© Masson, Paris, 2005 REV. PNEUMOL. CLIN., 2005, 61, 3-203-210

MISE AU POINT

Actualités sur la sarcoïdose

Abdellatif TAZI

Service de Pneumologie, Hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris Cedex 10.

RÉSUMÉ

Depuis sa description il y a plus d’un siècle, la sarcoïdose continue à faire l’objet d’une recherche intense. Avec le recul, la sar-coïdose peut être considérée comme un syndrome immunitaire résultant de la combinaison variable de facteurs génétiques et ethni-ques prédisposants et de facteurs environnementaux, qui engendrent une expression clinique et un pronostic très variables de lamaladie. Au cours des dernières années, plusieurs équipes dans le monde ont proposé un lien entre certains polymorphismes généti-ques, en particulier du système HLA, et le risque de survenue ou le profil évolutif de la sarcoïdose. Parallèlement, les mécanismespathogéniques impliqués dans la formation du granulome sarcoïdien sont mieux compris et sont à la base de l’utilisation de théra-peutiques nouvelles, comme les anti-TNF, dont l’efficacité doit cependant être évaluée au cours d’essais multicentriques.

Mots-clés : Sarcoïdose. Génétique. Système HLA. Pathogénie. Thérapeutique.

SUMMARY

Update on sarcoidosis

Since the first description more than a century ago, intensive research continues to focus on sarcoidosis. Based on our currentknowledge, sarcoidosis can be considered as an immune syndrome resulting from a variable combination of predisposing genetic,ethnic, and environmental factors. Over the last few years, several teams have proposed a link between certain genetic polymor-phisms, particularly of the HLA system, and the risk of development or progression of sarcoidosis. Other pathogenic mechanismsinvolved in the formation of the sarcoid granuloma are becoming more clear and have led to the development of new therapeuticapproaches such as anti-TNF currently being evaluated in multicentric trials.

Key-words: Sarcoidosis. Genetics. HLA system. Pathogenics. Therapeutics.

La sarcoïdose est une affection systémique, d’étiologieinconnue, dont le diagnostic repose sur la mise en évi-dence, dans un contexte clinique évocateur, de granulo-mes épithélioïdes et giganto-cellulaires sans nécrosecaséeuse, au niveau des organes atteints par la maladie[1]. Par définition, le diagnostic de sarcoïdose nécessited’avoir éliminé les causes connues de granulomes tuber-culoïdes (infections mycobactériennes, mycotiques,agents minéraux ou organiques). La sarcoïdose est une

affection très hétérogène, à la fois sur le plan épidémiolo-gique, mais aussi dans sa présentation clinique et sonmode évolutif, ce qui rend compte des difficultés pourstandardiser la prise en charge des patients [1]. En 1999,une conférence de consensus internationale réunissantdifférentes sociétés savantes, notamment l’AmericanThoracic Society et l’European Respiratory Society, aessayé d’en harmoniser l’approche clinique et a esquissédes axes de recherche à la fois cliniques et physiopatholo-giques [2]. Aux Etats-Unis, un vaste programme derecherche national, qui porte sur une cohorte multicentri-que de plus de 700 patients et un nombre équivalent decas contrôles, a été mis en place (étude ACCESS, pour« A Case Control Etiologic Study of Sarcoidosis »),

Tirés à part : A. Tazi, à l’adresse ci-dessus.E-mail : abdellatif.tazi@sls.aphp.fr

Réception : 15 décembre 2004. Acceptation définitive : 16 décembre 2004.

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notamment pour essayer de définir des groupes homogè-nes de patients, mais aussi mieux comprendre certainsaspects de la pathogénie de cette affection et en recher-cher l’étiologie.

Dans cet article, les principales données les plus récen-tes concernant la pathogénie, les facteurs génétiques et laprise en charge thérapeutique des patients atteints de sar-coïdose seront abordées.

