56 %) quechez ceux ayant presente une infection a d’autres staphylo-coques blancs (32 %) (p = 0,026) (donnees non publiees). Cesresultats indiquent que ce clone semble presenter une viru-lence particuliere. La encore, les travaux conduits actuelle-ment a partir du sequencage des genomes complets encomparant certaines des souches de S. capitis NRCS-A avecd’autres souches de S. capitis n’appartenant pas a ce clone oua d’autres especes de staphylocoques blancs, pourraient per-mettre d’identifier les facteurs de virulence impliques. Desetudes sur le niveau de portage de S. capitis NRCS-A chez lenouveau-ne sont en cours notamment au niveau digestif ainsique des travaux (modeles cellulaires ex vivo) explorant lesmecanismes physiopathologiques a l’origine du declenche-ment des sepsis tardifs nosocomiaux.
3. Modification des concentrationscritiques utilisees pour la determinationde la sensibilite aux glycopeptides etconsequences cliniques
Les concentrations critiques des antibiotiques sont etablies enFrance par le CA-SFM. Elles permettent de cataloguer lessouches bacteriennes pour chaque antibiotique en fonctionde leurs CMI en 3 categories : les souches sensibles, inter-mediaires et resistantes. Pour les staphylocoques, les concen-trations critiques de la vancomycine ont ete recemmentmodifiees (fig. 3). Jusqu’en 2010, les souches etaient conside-rees comme sensibles tant que leurs CMI etaient inferieuresou egales a 4 mg/L (S :� 4 ; I : > 4 et� 8 ; R > 8). Depuis 2011,cette valeur de CMI a ete ramenee a 2 mg/L avec suppressionde la categorie « intermediaire » (S : � 2 ; R > 2). Cette
Infections neonatales nosocomiales tardives a staphylocoque coagulase negative[(Figure_1)TD$FIG]
Figure 1. Dendrogramme des souches de Staphylococcus capitis impliquees dans des services francais de typologie differente. Une electrophorese a champpulse (PFGE) a ete appliquee a 53 souches de S. capitis isolees en neonatologie (n = 41) ou en medecine adulte ou pediatrique dans differentes villes deFrance. Un pulsotype regroupait les souches presentant plus de 80 % de similarites (ligne verticale pointillee). Quarante des 41 souches neonatalesappartenaient au meme pulsotype (NRCS-A), tandis que les souches isolees chez des adultes ou dans des services pediatriques presentaient une variete depulsotypes differents de NRCS-A.
modification a ete dictee essentiellement par des donneesrecueillies au cours des infections a S. aureus ayant mis enevidence une proportion importante d’echec de traitementavec la vancomycine chez des patients infectes avec des
souches presentant des CMI inferieures a 4 mg/L. Certainsauteurs ont montre une correlation directe chez l’adulte entredes CMI a la vancomycine entre 0,5 et 4 mg/L et le tauxd’echec de traitement avec cet antibiotique [8]. La decision de
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J.-P. Rasigade et al. Archives de Pediatrie 2013;20:1028-1033[(Figure_3)TD$FIG]
Figure 3. Modification des concentrations critiques de vancomycine pourles staphylocoques (CA-SFM, 2010). CA-SFM : Comite de l’antibiogrammede la Societe francaise de microbiologie ; CIM : concentrations minimalesinhibitrices.
[(Figure_2)TD$FIG]
Figure 2. Similitude des souches de Staphylococcus capitis isolees chez desnouveau-nes de plusieurs pays. Electrophorese a champ pulse (PFGE)realisee avec l’enzyme de restriction SmaI appliquee a 12 souches deS. capitis isolees chez des nouveau-nes de France (n = 3), d’Angleterre(n = 3), de Belgique (n = 3) et d’Australie (n = 3). Le profil obtenu a etecompare a celui de la souche lyonnaise de reference (pulsotype NRCS-A)et de souches de S. capitis isolees chez des adultes (n = 3). Les souchesneonatales presentaient un profil identique a celui de la souche dereference et appartenaient donc toutes au pulsotype NRCS-A, tandis queles souches adultes avaient un profil different et presentaient une varietede pulsotypes.