IMMUNO-PATHOLOGIE DU GRANULOME SARCOÏDIEN

Il est clairement établi que la sarcoïdose est le résultatd’une réaction immunitaire lymphocytaire T, principale-ment CD4+, en réponse à un antigène inconnu présentépar les monocytes/macrophages de l’hôte, en associationavec les molécules de classe II du complexe majeur d’his-tocompatibilité (CMH) : HLA DR, DP, DQ chezl’homme [3, 4]. Le granulome sarcoïdien est un proces-sus dynamique qui résulte de l’attraction, l’accumulationet l’activation de différents types cellulaires au site de laréponse immunitaire, qui interagissent entre eux par lebiais de contacts membranaires et de nombreux média-teurs solubles. L’accumulation initiale à la fois des mono-cytes/macrophages et des lymphocytes T est liée à laproduction locale, précoce, de nombreux médiateurs ché-motactiques pour ces cellules, à la fois par les cellulesinflammatoires mais aussi par les cellules mésenchyma-teuses et stromales du tissu concerné (cellules épithélialesdans le poumon, kératinocytes dans la peau…) ainsi queles cellules endothéliales. Ces médiateurs comprennentnotamment toute une variété de chémokines (MIP-1,MCP, RANTES, MIP-3 …) qui attirent préférentielle-ment les monocytes/macrophages et les lymphocytes T[3-6]. Cette phase de recrutement des cellules immunitai-res s’accompagne de modifications des cellules endothé-liales vasculaires qui expriment des molécules d’adhésionfacilitant le passage des cellules inflammatoires à traversla paroi capillaire. À côté de ce recrutement cellulaireintense, il existe une part de prolifération locale à la foisdes lymphocytes T et des monocytes/macrophages [3-5].Il faut noter, qu’à la lumière des travaux récents sur latuberculose, il est vraisemblable que les cellules dendriti-ques, qui sont de très puissantes cellules présentatricesd’antigènes, soient aussi impliquées dans la réponseimmunitaire sarcoïdienne [7].

Plusieurs groupes, dont le nôtre, ont clairement montréque la réponse immunitaire au cours de la sarcoïdose étaitde type TH1 (caractérisée notamment par la productiond’IL-2, d’IFN- et de TNF- ) [4, 5, 8, 9]. L’importancede la réponse lymphocytaire TH1 dans le développementde la sarcoïdose est confortée par des situations cliniquesprivilégiées, comme la survenue de tableaux « sarcoid-

like » chez des patients traités par l’IFN- ou l’IFN-pour diverses pathologies (hépatite C, leucémie myé-loïde, myélome…), ainsi que chez certains patients VIHimmunodéprimés traités par l’IL-2 ou lors de la phase derestauration immunitaire consécutive au traitement anti-rétroviral [10-13]. Ces manifestations cliniques sont, aumoins en partie, liées à une stimulation ou à une restitu-tion de la capacité des lymphocytes T à sécréter des cyto-kines TH1. L’importance de l’IFN- est souligné par lefait que les enfants porteurs d’une mutation du gène durécepteur de l’IFN- présentent des BCGites et des myco-bactérioses disséminées, avec des granulomes très malorganisés [14].

Néanmoins, la polarisation de la réponse immunitairesarcoïdienne vers un phénotype TH1 n’explique pas, àelle seule, l’organisation des lésions en granulomes. Eneffet, la formation de granulomes peut se voir en cas deréponse TH2 (ex : infection à schistosome) et certainesréactions anti-virales de type TH1 n’engendrent pas degranulome. A côté de la nature de l’antigène en cause etdu terrain génétique sous-jacent (cf. infra), de nombreuxmédiateurs, en particulier l’IL-1, l’IL-12, l’IL-18,l’IL-27, le TNF- et le GM-CSF, sont impliqués dans laformation du granulome sarcoïdien [4, 5, 8, 15, 16]. Lerôle respectif de ces cytokines commence à être précisé,notamment à travers différents modèles de réactionsimmunitaires granulomateuses présentant des similitudesavec les lésions sarcoïdiennes.

Parmi ces différents médiateurs, le TNF- paraîtessentiel pour la formation des granulomes tuberculoïdes,comme le montrent les expériences réalisées chez desanimaux K/O pour le gène récepteur du TNF- , dont laréaction granulomateuse est réduite et retardée enréponse à divers antigènes mycobactériens. De plus, l’uti-lisation récente d’anti-TNF- au cours de la polyarthriterhumatoïde ou de la maladie de Crohn s’est accompagnéede cas de résurgence de tuberculose parfois disséminée[17]. L’importance du TNF- dans les granulomesimmuns épithélioïdes est à l’origine des propositionsd’utilisation des anti-TNF dans la sarcoïdose (cf. infra).