ramener la concentration critique a 2 mg/L pour S. aureus aete etendue par extrapolation a l’ensemble des staphyloco-ques blancs sans que l’on dispose de donnees precises pources derniers.Ces modifications n’affectent finalement la classification en« sensible » ou « resistante » que d’un petit nombre desouches de S. aureus ; l’impact sur les staphylocoques blancsest en revanche plus importante car 15 a 20 % des souches destaphylocoques blancs presentent des CMI a la vancomycinecomprises entre 2 et 8 mg/L. Ces souches, anciennementcataloguees comme « sensible » ou « intermediaire », sontmaintenant cataloguees « resistante ». Pour les staphyloco-ques blancs nosocomiaux, cette resistance est souventcombinee avec une resistance a la meticilline (> 50 % dessouches), aux aminosides, ou aux macrolides, a l’acide fusi-dique, a la fosfomycine ou a la rifampicine. Dans certains casl’association de ces differentes resistances conduit a unemultiresistance compliquant singulierement la prise encharge des nouveau-nes et a l’utilisation hors autorisationde mise sur le marche (AMM) de certains antistaphylococci-ques comme le linezolide ou la daptomycine [9,10]. Or l’uti-lisation de ces molecules est peu ou pas documentee chez lenouveau-ne. Le clinicien se trouve alors confronte a des choixdifficiles entre :� utilisation de la vancomycine avec laquelle une efficacitetherapeutique est possible meme si le laboratoire de
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bacteriologie a catalogue la souche de « resistante ».Cependant, en cas d’evolution clinique defavorable, le choixde la vancomycine pourrait etre considere comme une pertede chance pour le nouveau-ne et etre a l’origine de recourscontre le clinicien ;� utilisation de molecules antistaphylococciques de recours(comme le linezolide ou la daptomycine) hors AMM et enabsence de donnees scientifiques definitives quant a leurefficacite et leur tolerance dans ce contexte, exposantegalement le clinicien a des consequences juridiques.Pour la vancomycine, les doses recommandees (entre 30 et45 mg/kg/j) sont habituellement adaptees en fonction destaux sanguins (taux residuel) avec des variations individuellesimportantes, probablement liees a des volumes de distribu-tion et des pharmacocinetiques variables chez les nouveau-nes prematures. L’ajustement des doses sur la base de cesdosages sanguins peut conduire a les augmenter jusqu’a60 mg/kg/j pour obtenir des doses efficaces. Pour le linezo-lide, il n’existe pas de recommandations officielles mais lesdonnees de la litterature sont en faveur d’une utilisation a20 mg/kg/j chez le nouveau-ne. Pour la daptomycine, lalitterature est extremement reduite. La posologie decriteest de 6 mg/kg toutes les 12 h avec une adaptation en fonc-tion des dosages sanguins.
4. Conclusion
Les donnees obtenues concernant le clone S. capitis NRCS-Amettent en lumiere la diffusion de ce clone specifiquementdans les services de reanimation neonatale. Son caractereendemique dans de nombreux centre hospitalier francaismais aussi plus largement au niveau mondial ainsi que samultiresistance, en particulier sa resistance ou son heterore-sistance aux glycopeptides, renforcent la necessite pour lesservices deja touches d’adapter leurs protocoles d’antibiothe-rapie et pour les services pour l’instant epargne de mettre enplace des mesures de prevention (isolement, personnel dedieet cohorting) des l’identification de cas d’infections.Par ailleurs, les modifications intervenues sur les concentra-tions critiques de la vancomycine ont des consequences
Infections neonatales nosocomiales tardives a staphylocoque coagulase negative
importantes sur le choix de l’antibiotherapie des infectionsinvasives a staphylocoques blancs chez les nouveau-nes etconduisent a s’interroger sur la prise en charge optimale deces infections. Des etudes semblent necessaires afin d’evaluerl’impact clinique de ces modifications et de mieux documen-ter l’utilisation des nouveaux antibiotiques antistaphylococ-ciques pour lesquels les donnees de pharmacocinetique, depharmacodynamie, de tolerance et d’efficacite sont limitees,voire inexistantes.
Declaration d’interets
Les auteurs declarent ne pas avoir de conflits d’interets enrelation avec cet article.
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