Une des questions essentielles et non résolues con-cerne les mécanismes qui modulent le devenir du granu-lome sarcoïdien, notamment son involution ou, aucontraire, sa persistance qui peut aboutir à l’altération destissus concernés, avec parfois une réaction fibreuseimportante. Des facteurs dépendant de l’hôte, peut-êtregénétiquement déterminés, sont probablement en cause.De même, il est vraisemblable que la capacité de la réac-tion immunitaire à dégrader de façon adéquate l’agentinitiateur, ainsi que des mécanismes d’apoptose cellulairesont aussi importants [4]. Il a été aussi suggéré que laproduction de TGF- ou la conversion de la réponseimmunitaire d’un profil TH1 vers un profil TH2 pourrait

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contribuer à l’involution de la réponse immunitaire aucours de la sarcoïdose [4, 5]. Enfin, il est vraisemblableque des lymphocytes T régulateurs soient impliqués dansce phénomène de modulation de la réponse sarcoïdienne[18].

Au cours de la sarcoïdose, dans la plupart des cas, lafibrose est limitée au pourtour du granulome sous laforme d’une cicatrice localisée. La raison pour laquelleune minorité de patients présentent une fibrose mutilanteavec un dépôt important de collagène conduisant à unealtération importante de la fonction de l’organe atteint estinconnue, mais une production persistante de TGF- oude cytokines TH2 peut avoir des effets fibrogéniques[4, 5, 19]. Dans les formes pulmonaires de sarcoïdose, ila été constaté par le passé que les patients qui dévelop-paient une fibrose étendue étaient exposés à des poussiè-res minérales, connues pour induire la sécrétion defacteurs fibrogéniques. Un rôle potentiel de l’IFN- et/oud’autres cytokines TH1 dans la fibrose de la sarcoïdose aaussi été évoqué [19].

PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE

La survenue de sarcoïdose chez des jumeaux mono-zygotes qui ne partagent pas le même habitat, ainsi quechez les collatéraux de patients distants sur le plan géo-graphique, plaide pour l’existence d’une prédispositiongénétique pour la maladie [1, 2, 20]. De plus, la fré-quence de la sarcoïdose demeure élevée chez les patientsoriginaires de certaines ethnies prédisposées après qu’ilsaient migré vers des régions où la prévalence de la mala-die est plus rare [1, 2, 20].

Des formes familiales de sarcoïdose ont été décritesdans divers pays, avec un risque relatif de survenue de lamaladie variable pour les parents des patients. Récem-ment, l’étude ACCESS a trouvé que ce risque était multi-plié par 6 chez les parents du 1er degré des patientscomparativement à ceux d’une population contrôle [21].L’analyse de la fréquence de survenue de la sarcoïdosefamiliale n’est pas en faveur d’une transmission mendé-lienne, mais d’une prédisposition polygénique complexe[22]. Pour essayer de cerner les facteurs génétiques pré-disposant à la sarcoïdose, deux principaux types d’appro-ches ont été utilisés : d’une part, l’étude large des pointsde polymorphisme du génome au niveau des microsatelli-tes qui vise à mettre en évidence un lien entre une régionchromosomique donnée et la survenue de la maladie ;d’autre part, l’étude du polymorphisme de gènes candi-dats codant pour des protéines impliquées dans la patho-génie de la maladie (cytokines, par exemple).

La présentation détaillée de ces différentes étudesdépasse l’objectif de cette revue. Il est important de souli-gner, néanmoins, que l’interprétation de ces résultats doit

tenir compte de la précision avec laquelle les populationsétudiées ont été choisies. Ainsi, des résultats différents nesont a priori pas surprenants si l’on compare des popula-tions génétiquement différentes (Japon, Etats-Unis, Euro-péens de différentes origines, etc.). À l’inverse, le fait demettre en évidence un même allèle chez des patientsd’ethnies différentes est en faveur de son lien importantavec la maladie. Les études réalisées dans les formesfamiliales de sarcoïdose permettent de réduire au maxi-mum les biais liés à cette hétérogénéité génétique despatients.

Il est aussi important de noter que le gène identifiépeut ne pas être celui qui est directement lié à la maladie,mais n’être que le témoin d’un gène adjacent plus déter-minant qui est transmis en même temps sur un mêmehaplotype (phénomène appelé « déséquilibre deliaison »). Ceci implique une cartographie génétique deplus en plus précise pour tester les différents gènes candi-dats et leur poids relatif dans le risque de survenue ou nonde la maladie.

En étudiant les points de polymorphisme du génome auniveau des microsatellites dans des familles de patientssarcoïdiens, une équipe allemande a mis en évidence uneforte probabilité d’implication des gènes situés au niveaudu bras court du chromosome 6 [23]. Il est intéressant denoter que de nombreux gènes importants pour les réponsesimmunitaires sont situés dans cette région chromosomiquechez l’homme (molécules HLA, gènes du complexe TNF,notamment). Une étude similaire à plus grande échelle estactuellement en cours, dans des formes familiales de sar-coïdose, chez des sujets Noirs Américains : ses résultatsdevraient être bientôt disponibles.

Plusieurs gènes candidats codant pour les médiateursimpliqués dans les différentes étapes de la réponse immu-nitaire granulomateuse sarcoïdienne ont été égalementétudiés. C’est ainsi qu’il a été recherché un polymor-phisme des gènes codant pour les molécules impliquéesdans l’apprêtement et la présentation antigénique : lesmolécules de classe I et II du CMH, mais aussi certainescytokines importantes (la famille des TNF, l’IL-1,l’IL-18, l’IFN- , diverses chémokines, le complé-ment….) [1, 2, 20, 22, 24-30]. Beaucoup de ces résultatsnécessitent des études complémentaires pour vérifierl’absence d’un déséquilibre de liaison avec d’autres gèneset faire la part de leur implication relative dans la maladie.En revanche, une mutation du gène CARD15/NOD2, quifavorise la survenue de la maladie de Crohn, n’a pas étéidentifiée dans la sarcoïdose dans deux études [31, 32].

Les molécules HLA ont été le plus étudiées dans lasarcoïdose [1, 2, 20, 22, 24-26, 29, 30]. Les principalesétudes publiées concernant les liens entre les moléculesHLA de classe II et la sarcoïdose sont présentées dans letableau I. L’hétérogénéité ethnique des populations étu-

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diées (les molécules HLA ne sont pas distribuées unifor-mément dans les différentes ethnies), le faible nombre depatients, un déséquilibre de liaison entre molécules declasse II du CMH sur un même haplotype, ou des formescliniques différentes de la maladie rendent compte enpartie des différences observées. Il faut souligner que cer-taines molécules de classe I du CMH (HLA A,B,C), iso-lément ou associées à des molécules de classe IIparticulières, semblent aussi influencer le risque de sur-venue ou le cours évolutif de la maladie [29, 30]. La con-firmation de ces résultats préliminaires reliant des allèlesdonnés à une forme clinique particulière de la maladie,pourrait constituer une première étape vers une meilleureévaluation du risque évolutif chez certains patients.

ÉTIOLOGIE DE LA SARCOÏDOSE

La recherche de « la » cause de la sarcoïdose a faitl’objet de très nombreux travaux depuis la description dela maladie. L’implication d’un ou plusieurs agentsenvironnementaux dans la survenue de la maladie est trèsfortement suggérée par l’expérience clinique. En effet,plusieurs foyers « épidémiques » de sarcoïdose ont étérapportés (dans l’île de Man, dans certaines régions deSuède, du Japon, chez des pompiers américains)[1, 2, 20]. D’autre part, on a aussi constaté une variationsaisonnière dans la prévalence de la maladie, notammentdes formes aiguës avec érythème noueux et arthralgies,qui s’observent surtout au printemps. Enfin, la survenuede cas de sarcoïdose chez les sujets receveurs de greffonscardiaques ou de moelle osseuse hématopoïétique prove-

nant de donneurs ayant eu un antécédent de sarcoïdoseest en faveur d’un agent transmissible à l’origine de lamaladie [1, 2, 11, 20].

De nombreuses hypothèses étiologiques ont été propo-sées à l’origine de la sarcoïdose, le plus souvent sanspreuve [1, 2, 11, 20]. Cependant, les similitudes qui exis-tent entre les granulomes sarcoïdiens et les lésions indui-tes par différents agents minéraux, organiques ouinfectieux ainsi que les progrès réalisés dans la compré-hension de la pathogénie des granulomes immunitaires, ycompris sarcoïdiens, ont permis d’établir « un profiltype » des antigènes potentiellement impliqués dans lamaladie. Bien que structurellement différents, ces agentsont en commun a) d’être des antigènes particulaires inter-nalisés par les macrophages; b) de persister dans les tis-sus, parce que les micro-organismes impliqués sontrésistants aux mécanismes de bactéricidie intracellulaire,ou parce qu’il s’agit de matériel difficile à dégrader, etc) d’induire une réponse immunitaire à prédominanceTH1, ainsi que la sécrétion d’un certain nombre de cyto-kines clés (cf. supra).

Les similitudes très fortes qui existent, tant sur le planclinique qu’histopathologique, entre la sarcoïdose et labérylliose chronique, mais aussi avec d’autres granulo-matoses induites par des métaux comme le zirconium oule titanium, ont plaidé pour la recherche d’une expositionenvironnementale (professionnelle ou non) à des métauxchez les patients sarcoïdiens [1, 2, 5, 11, 20]. Ces étudesépidémiologiques sont difficiles à réaliser, en particulierparce que l’exposition professionnelle responsable de lamaladie peut être très ancienne, et du fait de la nécessitéd’un échantillonnage très précis, à la fois clinique et eth-nique, des populations étudiées. Les résultats préliminai-res de l’enquête environnementale et professionnelle del’étude ACCESS n’ont pas retrouvé d’association de lamaladie avec la poussière de bois, le pollen de pin, lesmétaux, la silice, le talc ou les métiers de la santé [33].Cette étude a mis en évidence une augmentation faible durisque de sarcoïdose chez les patients exerçant un métieragricole, travaillant dans les insecticides ou les pesticides,ou exposés à des moisissures, mais ceci peut être le refletindirect d’un environnement riche en micro-organismes.Elle a confirmé la prévalence plus faible de la sarcoïdoseen cas de tabagisme, mais aussi en cas d’exposition à cer-tains allergènes (phanères de chats et autres animauxdomestiques, plumes d’oiseaux), qui ont la particularitéd’induire plutôt une réponse TH2 [33].

Une origine infectieuse de la sarcoïdose est suggéréepar les analogies importantes qui existent entre cetteaffection et différentes granulomatoses immunitairessecondaires à des agents pathogènes, notamment myco-bactériens ou mycotiques [5, 20]. Ainsi, il est parfois trèsdifficile de différencier une forme pauci-bacillaire de

Tableau I. — Principaux résultats sur l’étude du polymorphisme HLA de classe II dans la sarcoïdose*.

Allèle Population Type de liaison

DPB1Val55, DPB1Asp36 Etats-Unis (Noirs) Susceptibilité

DR5, DR6, DR8 Japon Susceptibilité

DR5 Allemagne Formes chroniques

DR3 Pologne, Scandinavie, Allemagne

Formes aiguës résolutives

DR14, DR15 Scandinavie, Inde Formes chroniques

DRB1*01 et *04 Royaume Uni, Pologne, Tchéquie

Protection

DRB1*1501 Etats-Unis (Blancs) Risque de survenue

DRB1*1501 Etats-Unis (Noirs) Protection

DQB1*0101 Etats-Unis (Noirs) Susceptibilité

DQB1*0106 Japon Atteinte cardiaque

* L’association à certains allèles HLA de classe I peut aussi influencer le risque de survenue ou le profil évolutif de la maladie [29, 30].

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mycobactériose et une sarcoïdose, et plusieurs observa-tions ont rapporté le développement d’une granulomatosesystémique floride au décours d’une infection mycobac-térienne ou mycotique. De même, à côté des formeslépromateuses d’infection à M. leprae contenant de nom-breux bacilles avec une réaction granulomateuse faible(et une réponse TH2), les formes de lèpre tuberculoïdespaucibacillaires mais très granulomateuses (de type TH1)sont assez proches des lésions sarcoïdiennes et montrentque l’hôte peut répondre de façon très différente à unmême pathogène [5, 20].

Parmi les nombreux agents microbiens proposés dansla sarcoïdose, l’hypothèse mycobactérienne de la maladieest celle qui a été explorée avec le plus de ténacité[11, 20, 34]. Cependant, malgré de nombreuses études etdifférentes approches méthodologiques, y compris lestechniques récentes de biologie moléculaire, les résultatssont très disparates (0-80% des cas positifs) avec de mul-tiples biais techniques possibles [34]. Quoi qu’il en soit,si l’on considère les études les plus rigoureuses sur leplan méthodologique, la présence d’ADN mycobactérienétait constatée dans < 5% des cas étudiés, ce qui suggèreque les mycobactéries sont impliquées dans un faiblenombre de cas de sarcoïdose [34].

Plus récemment des auteurs japonais ont rapporté laprésence d’ADN de Proponiobaterium acnes ou deP. granulosum dans des lésions provenant de patients sar-coïdiens, de façon nettement plus fréquente que dans deslésions contrôles, mais ces résultats ont été remis en ques-tion par une étude internationale qui a mis en évidence del’ADN de propionibactéries dans une proportion signifi-cative de prélèvements contrôles, allant jusqu’à 60% deséchantillons dans certains centres [11, 20]. Cette équipejaponaise a pu, néanmoins, induire des granulomes pul-monaires sarcoid-like chez des souris, en réponse à l’ino-culation de P. acnes [35]. La place de ces bactériescommensales dans la genèse de la sarcoïdose demeureincertaine, mais a été proposée pour expliquer la réponsethérapeutique de certains cas de sarcoïdose cutanée auxcyclines.

L’implication d’HHV8 a été écartée, à la fois, par uneétude française et par l’observation d’un patient ayant unsarcome cutané de Kaposi associé à une sarcoïdose, chezlequel le génome d’HHV8 a été mis en évidence dans leslésions tumorales mais pas dans les granulomes sarcoïdiens[11]. Enfin, les résultats du programme de recherche étiolo-gique dans l’étude ACCESS ne sont pas encore connus.

En pratique, il est peu probable qu’un seul agent étio-logique soit à l’origine de la sarcoïdose. Il est plus vrai-semblable que des combinaisons d’antigènes avec desmolécules HLA différentes, sur des terrains prédisposantdifférents, induisent la formation de granulomes sarcoï-diens avec une expression clinique variable.

ACTUALITÉS DANS LE TRAITEMENT DE LA SARCOÏDOSE

L’hétérogénéité de la présentation clinique et du modeévolutif de la maladie ainsi que la difficulté à établir apriori le pronostic de la sarcoïdose chez un patient donné,sont autant d’obstacles à une prise en charge thérapeuti-que standardisée [1, 2]. De plus, on ne dispose pas d’indi-cateur fiable d’activité de la maladie. Plusieurs équipesessaient d’établir des corrélations entre des éléments bio-logiques (génétiques et/ou immunologiques) ou des tech-niques d’imagerie et le pronostic de la sarcoïdose, maisl’utilité clinique de ces marqueurs reste à établir [1, 2, 13,18, 36-41]. Enfin, la plupart des études thérapeutiquesdans cette affection n’ont pas fait l’objet d’essais rando-misés contrôlés, ce qui rend difficile l’interprétation desrésultats publiés [42-44].

En pratique, le traitement de la sarcoïdose a pourobjectif d’inhiber la réaction granulomateuse afind’empêcher ou de réduire l’altération fonctionnelle desorganes atteints et de prévenir le développement de lafibrose.

La corticothérapie orale demeure le traitement deréférence de la sarcoïdose et diminue de façon non spéci-fique la réaction granulomateuse en inhibant un largepanel de cytokines (dont l’IL-1, l’IL-2, l’IL-12 et leTNF- ). Les corticoïdes sont efficaces dans la plupart desformes sévères de la maladie mais avec une dose-seuilvariable d’un patient à l’autre et en fonction des organesatteints [2, 45, 46].

Les autres traitements sont utilisés essentiellement encas d’intolérance ou de contre-indications à la corticothé-rapie systémique, en cas de cortico-dépendance commeépargne cortisonique, ou dans les rares formes réfractairesde la maladie [2, 44, 45]. En fonction de la sévérité del’atteinte différents traitements peuvent être envisagés(tableau II).

Les anti-malariques de synthèse (chloroquine et, surtout,hydroxychloroquine) sont utilisés isolément dans les locali-sations cutanées de la maladie, dans les troubles du métabo-lisme phosphocalcique, et par certaines équipes dans lesatteintes ORL peu sévères de la maladie [2, 44, 45]. Uneétude a rapporté leur efficacité dans les formes pulmonairesde la sarcoïdose, à des doses nettement plus élevées quecelles utilisées habituellement en France [47]. Leurs effetssont souvent retardés (3 à 6 mois), ce qui explique qu’ils nesont pas utilisables dans les formes mettant en jeu le pro-nostic fonctionnel à court terme. Ils peuvent être utilecomme moyen d’épargne cortisonique, notamment lorsquele seuil de cortico-dépendance est bas ( 10 mg équivalentprednisone).

Une étude, portant sur un faible nombre de patients, arapporté l’efficacité des cyclines dans les formes cutanées

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de sarcoïdose et mérite d’être confirmée [48]. Ces antibio-tiques doivent, néanmoins, être évités chez les patientsNoirs, chez lesquels ils induisent des effets secondaires dephoto-sensibilisation importants.

Parmi les immunosuppresseurs, le méthotrexate (10 à15 mg/semaine), mais aussi l’azathioprine (150 mg/jour),sont les principales alternatives thérapeutiques en cas decontre-indication absolue à la corticothérapie. Ils sontsurtout utiles comme moyen d’épargne cortisonique dansles formes cortico-dépendantes de la maladie ou associésà de faibles doses de corticoïdes dans les formes trèssévères de la maladie. Ils sont habituellement bien tolé-rés, mais justifient une surveillance rigoureuse pour déce-ler précocement les effets secondaires potentiellementsévères [2, 44, 45, 49].

Le cyclophosphamide peut être utile dans des formesneurologiques ou cardiaques réfractaires, mais est utiliséavec réticence chez ces jeunes patients, du fait des risquesd’infertilité et d’induction de pathologies malignes[44, 46, 50, 51]. Avec le recul, la ciclosporine et le chlo-rambucil n’ont pratiquement pas de place dans le traite-ment de la sarcoïdose.

L’importance du TNF- dans la formation des granu-lomes tuberculoïdes, y compris sarcoïdiens, a conduit àproposer cette cytokine comme cible thérapeutique dansla sarcoïdose [5, 8, 36]. Un polymorphisme du gène duTNF- a été mis en évidence dans certains cas et uneétude a montré que les macrophages alvéolaires (MA)des patients présentant des formes pulmonaires évoluti-ves produisaient des quantités plus élevées de TNF- queles formes stables de la maladie [1, 20, 36]. De plus, cer-tains patients qui répondent mal aux corticoïdes ont uneproduction alvéolaire persistante de TNF- [52].

La pentoxyfilline a une action anti-TNF à fortes doses,mais dans la pratique est peu efficace pour la sarcoïdoseaux posologies tolérables par les patients sur le plandigestif [44].

La thalidomide, qui inhibe la production de TNF- etd’IL-12, connaît un regain d’intérêt dans la sarcoïdose.Elle est essentiellement utilisée avec succès dans les for-mes cutanées réfractaires de la maladie, mais ses effetssecondaires, potentiellement très sévères, notammenttératogènes, limitent son utilisation chez des sujets jeunes[44, 53]. Sa prescription est du domaine du spécialiste etfait l’objet d’une procédure d’encadrement (ATU). Elleest contre-indiquée en cas d’antécédent de maladiethrombo-embolique ou de risque thrombotique. Un pro-tocole multicentrique français sur les formes cutanées desarcoïdose devrait bientôt démarrer.

Les anti-TNF spécifiques, qui ont été évalués lorsd’essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde et lamaladie de Crohn, commencent à être utilisés dans la sar-coïdose, avec une efficacité différente selon la moléculeconsidérée. Ainsi, les données préliminaires avec l’eta-nercept dans des formes pulmonaires évolutives et desatteintes oculaires sévères de la sarcoïdose n’ont pasmontré d’efficacité de cette molécule, mais des étudescomplémentaires sont nécessaires pour évaluer sa placedans le spectre clinique de la maladie [54].

L’infliximab est un anticorps chimérique, dont la partiequi reconnaît l’antigène est un monoclonal de souris anti-TNF- associée à un fragment Fc d’IgG humaine.L’infliximab se lie aussi bien au TNF- soluble libre qu’auTNF- fixé à la surface cellulaire, ce qui peut conduire à lalyse des cellules exprimant la forme membranaire. Il estefficace à la fois dans la PR et la maladie de Crohn. Sonutilisation s’accompagne de risques infectieux non négli-geables [55]. La survenue d’un nombre anormalementélevé de réactivations tuberculeuses, parfois disséminées[17], ont conduit à l’élaboration de recommandations parl’AFSSAPS (www.afssaps.sante.fr). Le développementd’anticorps contre la fraction murine de cette molécule chi-mérique est à l’origine de phénomènes d’hypersensibilitélors des injections, de manifestations auto-immunes etd’une diminution progressive de l’efficacité du produit quifait préconiser l’utilisation concomitante d’un immunosup-presseur comme le méthotrexate à faibles doses. Enfin, lerisque de survenue secondaire de tumeurs malignes,notamment lymphomateuses, est discuté.

Plusieurs observations de sarcoïdoses sévères ou réfrac-taires aux autres traitements et répondant à l’infliximab ontété rapportées [56-62]. Ce traitement a été, dans l’ensem-ble, assez bien toléré, en dehors de la survenue d’un syn-drome d’hypercoagulabilité dans un cas [56]. Cependant,en attendant son évaluation dans un essai clinique, cettemolécule coûteuse doit être réservée à des formes trèssévères de la maladie n’ayant pas répondu aux autres pos-sibilités thérapeutiques, et prescrite dans des centres trèsspécialisés. De plus, il est important de rechercher unecolonisation broncho-pulmonaire bactérienne ou fongique

Tableau II. — Principales alternatives thérapeutiques aux corticoïdesdans la sarcoïdose*.

Médicament Localisations étudiées *

Chloroquine/hydroxychloroquine Peau, hypercalcémie (nez, poumon), épargne cortisonique

Minocycline/doxycycline Peau

Méthotrexate Poumon, peau, système nerveux, œil, sinus, cœur

Azathioprine Poumon, système nerveux

Thalidomide Peau, sinus

Cyclophosphamide Système nerveux, cœur

Infliximab** Peau, système nerveux, œil…

* Adapté de la référence [44]. ** Cas cliniques.

ACTUALITÉS SUR LA SARCOÏDOSE 209

(notamment aspergillaire) qui est fréquente dans les formespulmonaires évoluées de sarcoïdose.

À la lumière des connaissances acquises sur la patho-génie de la sarcoïdose, d’autres voies thérapeutiques sontenvisagées (IL-10, IL-1RA recombinants, anti-récepteursde chémokines ou de molécules de stimulation), maisn’ont pas encore atteint le stade clinique [63, 64]. Il estvraisemblable que la modulation de plusieurs mécanis-mes pathogéniques sera favorisée à l’avenir. De plus, ilfaut souligner qu’un médiateur peut avoir des effets béné-fiques à un moment donné de la réaction granulomateuse,alors que la persistance de sa sécrétion peut être délétère.C’est le cas, par exemple, du TGF- qui peut favoriserl’involution de la réponse TH1 sarcoïdienne, mais quipeut aussi contribuer, à un autre moment, à la réactionfibreuse qui accompagne certains granulomes [5, 36].

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